Intravitreale Pharmakotherapie

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1 Intravitreale Pharmakotherapie Moderne Medikamente und ihre Anwendung am Auge Bearbeitet von Karl U. Bartz-Schmidt, Focke Ziemssen, Richard F. Spaide 1. Auflage Buch. 207 S. Hardcover ISBN Format (B x L): 16,5 x 24 cm Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Augenheilkunde, Optometrie Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft. Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, ebooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr als 8 Millionen Produkte.

2 7 Bevacizumab (Avastin ) Klinische Anwendung Wirksamkeit in der Behandlung kornealer Neovaskularisationen Efdal Yörük, Max Warga und Focke Ziemssen Angiogenes Privileg Die Avaskularität ist eine Grundvoraussetzung für die Transparenz der Hornhaut. Es ist den umfangreichen Arbeiten von Cursiefen et al. zu verdanken, dass heute ein schlüssiges Konzept wesentliche molekulare Mechanismen der Avaskularität erklärt (Abb ) [6]. Neben den anatomischen Barrieren wird den Epithelzellen eine wesentliche Bedeutung in der Abwehr angiogener Botenstoffe zugeschrieben. Indem das Epithel den VEGF-Rezeptor 3 exprimiert, der vor allem VEGF-C und VEGF-D bindet, verfügt die Hornhaut über eine natürliche Falle, um angiogene Stimuli abzuwehren. Entsprechend ist das Gleichgewicht der de-epithelisierten Hornhaut in Richtung der pro-angiogenen Faktoren verschoben: Die Schwelle, stromale Neovaskularisationen zu entwickeln, ist dann deutlich erniedrigt. Zahlreiche Erkrankungen können zur Aktivierung von angiogenen Botenstoffen, vor allem auch von VEGF, und damit zur Gefäßeinsprossung in die Hornhaut führen. Neben Hypoxie (Kontaktlinsenträger) sind es vor allem entzündliche Erkrankungen (Herpes, Verätzung), die eine Kettenreaktion in Gang setzen. Im Rahmen einer Keratitis lockt vor allem VEGF-A weitere Makrophagen an, die Hämangio- und Lymphangiogenese kräftig anfachen. Konsequenterweise bewirkt eine Neutralisation von VEGF eine nahezu vollständige Hemmung [5]. Abb VEGF-Rezeptor 3 wirkt als natürliche Falle, die einer spontanen Angiogenese auf milde physiologische und pathologische Stimuli entgegen wirkt (A). Bestehen ausgedehnte Epitheldefekte, können schneller Neovasularisationen auftreten (B).

3 106 7 Bevacizumab (Avastin ) Klinische Anwendung Sichtbares Ansprechen Es war es nicht verwunderlich, dass mit der Zulassung und Verfügbarkeit des ersten VEGF-Inhibitors Behandlungsversuche unternommen wurden. Manzano et al. sahen überzeugende Effekte auf Kauter-induzierte Gefäße in der Ratte [13]. Die Erlanger Arbeitsgruppe arbeitete mit dem experimentellen Modell der Hornhautnaht und konnte hier eine deutliche Hemmung von Blutund Lymphgefäßen nach systemischer und lokaler Gabe nachweisen. Ein Bindungs-Assay zeigte, dass Bevacizumab auch die Mausform des VEGF hemmen kann [4]. Selbst nach einer Verätzung des vorderen Augenabschnittes kann ein ausgeprägter Therapieerfolg erreicht werden [12], der umso stärker ausgeprägt ist, je früher mit einer Tropftherapie begonnen wird. Nach den positiven Erfahrungen in den etablierten Tiermodellen wurden die ersten Behandlungsversuche am Menschen unternommen. (Abb ) Selbst therapierefraktäre Neovaskularisationen, die mit einer fortgeschrittenen Limbusinsuffizienz einhergingen, zeigten einen objektivierbaren Rückgang [3]. Weil Neovaskularisationen auch einen bedeutenden Risikofaktor nach jeder Hornhauttransplantation darstellen, wurden auch Patienten nach einer Keratoplastik behandelt [1,9,10]. Die Behandlung konnte den deutlichen Rückgang der Gefäße im Rahmen einer dann kontrollierten Abstoßungsreaktion erreichen. Auch wenn sich alte Hornhautgefäße nicht immer vollständig zurückbildeten [8], nahmen doch auch die begleitenden Lipidkeratopathie und Hornhauttrübungen ab, die nicht selten den limitierenden Faktor für die Funktion einer vaskularisierten Hornhaut darstellen [2]. Günstige Effekte darf man sich von der anti-entzündlichen Komponente erwarten [11], indem die Migration und Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten gehemmt werden. Applikation und Verträglichkeit Neben der einmaligen subkonjunktivalen Injektion eines Bevacizumab-Depots (2,5 mg) [1,9] verwendeten die meisten Kollegen Tropfen, die aus der kommerziellen Infusionslösung aufbereitet waren. Die Dosierung reichte von 4 mg/ml Abb Unter der Applikation von Bevacizumab kommt es zur raschen Rückbildung frischer und aktiver Neovaskularisationen. (2 x tgl.) [13] über eine Konzentration von 5 [3,12] bis zu 10 mg/ml [8]. In der Zellkultur ergaben sich keine toxischen oder antiproliferativen Einflüsse auf korneale Zellen bei einer Konzentration von 5 mg/ml [14]. Eigene Tierversuche zeigten keine strukturellen Veränderungen oder Ablagerungen unter einer Dosis von 25 mg/ ml [15]. Geht man von einem Tropfenvolumen von µl aus (Tränenflüssigkeit des Bindehautsacks ca. 7 µl), bewegt sich die absolute Menge im Mikrogramm-Bereich. Dennoch konnte durch wiederholtes Tropfen eine nachweisbare Konzentration in der Vorderkammer erreicht werden. Der ph-wert entsprechender Tropfen liegt in der Regel bei ca. 6,4. Zurzeit existiert noch keine klinische Studie, die in systematischer Weise die Wirksamkeit unterschiedlicher Dosierungen untersucht hat. Für die Dosisfindung muss daher auf die Erfahrungen der bisherigen Fallberichte Bezug genommen werden. Weil ein ausreichendes Ansprechen bereits unter den mittleren Konzentrationen

4 7 Bevacizumab (Avastin ) Klinische Anwendung 107 beobachtet wurde, muss vermutlich nicht auf die höchste tolerierte Dosis zurückgegriffen werden. Alte Vaskularisationen können durch eine Behandlung nicht vollständig beseitigt werden [11]. Die Ausreifung und Stabilisierung der neu gebildeten Gefäße sind hier entscheidend; Perizyten sind dafür ein histologisches Charakteristikum [7]. Wenn ein konkretes Risiko für korneale Neovaskularisationen besteht, sollte daher eine frühzeitige Gabe, wenn nicht sogar prophylaktische Anwendung, diskutiert werden (Abb ). Die in der Apotheke hergestellten Tropfen müssen auf jeden Fall kühl gelagert werden, um einen Wirkungsverlust zu vermeiden. Wegen des Risikos einer bakteriellen Kontamination wurde der Formulierung teilweise ein Konservierungsmittel (Benzalkoniumchlorid) zugesetzt [8]. Weil wegen der Off-Label-Behandlung ohnehin ein ausführliches Patientengespräch erforderlich ist, setzen wir einerseits auf eine umfangreiche und intensive Patientenaufklärung, die die Anforderungen an Hygiene und Lagerung zum Inhalt hat. Andererseits portionieren wir die Flüssigkeit in einzelnen Ophthiolen (RaPha-Tec, Baesweiler), um das Kontaminationsrisiko zu minimieren (Abb ). Die zurzeit verfügbaren Lokaltherapeutika, die für die Bekämpfung kornealer Neovaskularisationen zur Verfügung stehen, weisen ein nicht unbedeutendes Nebenwirkungsspektrum auf. Sowohl Steroide als auch Ciclosporin verfügen nur über ein geringes anti-angiogenes Potenzial. Insbesondere die Wirkung der Steroide erklärt sich vorwiegend über ihre anti-inflammatorische Komponente. Von daher dürften die VEGF-Inhibitoren eine wertvolle Alternative darstellen. Insbesondere in der frühen Anwendung nach einer Verätzung oder Keratoplastik besteht ein großes Potenzial, ohne dass eine nennenswerte Nebenwirkung befürchtet werden muss. Fazit für die Praxis Abb Histologisch zeigt sich im Bereich der Gefäßneubildung eine Apoptose des Endothels (Tunel-Assay). Abb Durch die Abgabe als Ophthiole ist das Risiko einer bakteriellen Kontamination reduziert. Die avaskuläre Hornhaut verfügt über eigene Mechanismen, VEGF-C und VEGF-D zu binden. VEGF ist ganz wesentlich für die Entstehung kornealer Neovaskularisation verantwortlich. Bevacizumab-Tropfen werden in einer Dosierung von 5 mg/ml gut vertragen. Sie wirken anti-inflammatorisch und können die Lymphangiogenese effektiv verhindern. Je früher die Behandlung angesichts einer aktiven Angiogenese erfolgt, umso größere Effekte dürfen erwartet werden. In der Off-Label-Anwendung müssen Patienten über den praktischen Umgang mit den Tropfen, insbesondere die strenge Beachtung der Hygiene und die notwendige Kühltemperatur informiert werden.

