Behandlung von Angst und Zwang. Angst und Zwang behandeln. Therapieindikation Angst. Behandlung von Angst und Zwang

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1 Angst und Zwang behandeln Susanne Walitza KJPD Universitätsklinik Zürich Entwicklungspsychopharmakolgie Bern, Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) Zugelassene Medikament, off-label use Medikamente der 1. und 2. Wahl Studienlage Dosierungsempfehlungen Augmentationstrategien Nebenwirkungen Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Therapieindikation Angst 1) starke und anhaltende Beeinträchtigung Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) 2) verhindern langfristig die normale Entwicklung 3) lösen Probleme in Familie oder anderen Lebensbereichen aus Barrios O`Dell 1989 Angst: Leitlinien DGKJPP, 2007 ZHAW, 2010 Kognitive Verhaltenstherapie: Evidenzgrad I und 1. Wahl bei Kindern und Jugendlichen Einbezug der Eltern: Wird empfohlen, hier ist Evidenz nicht eindeutig belegt Medikation mit SSRI: Bei erfolgloser Psychotherapie, sehr schweren Fällen oder um Teilnahme an Psychotherapie überhaupt zu ermöglichen Leitlinien DGKJPP, 2007, ZHAW, 2010 Leitlinie DGKJPP Panikstörung bevorzugt werden SSRIs, Benzodiazepine (z.b. Clonazepam) oder Beta-Rezeptorenblocker eingesetzt Generalisierte Angststörung Pharmakotherapie kann u.u. einer Psychotherapie vorgeschaltet werden; als Präparate stehen SSRIs, insbesondere Fluvoxamin zur Verfügung

2 Zugelassene Medikament, off-label use Zulassung für SSRIs im Kindes und Jugendalter Fluoxetin (Fluctine ): Schweiz nicht unter 18 J empfohlen; D: 8 J. für Zwänge und mittelgradig bis schwere Depression; USA ab 7 Jahren für Depression Fluvoxamin (Floxyfral junior ): Schweiz ab 8 J für Zwänge; USA ab 8 Jahren für Depression, ab 7 Jahren für Zwänge, D: 8 Jahre Zwänge Sertraline (Zoloft ): Schweiz ab 6 J für Zwänge; D.: nicht zugelassen; USA 6 Jahre Zwänge Citalopram, Escitalopram Cipralex nicht zugelassen unter 18 J. Paroxetin Deroxat nicht zugelassen unter 18 J. Johanniskraut: Deprivita : Schweiz: keine Zulassung unter 18J.; D: depressive Verstimmung und Angst ab 12 Jahren Für Schweiz: Arzneimittelkompendium 2011 Häufig eingesetzte Antidepressiva Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die 1. Wahl der Antidepressiva Pflanzliche Präparate: Johanniskraut Medikamente der 1. und 2. Wahl Studienlage [Tetra-, trizyklische Antidepressiva] Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Cave: Herz-Kreislaufnebenwirkungen, Blutbildveränderungen, Krampfanfälle, Intoxikation Keine Wirksamkeit bei Kindern (Cheung et al., 2007) Antidepressiva, SSRIs Angststörungen 6 Studien (N = 562): NNT 3 Angst: 6 Studien (562): NNT 3 Zwang: 6 Studien (363): NNT 6 Depression: 15 Studien (1552): NNT 10 Bridges et al., 2007; Metaanalyse SSRI bei Angst, Depression, Zwang Bridges et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen

3 SSRIs bei Angststörungen im Kindes- und Jugendalter Angst bei Kindern und Jugendlichen 22 Therapien (< 16 Wochen) RCTs (N =2519) 14 dieser Studien untersuchten SSRIs: Medikation ist Plazebo überlegen (58.1% vs 31.5%) Abbruchrate war mit 4.9% niedrig Imipramine und Benzodiazepine werden nicht empfohlen Cochrane Database 2009: Ipser et al trials aus der Cochrane Analyse 2009 plus 2 neue Studien Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline, Venlaflaxine im Vergleich Alle SSRIs waren Plazebo überlegen Fluvoxamine gefolgt von Fluoxetin erreichten die besten Werte bei der Response und Verträglichkeit Venlaflaxine schnitt schlechter ab als die SSRIs Uthman & Abdulmalik 2010 Eindosieren Dosierungsempfehlungen, Besonderheiten zur Aufdosierung Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Fluvoxamine 25 mg/day, Fluoxetine 10 mg/day, Sertraline 25 mg/day, though lower starting doses are possible. Dosing can be adjusted as often as weekly with the goal of achieving a high-quality response, while minimizing side effects. Keeton et al., 2009 Dosierungen Antidepressivum (Bsp.) Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Dosis [mg/tag] Anfangsdosis: 5 10 Tagesdosis 5-40 Anfangsdosis: 25 Tagesdosis: (selten 300) Anfangsdosis: 5 (Jugendl. 10) Tagesdosis: 5-40 Anfangsdosis: 25 (Jugendl. 50) Tagesdosis: Citalopram Escitalopram Anfangsdosis: 10 mg Tagesdosis: 10 bis 40 mg (Jugendl.bis 60) Anfangsdosis: Tagesdosis: mg 2.5 bis 20 mg Gerlach, Wewetzer, Warnke, Mehler-Wex, Walitza 2010

4 Besonderheiten SSRIs im Kindesalter Besonderheiten von SSRIs im Kindesalter Die SSRIs werden von Kindern schneller resorbiert und metabolisiert als von Erwachsenen (bei Angststörungen daher bis zu mg Fluoxetin am Tag notwendig, aber Achtung langsam eindosieren) SSRI haben eine flache Dose response Kurve: Viele Patienten respondieren bei Initialdosis Höhere Dosen bei Zwängen und niedrigere Startdosis bei Panikstörungen Achtung SSRIs (ausser Fluoxetin) können bei Depression oder Angst mit komorbider Depression suizidale Gedanken und Handlungen verstärken / induzieren Dauer der Long-term treatment with medication has not been well studied; however, to achieve optimal long-term outcome extended use of medication may be required. It is recommended to continue medication for approximately 1 year following remission in symptoms, and when discontinuing medication to choose a stress-free time of the year. Keeton et al., 2009 Kombinationstherapie und Nebenwirkungen Evidence suggests that the combination of CBT plus sertraline offers additional benefit compared with either treatment alone. With pharmacotherapy, systematic tracking of treatment-emergent adverse events such as headaches, stomach aches, behavioral activation, worsening symptoms, and emerging suicidal thoughts is important. Keeton et al., 2009 Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) Zugelassene Medikament, off-label use Medikamente der 1. und 2. Wahl Studienlage Dosierungsempfehlungen Augmentationstrategien Nebenwirkungen Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Therapie bei Kindern mit Zwangsstörungen multimodal, CBT Evidenzgrad I, Kombinations- Therapie Evidenzgrad I SSRIs sind 1. Wahl, Clomipramin kann 2. Wahl sein Evidenzgrad I-II Bei Nonresponse auf 2 SSRIs Augmentation mit Atypika Wewetzer, Reizle, Walitza, 2007 SGZ und SGAD, 2012 in prep

5 Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) SSRI effektiv und gelten aufgrund ihrer heterogeneren und oft geringeren Nebenwirkungen als Präparate der ersten Wahl. Paroxetin keine vergleichbaren Erfahrungen an Kindern und Jugendlichen NW: besonders zu Beginn und dosisabhängig. Beginn einschleichend Die längsten Erfahrungen liegen für das trizyklische Antidepressivum Clomipramin vor. NICE: There is evidence supporting the treatment of OCD in children and young people with SSRIs. However, in severe or chronic cases, where CBT has been ineffective or is unavailable, or where the patient chooses medication, this is an effective treatment option, either alone or ideally with, CBT. NICE 2006 Zugelassene Medikament, off-label use Zulassung für SSRIs im Kindes und Jugendalter Fluoxetin (Fluctine ): Schweiz nicht unter 18 J empfohlen; D: 8 J. für Zwänge und mittelgradig bis schwere Depression; USA ab 7 Jahren für Depression Fluvoxamin (Floxyfral junior ): Schweiz ab 8 J für Zwänge; USA ab 8 Jahren für Depression, ab 7 Jahren für Zwänge, D: 8 Jahre Zwänge Sertraline (Zoloft ): Schweiz ab 6 J für Zwänge; D.: nicht zugelassen; USA 6 Jahre Zwänge Citalopram, Escitalopram Cipralex nicht zugelassen unter 18 J. Paroxetin Deroxat nicht zugelassen unter 18 J. Johanniskraut: Deprivita : Schweiz: keine Zulassung unter 18J.; D: depressive Verstimmung und Angst ab 12 Jahren Für Schweiz: Arzneimittelkompendium 2011 Antidepressiva, SSRIs Studienlage Angst: 6 Studien (562): NNT 3 Zwang: 6 Studien (363): NNT 6 Depression: 15 Studien (1552): NNT 10 Bridges et al., 2007; Metaanalyse SSRI bei Angst, Depression, Zwang

