Günter Fred Fuhrmann Toxikologie für Naturwissenschaftler

Transkript

1

2 Teubner Studienbücher Chemie Günter Fred Fuhrmann Toxikologie für Naturwissenschaftler

3 Teubner Studienbücher Chemie Herausgegeben von Prof. Dr. rer. nat Christoph Elschenbroich, Marburg Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Friedrich Hensel, Marburg Prof. Dr. phil. Henning Hopf, Braunschweig Die Studienbücher der Reihe Chemie sollen in Form einzelner Bausteine grundlegende und weiterführende Themen aus allen Gebieten der Chemie umfassen. Sie streben nicht die Breite eines Lehrbuchs oder einer umfangreichen Monographie an, sondern sollen den Studenten der Chemie aber auch den bereits im Berufsleben stehenden Chemiker kompetent in aktuelle und sich in rascher Entwicklung befindende Gebiete der Chemie einführen. Die Bücher sind zum Gebrauch neben der Vorlesung, aber auch anstelle von Vorlesungen geeignet. Es wird angestrebt, im Laufe der Zeit alle Bereiche der Chemie in derartigen Lehrbüchern vorzustellen. Die Reihe richtet sich auch an Studenten anderer Naturwissenschaften, die an einer exemplarischen Darstellung der Chemie interessiert sind.

4 Günter Fred Fuhrmann Toxikologie für Naturwissenschaftler Einführung in die Theoretische und Spezielle Toxikologie Unter Mitarbeit von Achim Aigner, Thomas Büch, Wolfgang Legrum, Christian Steffen

5 Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über < abrufbar. Prof. Dr. med. Günter Fred Fuhrmann Geboren 1932 in Schackensleben Promotion an der Ludwig-Maximilian-Universität München, 1972 Venia Docendi für Pharmakologie Universität Bern. Von 1977 bis 1998 Professor für Molekulare Pharmakologie an der Philipps-Universität Marburg Ruhestand. PD Dr. ing. Achim Aigner Geboren 1965 in Offenbach am Main Promotion (Chemie / Biochemie) an der Technischen Universität Darmstadt Habilitation für Pharmakologie und Toxikologie. Hochschuldozent am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Philipps-Universität Marburg. Dr. med. Thomas Büch Geboren 1974 in Saarbrücken Promotion an der Ruprecht-Karls-Universität in Heidelberg. Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Philipps-Universität Marburg. Prof. Dr. rer. physiol. Wolfgang Legrum Geboren 1951 in Ludwigshafen/Rhein Staatsexamen der Pharmazie in Kiel, Studium der Humanbiologie und Promotion in Marburg 1979, Habilitation 1988, apl. Professor seit 1994 am Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Gastprofessor am Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg. Prof. Dr. med. Christian Steffen Geboren 1945 in Marburg. Nach Studium in Marburg und Paris Staatsexamen in Medizin 1970, Promotion 1973, wiss. Mitarbeiter am Institut für Pharmakologie der Universität Marburg. Seit 1985 am Institut für Arzneimittel des BGA in Berlin, jetzt Bonn (heute Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM), als Direktor und Professor. 1. Auflage März 2006 Alle Rechte vorbehalten B. G. Teubner Verlag / GWV Fachverlage GmbH, Wiesbaden 2006 Lektorat: Ulrich Sandten / Kerstin Hoffmann Der B. G. Teubner Verlag ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media. Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Umschlaggestaltung: Ulrike Weigel, Druck und buchbinderische Verarbeitung: Strauss Offsetdruck, Mörlenbach Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier. Printed in Germany ISBN