5 108 7 Bevacizumab (Avastin ) Klinische Anwendung Literatur 1 Awadein A. Subconjunctival bevacizumab for vascularized rejected corneal grafts. J Cataract Refract Surg 2007;33: Bock F, Konig Y, Dietrich T et al. Inhibition of angiogenesis in the anterior chamber of the eye. Ophthalmologe 2007;104: Bock F, Konig Y, Kruse F et al. Bevacizumab (Avastin) eye drops inhibit corneal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; E-Pub. 4 Bock F, Onderka J, Dietrich T et al. Bevacizumab as a potent inhibitor of inflammatory corneal angiogenesis and lymphangiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48: Cursiefen C, Cao J, Chen L et al. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45: Cursiefen C, Chen L, Saint-Geniez M, et al. Nonvascular VEGF receptor 3 expression by corneal epithelium maintains avascularity and vision. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103: Cursiefen C, Hofmann-Rummelt C, Kuchle M, Schlotzer-Schrehardt U. Pericyte recruitment in human corneal angiogenesis: an ultrastructural study with clinicopathological correlation. Br J Ophthalmol 2003;87: DeStafeno JJ, Kim T. Topical bevacizumab therapy for corneal neovascularization. Arch Ophthalmol 2007;125: Erdurmus M, Totan Y. Subconjunctival bevacizumab for corneal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245: Harooni H, Reddy V, Root T, Ambati B. Bevacizumab for graft rejection. Ophthalmology 2007;114: Hosseini H, Khalili MR. Therapeutic potential of bevacizumab (Avastin) in herpetic stromal keratitis (HSK). Med Hypotheses 2007;69: Hosseini H, Nejabat M, Mehryar M et al. Bevacizumab inhibits corneal neovascularization in an alkali burn induced model of corneal angiogenesis. Clin Experiment Ophthalmol 2007;35: Manzano RP, Peyman GA, Khan P et al. Inhibition of experimental corneal neovascularisation by bevacizumab (Avastin). Br J Ophthalmol 2007;91: Yoeruek E, Spitzer MS, Tatar O et al. Safety profile of bevacizumab on cultured human corneal cells. Cornea 2007;26: Yoeruek E, Ziemssen F, Henke-Fahle S et al. Safety, penetration and efficacy of topically applied bevacizumab: evaluation of eyedrops in corneal neovascularization after chemical burn. Acta Ophthalmol Scand 2007; E-Pub. 7.7 Therapie der neovaskulären AMD Focke Ziemssen, Sabine Aisenbrey und Faik Gelisken Die choroidale Neovaskularisation stellt ein pathologisches Wachstum neuer Blutgefäße dar, die von der Aderhaut ausgehen und in den subretinalen Raum vordringen. Klinische Bedeutung erhält der umschriebene Prozess, weil die fibrovaskuläre Membran sich zu einer Narbe entwickeln kann. Angiographisch werden verschiedene Läsionstypen unterschieden: Klassische Membranen zeichnen sich durch eine scharf begrenzte Hyperfluoreszenz in der Frühphase der Angiographie aus. Austretende Flüssigkeit führt in den späten Phasen zu einer wachsenden Leckage. Der okkulten CNV werden zwei verschiedene Muster zugeordnet (Tab ): Die fibrovaskuläre Abhebung des Pigmentepithels ist an einer körnigen hyperfluoreszenten