6 Zwang im Kindes und Jugendalter Mehr als 18 Studien (mehr als N = 1.044) zeigen signifikante Überlegenheit von Medikation gegenüber Plazebo Clomipramin >= SSRIs SSRIs untereinander vergleichbar Kritik: unterschiedliche Qualität der Studiendesigns Geller et al., 2003; Abramowitz et al., 2005; Watson und Rees, 2008 Placebo-Kontrollierte Studien-SSRIs Kindes- und Jugendalter (Y-BOCS; CGI) Autor N Alter (Jahre) March et al Geller et al Riddle et al. 2001* Liebowitz et al Dosis- Mittel Sertralin 170 mg Fluoxetin 24,6 mg Fluvoxamin 165 mg Fluoxetin 60mg Dauer * Zulassung von Fluvoxamin ab 8 Jahren in Deutschland Ergebnisse 8 Wo. 42% Sign. Besserung 13 Wo. 49% Sign. Besserung 10 Wo. 42% Sign. Besserung 16 Wo. 57% Sign. Besserung Number Needed to Treat Einflussfaktoren in der POTS-Studie COMB CBT ERP: ES= 2.6 Ser: ES= 1.49 Placebo: ES = 0.74 NNT Einsicht Einbindung der Familie Bei Patienten deren Eltern ebenfalls Zwänge haben kam es zu einer 6-fachen Reduktion der alleinigen Wirksamkeit von CBT gegenüber Patienten ohne familiäre Belastung SERTRALINE N = 112 The Pediatric OCD Study (POTS) Team, 2004 Garcia et al., 2010 Cochrane 2010 Neue Interventionen Glutamaterges System 8 Studien (343 Kinder und Jugendliche) CBT und Medikation (SSRIs) Kein signifikanter Unterschied Limitierte Evidenz, dass Kombination besser ist Keine Empfehlung über Beginn mit einer Methode D-Cycloserine: partieller NMDA Agonist Wirkung: Verbessert Extinktion von erlernter Angst Richardson et al., 2004 D-Cycloserine führt zu einer schnelleren Wirkung (Exposition mit Reaktionsverhinderung) aber nicht zu einer besseren Chasson et al, 2010; Storch and Geller et al., 2010

7 Neue Interventionen Agomelatine Positive Prognosefaktoren Bisher nur Kasuistiken Wenn Zwänge therapierefraktär und circadiane Rhythmusstörungen vorliegen Früher sbeginn Fortführen der Medikation Ambulante Verhaltenstherapie Familiäre Beratung/Unterstützung Fornaro et al, 2010 Soziale Kontakte Stewart et al., 2004 Zellmann & Walitza, 2009 Dosierungsempfehlungen, Besonderheiten zur Aufdosierung und Absetzen Medikation wirkt in der Regel erst nach 4-8 Wochen, weitere Verbesserung nach 12 Wochen, es gibt aber Ausnahmen Pharmakogenetik Response auf sehr niedrige Dosis Dosierungen der AD bei OCD Organic Cation Transporter missense mutation Met370Iso reduction of transport activity controlling, ordering Antidepressivum (Bsp.) Fluoxetin (Fluctin ) Fluvoxamin (Fevarin ) Sertralin (Zoloft, Gladem ) Dosis [mg/tag] Anfangsdosis: 5-20 Maximaldosis: Anfangsdosis: Maximaldosis: Anfangsdosis: Maximaldosis: Wahl: Clomipramin: 3mg/kgKG/d; Max: 200mg/d Lazar & Walitza 2007 Gerlach, Wewetzer, Warnke, Mehler-Wex, Walitza 2010