6 Vorwort Dieses Buch ist hervorgegangen aus einer Vorlesung über Toxikologie, die am Fachbereich Chemie der Philipps-Universität in Marburg seit 1980 gehalten wird. Auf Anregung von Herrn Professor Christoph Elschenbroich wurde 1993 eine Einführung in die Theoretische Toxikologie (Allgemeine Toxikologie für Chemiker) von Günter Fred Fuhrmann verfasst. Eine zweite Auflage erschien im Jahre 1999 und zusätzlich ein weiterer Band über spezielle Toxikologie mit einer Auswahl toxischer Substanzen (Spezielle Toxikologie für Chemiker). Autoren des zweiten Bandes waren die Dozenten in der Chemie-Vorlesung Rainer Braun, Günter Fred Fuhrmann, Wolfgang Legrum und Christian Steffen. In dem jetzt vorliegenden Buch Toxikologie für Naturwissenschaftler werden die beiden vorhergehenden Bücher zu einem Band vereinigt, das Bewährte wurde überarbeitet, auf den neuesten Stand gebracht und es wurden Erweiterungen angefügt. Damit ist ein Buch entstanden, dass vor allem den Wirkungsmechanismus von toxischen Substanzen auf molekularer Ebene darstellt. Es hat einen überschaubaren Umfang und ist gut geeignet für den Naturwissenschaftler, um sich umfassend in die Materie einzulesen. Es wird Wert darauf gelegt, dem Nichtmediziner die wichtigsten Prinzipien der Toxikologie auch ohne eingehende anatomische und physiologische Grundkenntnisse nahezubringen. Aus all diesen Gründen füllt es eine bestehende Lücke in der Literatur. Herr Professor Braun konnte leider aus Zeitgründen das Kapitel über Kanzerogenese nicht wieder übernehmen und hat sein bewährtes Konzept Herrn Priv. Dozent Dr. Aigner überlassen, der jetzt hauptamtlich die Toxikologie- Vorlesung für Naturwissenschaftler gestaltet. Herr Dr. Büch hat dabei die Vorlesung über Behandlungsprinzipien bei akuten Vergiftungen gehalten. Die Darstellung der Materie ist in drei Abschnitte unterteilt. Der erste Abschnitt befasst sich mit der Theoretischen oder Allgemeinen Toxikologie. Nach einer Einführung werden dem Leser Vorstellungen zu den Wechselwirkungen zwischen toxischen Substanzen und dem menschlichen Körper vermittelt (Kapitel 2, Toxikokinetik und Kapitel 3, Toxikodynamik). Der zweite Abschnitt ist der Speziellen Toxikologie gewidmet. Allein vom Umfang der Substanzen her ist es nicht möglich, die ganze Breite der Speziellen Toxikologie darzustellen, so dass hier bewusst eine Auswahl von Substanzen getroffen wurde. Im Kapitel 4 wird die Toxikologie der Schwermetalle behandelt. Eine Einteilung nach toxikologischen Gesichtspunkten in nicht reaktive, stimulatorisch wirksame, essentielle und toxische Metalle setzt die Schwerpunkte. Außerdem werden die toxischen Effekte für Blei, Cadmium, Chrom,

7 VI Nickel, Quecksilber, Thallium und Vanadium sowie für das Metalloid Arsen gesondert besprochen. Weiter folgen in Kapitel 5 die organischen Lösungsmittel und in Kapitel 6 die Biozide, darunter Insektizide, Herbizide, Fungizide und Rodentizide. Kapitel 7 gibt Aufschluss über den Verbleib von Bioziden, Arznei-, Duft- und hormonaktiven Stoffen in der Umwelt. Nach den Atemgiften (Kapitel 8) werden im Kapitel 9 die karzinogenen Wirkungen von organischen und anorganischen Verbindungen dargestellt. Dies beinhaltet eine Einführung in die Entstehung von Tumoren und es werden die wichtigsten genotoxischen Mechanismen anhand von Substanzgruppen erklärt. Der letzte Teil geht auf Testmethoden ein, die in der Praxis zur Prüfung von Substanzen auf mutagene Eigenschaften angewandt werden. Der dritte Abschnitt umfasst Behandlungsprinzipien bei akuten Vergiftungen und informiert über Informationszentren für Vergiftungsfälle. Der Dank der Autoren gilt dem Teubner-Verlag, speziell Frau Lektorin Ulrike Klein und Herrn Ulrich Sandten für die Realisierung. Die Autoren danken Herrn Professor Dr. Karl Joachim Netter für vielfältige Anregungen, Hinweise und das Korrekturlesen. Marburg, im Januar 2006 Die Autoren