Struktur im Bereich der Erhebung zu erkennen. Die schlecht abgrenzbare Hyperfluoreszenz in der Spätphase stellt eine Leckage unklaren Ursprungs dar. Charakteristisch ist hier das Fehlen einer frühen Hyperfluoreszenz. Tab Häufigkeit der angiographischen Typen unter neu diagnostizierten subfovealen Membranen nach [21], PEA = Pigmentepithelabhebung, RAP = Retinale Angiomatöse Proliferation. Läsionstyp Inzidenz (%) Rein klassische CNV 13,9 Prädominant klassische CNV 6,0 Minimal klassische CNV 9,0 okkulte CNV ohne PEA Ohne RAP 28,9 Mit RAP 3,0 Vaskularisierte PEA Ohne RAP 18,1 Mit RAP 6,0 Blutungsanteil > 50 % 7,2 Disziforme Narbe 6,0 Andere 1,8

6 7 Bevacizumab (Avastin ) Klinische Anwendung 109 Die Retinale Angiomatöse Proliferation (RAP) stellt eine Untergruppe der neovaskulären AMD dar. Eine weitere exsudative Makulopathie ist die Polypoidale Choroidale Vaskulopathie (PCV), die auch als eine Variante der CNV gesehen wird. Nachdem VEGF als wichtiger Faktor in CNV- Membranen nachgewiesen worden war [39], wurde dass Potenzial anti-angiogener Behandlungsansätze klar. Off-Label-Therapie Initial wurde das Medikament Bevacizumab (Avastin ) intravenös appliziert [53,57]. Das hier beobachtete gute Ansprechen motivierte Rosenfeld et al., das Medikament in den Glaskörper zu injizieren [63]. Zum einen konnte so die Blutdruckerhöhung vermieden werden, die unter den höher dosierten Infusionen gesehen worden war. Auf der anderen Seite wurden enorme Kosten eingespart. Der anschließende Erfolg des für diese Indikation nicht zugelassenen Medikaments begründete sich vor allem durch die schnelle und ausgeprägte Wirkung, die sich an der Besserung der rekonstituierten Fovea-Anatomie festmachen ließ. Der explosive Anstieg der Injektionen spiegelt sich nur teilweise in der Literatur wieder. Avery et al. stellten in einer ersten systematischen Analyse heraus, dass eine Verbesserung der Funktion erreicht werden konnte [9]. Dosierung Eine prospektive Studie von Costa et al. zeigte eine dosisabhängige Visussteigerung. Patienten gewannen nach der Gabe von 2,0 mg Bevacizumab eine ganze ETDRS-Zeile hinzu, während nach 12 Wochen die Veränderung nur 0,6 Zeilen (1,5 mg) und 0,3 Zeilen (1,0 mg) für die niedrigere Dosierung betrug. Dies weist darauf hin, dass die einzelne Injektion von 1,0 1,5 mg eine relevante Unterdosierung bedeuten könnte [22]. Andererseits müssen im Hinblick auf eine eventuelle Toxizität (siehe Kap. 7.2) die höheren Konzentrationen kritisch beurteilt werden. In der Literatur finden sich entsprechend auch nur zwei kleinere Fallserien, die, nachdem 2,5 mg Bevacizumab verwendet wurden [1,11], jedoch ein nur kurzzeitig gutes Ansprechen beschrieben. Meist wird eine Dosierung von 1,25 mg Bevacizumab verwendet. Die Datenlage stellt sich jedoch durch die unterschiedlichen Injektionsintervalle und Nachbeobachtungszeiträume relativ unübersichtlich dar (Tab ). Die Hauptlimitation liegt nicht zuletzt in dem Wesen retrospektiver Serien begründet. So gibt es deutliche Hinweise auf ein abweichendes