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1 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Pharmazeutische Unternehmer (s. Verteiler) Nachrichtl.: Stufenplanbeteiligte Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Telefon: (0228) (0228) Telefax: (0228) (0228) poststelle@bfarm.de Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (0228) Bonn, A / Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Bufexamac- kontaktallergische Reaktionen Negatives Nutzen-/Schaden-Verhältnis (Arzneimittel siehe Anlage) Bezug: 1. Stufenplananhörung, Stufe I, vom 19. September 2002 (AZ 7174-A /02) 2. Stufenplananhörung, Stufe I vom 11. April 2006 (AZ A /06) 3. Stellungnahme des BAH vom 12. Juni 2006 Sehr geehrte Damen und Herren, hiermit erhalten Sie im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von 8 Wochen nach Zugang dieses Schreibens zu folgendem Sachverhalt und den vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für erforderlich gehaltenen Maßnahmen. Aufgrund zahlreicher Publikationen und Spontanmeldungen zu kontaktallergischen Reaktionen nach Anwendung Bufexamac-haltiger Arzneimittel wurde vom BfArM im September 2002 ein Stufenplanverfahren, Stufe I, eingeleitet. Nach Prüfung der seitens der pharmazeutischen Unternehmer im Rahmen der Anhörungen vom und vorgelegten Unterlagen und unter Berücksichtigung der zum Thema publizierten Literatur ist das BfArM zu der Auffassung gekommen, dass das Nutzen-/Schaden-Verhältnis von Bufexamac-haltigen Arzneimitteln insgesamt ungünstig ist. Das BfArM beabsichtigt daher folgende Maßnahmen: Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.

2 - 2 - Die Zulassungen Bufexamac-haltiger Arzneimittel werden widerrufen. Betroffenen sind sämtliche Indikationen: A. Dermatologische Indikationen Zur Milderung von Entzündungssymptomen der Haut bei Neurodermitis und chronischem Ekzem, Ekzeme, Pruritus, chronische Dermatosen, Hautentzündungen (Dermatitiden), chronisch und subakut hyperkeratotische Prozesse, chronisch und subakut B. Proktologische Indikationen akute und chronische anale Entzündungssymptome der Haut, Afterrisse (Analfissuren), akutes und chronisches Analekzem, entzündliche Prozesse von After und Mastdarm. Zur Linderung von Symptomen bei Hämorrhoidalleiden 1. und 2. Grades Begründung 1. Risikobeschreibung Bufexamac wird als nichtsteroidales Antiphlogistikum zur topischen Anwendung bei dermatologischen und proktologischen Erkrankungen eingesetzt. Zahlreiche Kasuistiken über kontaktallergische Reaktionen auf Bufexamac, die z. T. schwer und generalisiert verlaufen bzw. eine stationäre Therapie erfordern, wurden publiziert (5, 7, 11, 14). Nicht zuletzt aufgrund der hohen Anzahl kontaktallergischer Reaktionen auf Bufexamac - 4% der Testpatienten in einem epikutan getesteten Kollektiv (12) - wurde Bufexamac im Jahr 1999 in Deutschland in die DKG-Standard-Epikutantestreihe aufgenommen. Diese Maßnahme eröffnete die Möglichkeit zur Gewinnung weiterer systematisch erhobener Daten zur Häufigkeit kontaktallergischer Reaktionen auf Bufexamac: In einem Kollektiv von ca epikutan getesteten Patienten zeigten 1,4% eine Sensibilisierung auf Bufexamac (15). Die Sensibilisierungsrate lag damit höher als die der ebenfalls getesteten extern anzuwendenden Kortikosteroide, die für Bufexamac als therapeutische Alternative eingesetzt werden (13). Folgende Faktoren stellten ein signifikant erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer Bufexamac-Sensibilisierung dar: anogenitale Ekzemlokalisation, Vorliegen weiterer Sensibilisierungen, atopische Dermatitis, Ekzem der Beine, weibliches Geschlecht und geographische Faktoren (15). In der UAW-Datenbank des BfArM liegen 445 Fallmeldungen aus Deutschland zu Bufexamac-haltigen Arzneimitteln vor (Stand: ). Der überwiegende Anteil bezieht sich auf unerwünschte Arzneimittelreaktionen an der Haut, ein weiterer großer Teil auf Reaktionen des Immunsystems im Sinne von Überempfindlichkeitsreaktionen. -3-