8 Inhaltsverzeichnis I Theoretische Toxikologie 1 1 Einführung in die Theoretische Toxikologie 3 GünterFredFuhrmann Geschichte und Grundbegriffe der Toxikologie Definitionen von Toxikologie und Pharmakologie Wirkungscharakteristika Aufgabengebiete der Toxikologie Methoden der Toxizitätsprüfung Toxikokinetik 17 GünterFredFuhrmann Aufnahme von toxischen Substanzen Haut Schleimhäute Verdauungstrakt Respirationstrakt Organisation des menschlichen Körpers Verteilungsräume DaszirkulatorischeSystem Der kolloidosmotische Druck der Plasmaproteine Der Aufbau von Zellmembranen Amphiphile Biomoleküle Vom Erythrozyten zum Membranmodell Kompartimentierung innerhalb von Zellen Permeabilität von Membranen für toxische Substanzen Eintritt in die Zelle durch Pinozytose und Phagozytose Bindung und Speicherung Plasmaproteine, Hämoglobin und Muskelproteine Fettgewebe,Membranen Leber, Niere, Lunge und andere Organe... 61

9 VIII Inhaltsverzeichnis Knochengewebe Umwandlung von toxischen Substanzen durch den Stoffwechsel Phase-I-Reaktion DasmikrosomaleMonooxygenase-System Systematik und Nomenklatur von Cytochrom P Enzymatische Eigenschaften von Cytochrom P-450, Induktion Grundtypen der Cytochrom P-450 katalysierten Reaktionen Flavin-abhängigeMonooxygenasen Monoaminoxydase Cyclooxygenasen Dehydrogenasen,Reduktasen Hydrolyse Phase-II-Reaktionen Einfluss des Alters auf die Biotransformation Elimination durch Exkretion Ausscheidung durch die Nieren Ausscheidung überdiegalle Ausscheidung durch Sekrete, Schweiß und Milch Ausscheidung überdielungen Toxikokinetische Modellvorstellungen Das Ein-Kompartiment-Modell Das Zwei-Kompartiment-Modell Toxikodynamik 103 GünterFredFuhrmann DerBegriffdesRezeptors Bindungskräfte am Rezeptor Ionenbindung und Wasserstoffbrückenbindung Van-der-Waals-Bindungen Komplexität der Rezeptor-Substrat-Wechselwirkungen Kovalente Bindung CharakterisierungvonRezeptoren Indirekte Rezeptor-Charakterisierung (SAR) Direkte Rezeptor-Isolierung Molekularbiologische Rezeptor-Charakterisierung Wirkstoff-Rezeptor-Wechselwirkungen LDR-Kurven-Diskussion, allgemeine Begriffe

10 Inhaltsverzeichnis IX Agonisten Antagonisten KompetitiveAntagonisten Nichtkompetitive Antagonisten Allosterische Effekte Funktionelle und physiologische Antagonisten Chemische Antagonisten Ausgewählte Beispiele toxischer Mechanismen Unspezifische toxische Wirkungen, Zerstörungen von Zellen und Geweben Toxische EinflüsseaufdieBlutgerinnung Erythrozyten als Modell fürtoxischemechanismen Osmotische Resistenz der Erythrozyten Die Na + -K + -ATPase Der Anionentransporter Das HämoglobinalsSauerstofftransporter Der Erythrozytenstoffwechsel Toxische EinflüsseaufdasNervensystem Effekte auf die Nervenfasern EffekteamsynaptischenSpalt Effekte auf die Acetylcholin-Esterase Organische Phosphorsäureester (Alkylphosphate) II Spezielle Toxikologie Toxikologie der Metalle und Metalloide Allgemeine Toxikologie der Schwermetalle GünterFredFuhrmann Einführung Geschichte Kreislauf der Metalle Ausnutzung der toxischen Wirkung von Schwermetallen und Metalloiden Einteilung der Metalle Transport von Eisen im menschlichen Organismus Molekulare und ionische Mimikry toxischer Metalle Metalle im menschlichen Organismus Maßsystem für die akute ToxizitätderMetalle Entgiftungsmechanismen für toxische Metalle im Organismus Chelatbildner, Therapie der Schwermetallvergiftung