Ansprechen der untersuchten Patientenkollektive: Moschos et al. beschrieben ein Nachlassen der Wirkung nach vier Wochen mit erneuter Zunahme des Makulaödems und Sehverschlechterung nach 12 Wochen [56], während eine italienische Arbeitsgruppe ein Anhalten des Effektes über 12 Wochen hinaus berichtete [4]. Eine Meta-Analyse weist nicht grundlos darauf hin, dass in über der Hälfte aller Behandlungen mit Bevacizumab eine vorherige Therapie stattgefunden hatte [69]. Dabei scheint eine primäre Behandlung mit Bevacizumab wirksamer zu sein als die Anwendung bei vorbehandelten Augen [27,75]. Yoganathan et al. sahen nach sechs Monaten einen mittleren Anstieg von 2,8 ETDRS-Buchstaben bei den vorbehandelten Patienten, während unbehandelte Augen eine Verbesserung um 14,2 ETDRS-Buchstaben zeigten. Die Läsionsgröße und Dauer der Erkrankung sind bekannte Einflussgrößen, die in den bisherigen Fallserien unzureichend berücksichtigt wurden. Einordnung und Vergleich Die Daten dürfen deshalb auch nicht mit den großen Wirksamkeitsstudien für Lucentis verglichen werden. In Anlehnung an Tab sei bemerkt, dass die Patienten in den bisherigen Avastin -Publikationen eine deutlich schlechtere Ausgangsfunktion als die Studienpopulation der MARINA- (54 ETDRS-Buchstaben, was für ⅔ der Patienten einem Visus zwischen 0,1 und 0,4 entsprach [62]) und ANCHOR-Studie (47 ETDRS- Buchstaben [16]) aufweisen. Von daher spielen sich auch die relativen Veränderungen nach 12 Monaten (MARINA-Studie: + 7,2 Buchstaben, ANCHOR-Studie: + 11,3 Buchstaben, prospektive Bevacizumab-Studie: + 6,4 [12]) auf einem unterschiedlichem Niveau ab.

7 110 7 Bevacizumab Klinische Anwendung Tab Funktionelle Ergebnisse unter Bevacizumab. n.a. = nicht angegeben. Literatur Anzahl (final) Anteil Vorbehandlung Anzahl der Injektionen Nachbeobachtung Eingangsvisus/ Ausgangsvisus Avery et al. [9] 79 (51) 78 % 1 8 Wochen 0,1 (20/200) 0,16 (20/125) Spaide et al. [70] 266 (141) 69,7 % 1 3 Monate (Mittel) 0,1 (20/184) 0,2 (20/109) Ladewig et al. [42] 80 (80) 19 % 1,4 3 Monate 0,16 (20/117) 0,25 (20/76) Costa et al. [22] 45 (45) 0 % 1 (1,0 2,5 mg) 12 Wochen 0,063 (20/332) 0,08 (20/289) Abraham et al. [1] 39 (39) 0 % 1 (2,5 mg) 4 Wochen 0,063 (20/303) 0,125 (20/152) Aggio et al. [4] 17 (17) 100 % 1,7 (1 5) 4 8 Monate 0,063 (20/296) 0,08 (20/230) Yoganathan et al. [75] % 3,5 (1 6) Wochen 0,1 (20/191) 0,125 (20/145) Chen et al. [19] 102 (97) 54,9 % 3 14 Wochen 0,25 (20/80) 0,4 (20/50) Jonas et al. [35] 67 (n.a.) n.a. n.a. (1,5 mg) 2 3 Monate n.a. Giansanti et al. [28] 27 (26) 55,6 % 3 6 Monate 0,2 (20/105) 0,16 (20/145) Goff et al. [29] 51 (18) 70 % 3,3 (1 7) (1,25 mg, z.t. PDT-Kombi) 3 Monate 0,16 (20/125) 0,2 (20/100) Emerson et al. [26] 79 (68) 59 % 1,8 (1 4) 3 Monate 0,2 (20/103) 0,25 (20/85) Cleary et al. [20] 112 (56) n.a. (1 4) 6 Monate 0,16 (20/138) 0,2 (20/110) Pedersen et al. [58] 26 (18) 18 % 2 (1 4) (1 mg) 6 Monate 0,25 (20/84) 0,25 (20/85) Madhusudhana et al. [48] 118 (104) 30,5 % 1,86 (1 9) 6 Monate 0,2 (20/107) 0,25 (20/83)