3 - 3 - Kontaktdermatitiden wurden in 188 Fällen gemeldet. Dabei wurde in zahlreichen Fällen über massive, generalisierte Reaktionen berichtet, die z. T. einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden bedurften oder zu Hospitalisierungen führten. Die Erkenntnisse über die Risiken Bufexamac-haltiger Arzneimittel haben bereits in mehreren europäischen Ländern zu regulatorischen Konsequenzen geführt. Aufgrund der hohen Rate von Hospitalisationen bzw. verlängerten Hospitalisationen nach Auftreten kontaktallergischer Reaktionen nach Anwendung von Bufexamac-haltigen Arzneimitteln wurde in Frankreich das einzige noch verfügbare Bufexamac-haltige Arzneimittel im Jahr 2004 der Verschreibungspflicht unterstellt. In den Niederlanden haben Bufexamac-haltige Produkte ihren Status als zugelassene Arzneimittel im Jahr 2007 verloren. In Österreich ist Bufexamac, ausgenommen für die äußerliche Anwendung gegen Schmerzen und Schwellungen nach stumpfen Verletzungen, Muskelverspannungen und Hexenschuss, rezeptpflichtig. In zahlreichen Mitgliedsstaaten der EU sind Bufexamac-haltige Arzneimittel nicht oder nicht mehr auf dem Markt. 2. Wirksamkeit Nach Prüfung der durch die pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Unterlagen sowie aktueller Publikationen kommt das BfArM zu der Auffassung, dass nach dem aktuellen Stand der medizinischen Wissenschaft die Wirksamkeit Bufexamac-haltiger Arzneimittel in den beanspruchten Indikationen als nicht ausreichend belegt anzusehen ist. Bei der Mehrzahl der verfügbaren Studien handelt es sich um nicht kontrollierte Studien aus den 1970er und 1980er Jahren. Die wenigen kontrollierten Studien zeigen bei oft erheblichen methodischen Mängeln z. T. widersprüchliche Ergebnisse sowohl hinsichtlich der dermatologischen als auch hinsichtlich der proktologischen Indikationen. Während in einigen Studien eine vergleichbare Wirksamkeit für Bufexamac und die untersuchten topischen Kortikosteroide beschrieben wurde, konnte in anderen Studien für Bufexamachaltige Arzneimittel keine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo festgestellt werden (3, 6). 3. Nutzen-/Schaden-Verhältnis Dermatologie Für die beanspruchten Indikationen Zur Milderung von Entzündungssymptomen der Haut bei Neurodermitis und chronischem Ekzem sowie Ekzeme, Pruritus, chronische Dermatosen, Hautentzündungen (Dermatitiden), chronisch und subakut sowie hyperkeratotische Prozesse, chronisch und subakut kann ein positives Nutzen-Schaden- Verhältnis für Bufexamac-haltige Arzneimittel nicht festgestellt werden. Einer nicht ausreichend belegten Wirksamkeit steht das Risiko z. T. sehr schwer verlaufender kontaktallergischer Reaktionen gegenüber. Proktologie Auch für die beanspruchten Indikationen: akute und chronische anale Entzündungssymptome der Haut, Afterrisse (Analfissuren), akutes und chronisches Analekzem, entzündliche Prozesse von After und Mastdarm sowie Zur Linderung von -4-

4 - 4 - Symptomen bei Hämorrhoidalleiden 1. und 2. Grades kann kein positives Nutzen- Schaden-Verhältnis für Bufexamac-haltige Arzneimittel festgestellt werden. Einer nicht ausreichend belegten Wirksamkeit steht das Risiko z. T. schwer verlaufender kontaktallergischer Reaktionen gegenüber. Vorschlag des BAH Um den von Schnuch et al. (15) publizierten Ergebnissen zu den Risiken für die Entstehung kontaktallergischer Reaktionen in den Produktinformationen Rechnung zu tragen, wurde seitens der pharmazeutischen Unternehmer (Stellungnahme des BAH vom ) vorgeschlagen, folgende Ergänzungen der Kapitel Gegenanzeigen in der Fach- und Gebrauchsinformation Bufexamac-haltiger Produkte vorzunehmen: Patienten mit kontaktallergischen Reaktionen oder atopischer Dermatitis in der Vorgeschichte tragen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen und sollten (Produkt) nur nach Rücksprache mit dem Arzt anwenden. Diskussion des Vorschlags für Bufexamac in der dermatologischen Indikation Die von den