11 X Inhaltsverzeichnis 4.2 Toxikologie ausgewähltermetalle WolfgangLegrum Blei Cadmium Chrom Nickel Quecksilber Thallium Vanadium (Vanadin) MetalloidArsen EintragderMetalleindieUmwelt Lösungsmittel 259 GünterFredFuhrmann Einleitung Toxische Wirkung der Lösungsmittel LokaletoxischeWirkungaufdieHaut Reizung der Schleimhäute NarkotischeWirkung Toxikologische Bewertung von Lösungsmitteln Lösungsmittel nach chemischen Klassen EinwertigeAlkohole MehrwertigeAlkohole Ester Ketone Alkane Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe Aromatische Kohlenwasserstoffe Toxikologie der Biozide 293 WolfgangLegrum Insektizide Organophosphate Carbaminsäureester (Carbamate) PyrethrineundPyrethroide Chlorierte cyclische Kohlenwasserstoffe Herbizide Dinitrophenole Harnstoffderivate Bipyridylium-Salze

12 Inhaltsverzeichnis XI Natriumchlorat Phenoxycarbonsäuren Chlorcarbonsäuren und aliphatische Säuren Triazine Fungizide Organische Quecksilberverbindungen Organische Zinnverbindungen Dithiocarbamate, Thiurame Thiadiazine Diphenyle, Benzimidazole Rodentizide Rückstände, technische Produkte und Gefahrstoffe 323 WolfgangLegrum Rückstände von Bioziden Rückstände von Arzneistoffen RückständevonDuftstoffen RückständevonhormonaktivenStoffen Xeno-ÖstrogeneausBioziden Xeno-Östrogene aus Industriechemikalien Xeno-Androgene Xeno-Thyroxine Phyto-Östrogene Myko-Östrogene Biologische Nachweise von Substanzen östrogener Wirkung Rezeptorbindung (in vitro) E-Screen-Assay Reportergensysteme für Östrogene Vitellogenin-Test (ex vivo) Nagetiere(invivo) Toxizität technischer Produkte Substitution und Vermeidung von Gefahrstoffen Atemgifte 349 Christian Steffen Toxische Effekte auf die äußereatmung ToxizitätdesSauerstoffs ToxischeEffekteaufdenGastransportimBlut

13 XII Inhaltsverzeichnis Kohlenmonoxid Methämoglobinbildner Direkte Methämoglobinbildner Indirekte Methämoglobinbildner Toxische Effekte auf die innere Atmung Vergiftung durch Cyanwasserstoff (Blausäure) Vergiftung durch Schwefelwasserstoff Karzinogenese 365 AchimAigner Krebserkrankungen Tumorentwicklung Karzinogene Genotoxizität Molekulare Mechanismen der Genotoxizität GenotoxischeStoffeundStoffklassen Direkt genotoxisch wirkende Stoffe Indirekt genotoxisch wirkende Stoffe Testsysteme zur Genotoxizitätsprüfung Tests auf DNA-Adduktbildung Tests an Mikroorganismen Test an Warmblüterzellen (Säugetierzellen) Tests am Tier III Behandlungsprinzipien Behandlungsprinzipien bei akuter Vergiftung 423 Thomas R. H. Büch Einleitung Allgemeine Maßnahmen bei Vergiftungen Erste Maßnahmen durch den Laien Asservierung Maßnahmen zur Verhinderung der Giftresorption Dekontamination der Haut Augenverletzungen Orale Vergiftung: Entschärfen vorderresorption Gabe von Entschäumern

14 Inhaltsverzeichnis XIII Aktivkohle-Gabe Induziertes Erbrechen Magenspülung MaßnahmennacherfolgterGiftresorption Behandlung mit Antidoten (Gegengiften) SekundäreGiftentfernung Forcierte Diurese Extrakorporale Methoden der Giftelimination Informationszentren für Vergiftungsfälle Frei zugängliche Informationen im Internet Glossar 449 Literaturverweise 461 Index 465

15 Teil I Theoretische Toxikologie