8 Clomipramin Fluvoxamin: hier kann Mehrfachgabe notwendig sein. Achtung lange HWZ bei Fluoxetin Dosierung: 3 mg/kg KG und Tag höchstens jedoch bei 200 mg Tagesdosis. NW: anticholinerg und kardial: Mundtrockenheit, Achtung Herzrhythmusstörungen und QT-Zeit Augmentation bei Zwang Pharmakokinetik der SSRIs unterschiedlich Wenn nach Wochen keinerlei Verbesserung, dann Wechsel auf ein 2. SSRI Risperidon > Quetiapin Olanzapin wegen Gewichtszunahme nicht mehr zur Augmentation empfohlen (Studienlage bei Erwachsenen mit OCD) Absetzen schleichend nicht vor 6 Monaten (Keeton et al erst nach einem Jahr) Wichtige Aspekte allgemein zu SSRI Langsames Eindosieren Wirklatenz von in der Regel mindestens 2-3 Wochen Umstellung nicht vor 6-8 Wochen Cave initiale Antriebssteigerung Ausreichende sdauer (6-12 Monate) Langsames Absetzen unter fachärztlicher Betreuung (25% der Dosis pro Woche) Unerwünschte Wirkungen der SSRI Appetitabnahme, Übelkeit Unruhe, Nervosität Kopfschmerzen Schlafstörungen Schwitzen Sexuelle Dysfunktionen Positiv: keine kardiovaskuläre Nebenwirkung Große therapeutische Breite

9 Unerwünschte Wirkungen der SSRI Safer und Zito 2006 Review aller Studien mit SSRI hinsichtlich Nebenwirkungen Altersspezifische Nebenwirkungen Kinder: Aktivierung 2-3 mal häufiger als bei Jugendlichen und Erwachsenen Müdigkeit seltener bei Kindern als bei Jugendlichen und Erwachsenen Erbrechen bei Kindern häufiger Routineuntersuchungen bei AD-Therapie Tab Labor Routineuntersuchung en bei AD-Therapie Labor Was Was Was Obligat Routineparamet er Wann Prämed + ca. 2-4w Wann Wann Ohne NW ca. alle 12w Mit NW: nach Bedarf häufiger SD- Werte Prä (TDM-Spiegel) Nach Erreichen der Zieldosis und bi Nonrespons Routineuntersuchungen bei AD-Therapie Tab Apparative Untersuchungen Substan EKG EEG z SSRI Prämed Prämed Nach Aufdosierung Nach Aufdosierung TCA Prämed Prämed Conflict of interest: Kein Advisory Board, keine Aktien, Vorträge in Symposien von Eli-Lilly, Janssen Nach Aufdosierung und regelmäßig im Verlauf w Woche/n Nach Aufdosierung Fragen? und Diskussion?

10 Zwangsstörungen Fluoxetin Pharmakodynamik: Wirkung: Wiederaufnahme-Hemmung von Serotonin in Synapsen Inhibitor von CYP2D6 Keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften Pharmakokinetik: Hauptmetabolit: Nor-Fluoxetin Lange HWZ 1-3 Tage: kumuliert Vorteil: Vergessen einer Dosis hat kaum Auswirkung Nachteil: Absetzen dauert lange, Gefahr von Interaktionen auch nach Absetzen CAVE: Kombination mit MAO-Hemmern Autoinhibition der Metabolisierung Fluoxetin Fluoxetin mögliche Nebenwirkungen häufig - leichte Unruhezustände - Schlafstörungen - Kopfschmerzen - Schwindel - Übelkeit - selten - allergische Hautreaktionen - Blutbildveränderungen mit Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) - Erhöhung des Blutdrucks - Sexuelle Funktionsstörungen Zugelassen ab 8 Jahren bei Zwangserkrankungen Dosierung: 25-50mg initial Zieldosis1,5-4,5mg/d; mg/d Tgl. 2-3 Dosen HWZ: Stunden Riddle MA, et al.: Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Feb;40(2): Wirkung oft schon innerhalb der ersten Wochen feststellbar