pharmazeutischen Unternehmern vorgeschlagene Maßnahme ist nicht geeignet, die Arzneimittelsicherheit der Produkte, zumal unter den Bedingungen der Selbstmedikation, zu erhöhen. Die vorgeschlagene Kontraindikation entspricht teilweise der für die Monopräparate beanspruchten Indikation (Neurodermitis resp. chronisches Ekzem). Besonders problematisch ist, dass das klinische Bild der unerwünschten Arzneimittelwirkung (kontaktallergisches Ekzem) identisch oder sehr ähnlich dem des zu therapierenden Krankheitsbildes (Ekzem, Neurodermitis, Dermatitis) ist, was zu einer deutlichen Verzögerung der zutreffenden Diagnosestellung kontaktallergisches Ekzem mit protrahiertem Verlauf führen kann. Zudem stellt die beanspruchte Indikation atopische Dermatitis per se einen Risikofaktor für eine Bufexamac-Sensibilisierung dar (15), was ebenfalls gegen eine Anwendung Bufexamac-haltiger Zubereitungen bei atopischer Dermatitis spricht. Die Einschätzung eines nicht belegten positiven Nutzen-Schaden-Verhältnisses wird von weiteren Verfahrensbeteiligten (Zitat aus der Fachinformation Bufexamac-ratiopharm Creme, Stand Dezember 2008: Im Hinblick auf das nicht genau erfassbare Verhältnis von Nutzen und Risiko sollte vor Therapiebeginn eine sorgfältige Abwägung erfolgen, insbesondere ob nicht eine wirkstofffreie Zubereitung ähnliche Effekte hat.) und der themenbezogenen Fachliteratur geteilt (1, 2, 8). In der aktuellen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.v. (AWMF) zur Neurodermitis (04/2008) wird explizit darauf hingewiesen, dass die Anwendung von Bufexamac nicht empfohlen wird (17). Diskussion des Vorschlags für Bufexamac in der proktologischen Indikation Die von den pharmazeutischen Unternehmern vorgeschlagene Maßnahme ist nicht geeignet, die Arzneimittelsicherheit der Produkte, zumal unter den Bedingungen der Selbstmedikation, zu erhöhen. Die vorgeschlagene Kontraindikation entspricht teilweise der für die Proktologika beanspruchten Indikation (Analekzem, anale Entzündungssymptome). Besonders problematisch ist, dass das klinische Bild der unerwünschten Arzneimittelwirkung (kontaktallergisches Ekzem) identisch oder sehr ähnlich dem des zu therapierenden Krankheitsbildes (Analekzem, anale -5-

5 - 5 - Entzündungssymptome) ist, was zu einer deutlichen Verzögerung der zutreffenden Diagnosestellung kontaktallergisches Ekzem mit protrahiertem Verlauf führen kann. Zudem stellt das Vorliegen eines anogenitalen Ekzems per se einen Risikofaktor für eine Bufexamac-Sensibilisierung dar (15), was ebenfalls gegen die Anwendung Bufexamachaltiger Zubereitungen bei analen Ekzemreaktionen spricht (16). 4. Behandlungsalternativen Dermatologie Bei der Nutzen-Schaden-Bewertung darf die Betrachtung aktueller therapeutischer Alternativen nicht unberücksichtigt bleiben. Bufexamac-haltige Externa wurden seinerzeit als Alternative zu topischen Kortikosterioden in die Ekzemtherapie eingeführt. Heute stehen in der dermatologischen Ekzemtherapie moderne und im Vergleich zum Zeitpunkt der Einführung Bufexamac-haltiger Externa deutlich nebenwirkungsärmere Kortikosteroide mit verbessertem therapeutischen Index zur topischen Anwendung zur Verfügung (AWMF- Leitlinie Topische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden Therapeutischer Index 01/2009) (4). Proktologie Als therapeutische Alternativen zu Bufexamac-haltigen Arzneimitteln stehen zur antiphlogistischen Behandlung in den proktologischen Indikationen Zubereitungen mit neuartigen und im Vergleich zu Bufexamac deutlich nebenwirkungsärmeren Kortikosteroiden zur topischen Anwendung zur Verfügung. So wird in der aktuellen AWMF-Leitlinie zu Hämorrhoidalleiden (07/2008) (9) die Lokaltherapie mit Antiphlogistika als symptomatische bzw. adjuvante therapeutische Option zur Linderung akuter Beschwerden aufgeführt. Beispielhaft werden hier aber lediglich Kortikosteroide genannt, Bufexamac wird auch in einer anderen Leitlinie zur proktologischen Pharmakotherapie nicht erwähnt (18). Unter den nichtsteroidalen Antiphlogistika werden als Mittel der Wahl bei schmerzhaften Zuständen wie z.b. Analthrombosen oder nach operativen proktologischen Eingriffen Ibuprofen und Diclofenac genannt (10,18). 