In-Silico-Toxikologie Modellbasierte Molekül-Simulationen

Transkript

1 Modellbasierte Molekül-Simulationen Dr. Marcus Weber Arbeitsgruppenleiter Computational Drug Design Zuse-Institut Berlin (ZIB) Mitglied im MATHEON Geschäftsführer molconcept GmbH

2 In-Vivo In-Vitro In-Silico

3 Modellbasierte Molekül-Simulationen

4 HBCD PBCDE + HBr R. Köppen, R. Becker, M. Weber, V. Durmaz, I. Nehls, M. Weber, R. Becker, R. Köppen, V. Durmaz, 2008.

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7 Welche der 48 möglichen PBCDE-Isomere sind relevant für weitere toxikologische Betrachtungen? 1. Ausschluss durch energetische Betrachtung Die jeweilige Bildungsenthalpie der PBCDEs Quantenchemische Berechnung Kinetik, die zu den PBCDEs führt... Simulation der Transformationsnetzwerke 2. Ausschluss durch stereoselektive Eigenschaften Physikalische Eigenschaften (Löslichkeit) Quantenchemische Methoden /QSAR Rezeptor-Affinität Molekül-Simulationen (siehe unten)

8 A B C In-Silico-Anwendung Stand der Forschung Beispiel I Transformationsprozesse Reaktionsraten- Netzwerke Interkonvertierung HBCD II III Stereoselektivität Rezeptorbindungsprozesse Selektive Bindung PBCDE Risikobewertung QSAR Bindungsaffinität

9 A B C In-Silico-Anwendung Stand der Forschung Beispiel I Transformationsprozesse Reaktionsraten- Netzwerke Interkonvertierung HBCD II III Stereoselektivität Rezeptorbindungsprozesse Selektive Bindung PBCDE Risikobewertung QSAR Bindungsaffinität

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11 A M. Weber, R. Becker, R. Köppen, V. Durmaz, M. Weber, S. Kube, L. Walter, P. Deuflhard, 2007.

12 R. Köppen, R. Becker, M. Weber, V. Durmaz, I. Nehls, M. Weber, R. Becker, R. Köppen, V. Durmaz, 2008.

13 A B C In-Silico-Anwendung Stand der Forschung Beispiel I Transformationsprozesse Reaktionsraten- Netzwerke Interkonvertierung HBCD II III Stereoselektivität Rezeptorbindungsprozesse Selektive Bindung PBCDE Risikobewertung QSAR Bindungsaffinität

14 httr aus der PDB (1ICT) M. Weber, V. Durmaz, R. Becker submitted. M. Weber, S. Kube, A. Guerler, S. Moll, M. Weber, H. Meyer, F. Cordes, S. Kube, M. Weber, 2007.

15 MD kann das Simulationsproblem nicht lösen

16 ANTON: 270 Jahre Simulationszeit, um eine Sekunde Echtzeit zu simulieren processor-supercomputer-being-built-tosimulate-molecules-drugs (Stand: ) MD kann das Simulationsproblem nicht lösen

17 Gebietszerlegungsansatz Der Gebietszerlegungsansatz kann das Simulationsproblem lösen (ZIB) A. Bujotzek, M. Weber (2009) S. Röblitz (2008); N. Singhal-Hinrichs, V. Pande (2005,2007)

18 ZIBgridfree 7 Tage Rechenzeit für eine 8-AMD-Opteronprozessor-Einheit (je GHz)

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20 A B C In-Silico-Anwendung Stand der Forschung Beispiel I Transformationsprozesse Reaktionsraten- Netzwerke Interkonvertierung HBCD II III Stereoselektivität Rezeptorbindungsprozesse Selektive Bindung PBCDE Risikobewertung QSAR Bindungsaffinität

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23 F(x 1,x 2, ) score QSAR

24 H.J. Böhm (1994). J. Comput. Aided Mol. Des. 8 (3):

25 Nichtbinder Binder In-Silico-Toxikologie Simulierte Bindung Simulierte Nicht-Bindung Gute Vorhersagbarkeit der Interaktionsstärke Kein Problem für Design (finde Alternativsubstanz) Großes Problem für Design (Vermeidung: Vorarbeit) Keine Trainingsdaten vorhanden

26 Computational Drug Design Group Kooperationen: Ch. Schütte (FU Berlin), F. Noé (Matheon), Ch. Stein (Charité, Berlin), J. Chodera (Berkeley), R. Becker (BAM, Berlin), molconcept GmbH

27 Publikationen M. Weber, V. Durmaz, R. Becker: Predictive Identification of Pentabromocyclododecane (PBCD) Isomers with high Binding Affinity to httr. Submitted for publication. M. Weber, K. Andrae: A simple method for the estimation of entropy differences. Accepted for: MATCH Communications in Mathematical and in Computer Chemistry, July A. Bujotzek, M. Weber: Efficient Simulation of Ligand-Receptor Binding Processes Using the Conformation Dynamics Approach. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 7(5): , April R. Köppen, R. Becker, M. Weber, V. Durmaz, I. Nehls: HBCD stereoisomers: Thermal interconversion and enantiospecific trace analysis in biota. Organohalogen Compounds, 70: , S. Kube, M. Weber: Computation of equillibrium densities in metastable dynamical systems by domain decomposition. Numerical Analysis and Applied Mathematics, Int. Conf. on Num. Analy. and Appl. Math. 2008, AIP Conference Proceedings, Kos, 1048: , September M. Weber, S. Kube: Preserving the Markov Property of Reduced Reversible Markov Chains. Numerical Analysis and Applied Mathematics, Int. Conf. on Num. Analy. and Appl. Math. 2008, AIP Conference Proceedings, Kos, 1048: , September M. Weber, R. Becker, R. Köppen, V. Durmaz: Classical hybrid Monte-Carlo simulation of the interconversion of hexabromocyclododecane stereoisomers. Journal of Molecular Simulation, 34(7): , June A. Guerler, S. Moll, M. Weber, H. Meyer, F. Cordes: Selection and flexible optimization of binding modes from conformation ensembles. Biosystems, 92(1):42-48, April M. Weber, S. Kube, L. Walter, P. Deuflhard: Stable Computation of Probability Densities for Metastable Dynamical Systems, SIAM J. Multisc. Mod. Sim. 2007, 6(2). S. Kube, M. Weber: A Coarse-Graining Method for the Identification of Transition Rates between Molecular Conformations, J. Chem. Phys. 2007, 126(2).