5. Zusammenfassung Insgesamt kommt das BfArM deshalb zu der Einschätzung, dass nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und unter Berücksichtigung verfügbarer therapeutischer Alternativen Bufexamac-haltige Arzneimittel sowohl in der Ekzemtherapie als auch in den proktologischen Indikationen schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Das Nutzen-/Schaden-Verhältnis wird damit insgesamt als negativ beurteilt. -6-

6 - 6 - Rechtlicher Rahmen Aufgrund des ungünstigen Nutzen-/Schaden-Verhältnisses ist der Widerruf der Zulassungen nach 30 Abs. 1 i.v. mit 25 Abs. 2 Nr. 5 des AMG (Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom (BGBl. I vom Seite 3394), das zuletzt durch Art. 1 des Gesetzes vom 17. Juli 2009 (BGBl. I S. 1990) geändert worden ist) beabsichtigt. Weiteres Vorgehen Sie können ein weiteres Verfahren nach dem Stufenplan und damit einen kostenpflichtigen Bescheid vermeiden, wenn Sie für Ihre in der Anlage genannten Arzneimittel den Verzicht auf die Zulassung und die weitere Vermarktung dem BfArM innerhalb der Anhörungsfrist unter Angabe des o.g. Aktenzeichens schriftlich anzeigen. Allgemeiner Hinweis Abschließend weisen wir darauf hin, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen aufgrund der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes (insb. 25 Abs. 10 AMG) verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte nach dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und in den Verkehr zu bringen sowie eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Dr. A. Thiele Anlagen -7-

7 - 7 - Literaturliste (1) Altmeyer P et al. Dermatologie, Allergologie, Umweltmedizin. 1. Aufl. Berlin 2002 (2) Brasch J, Kontaktallergie bei Kindern. Hautarzt 2009; 60: (3) Christiansen J V et al. Efficacy of bufexamac (NFN) cream in skin diseases. A double-blind multicentre trial. Dermatologica 1977; 154: (4) Elsner P et al. Thopische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden Therapeutischer Index. Leitlinie 013/034 (2009) (5) Frosch P J et al. Kontaktallergie auf Bufexamac. Hautarzt 1987; 38: (6) Gama A H et al. A controlled double blind trial: Comparison of bufexamac and placebo in proctological pathology. A Folha Medica 1976; 72: (7) Geier J et al. Kontaktallergien durch Bufexamac. Med Klin 1989; 84: (8) Haneke E. Anwendung von Bufexamac in der Dermatologie. Internist Praxis 1997; 38: (9) Herold A et al. Hämorrhoidalleiden. Leitlinie 081/007 (2008) (10) Kirsch J J et al. Die konservative Hämorrhoidenbehandlung. Wiener medizinische Wochenschrift 2004; Vol 154; 3/4: (11) Koch P et al. Erythema-multiforme-like, urticarial papular and plaque eruptions from bufexamac: report of 4 cases. Contact Dermatitis 1994; 31: (12) Kränke B et al. Epidemiological significance of bufexamac as a frequent and relevant contact sensitizer. Contact Dermatitis 1997; 36: (13) Menezes de Pádua C A et al. Contact allergy to topical drugs: prevalence in a clinical setting and estimation of frequency at the population level. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007; Vol 16; 4: (14) Proske S et al. Schwere allergische Kontaktdermatitis mit generalisierter Streuung auf Bufexamac unter dem Bild eines Baboon -Syndroms. Dtsch Med Wschr 2003; 128: (15) Schnuch A et al. Eine heimtückische und häufige Nebenwirkung: Kontaktallergien durch das Ekzemtherapeutikum Bufexamac: Ergebnisse des IVDK. Deutsche medizinische Wochenschrift 2005; Vol 130; 50: (16) Waltermann K et al.: Kontaktallergie auf Bufexamac unter dem Bild einer chronischen Pigmentpurpura. Hautarzt 2009; Vol. 60: (17) Werfel T et al. Neurodermitis. Leitlinie 013/027 (2008) (18) Wienert V et al. Leitlinie: Proktologische Pharmakotherapie. coloproctology 2002; 24: