werden Folgende Angaben können als Dosierungsrichtlinie dienen: Art der Infektion Einzeldosis Cefotaxim Infektionen, bei denen ein empfindlicher

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1 Claforan 0,5 g-trockenstechampullen 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Durchstechflasche enthält 0,524 g Cefotaxim-Natrium, entsprechend 0,5 g Cefotaxim. Na +- Konzentration: 2,09 mmol/g. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung. Weißes bis gelbliches Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Therapie schwerer Infektionen, die durch Cefotaximempfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften") ausgelöst werden, wie: Infektionen des Respirationstrakts, einschließlich Hals, Nase und Ohren Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes Infektionen der Knochen und Gelenke Infektionen der Niere, des Harntrakts und der Geschlechtsorgane (einschließlich Gonorrhö, vor allem bei Penicillin-Allergie) abdominelle Infektionen Sepsis Endokarditis Meningitis perioperative Infektionsprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Claforan zu berücksichtigen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Gesamtzustand des Patienten. Erwachsene und Kinder über 12 Jahre Diese Patienten erhalten im Allgemeinen 1 2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 4 g können auf mindestens zwei Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Tagesdosen müssen auf mindestens 3 4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden. Folgende Angaben können als Dosierungsrichtlinie dienen: Art der Infektion Einzeldosis Cefotaxim Infektionen, bei denen ein empfindlicher Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann Infektionen, bei denen verschiedene empfindliche Erreger bzw. unterschiedlich empfindliche Erreger nachgewiesen oder vermutet werden können unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können sowie bei bedrohlichem Zustand des Patienten 1 g* 12 Std. 2 g 2 g* 12 Std. 4 g 2 3 g* 8 Std. bis 6 Std. Dosierungsintervall Tagesdosis Cefotaxim 6 g bis 12 g

2 *Hierfür steht auch Claforan 1,0 g bzw. Claforan 2,0 g zur Verfügung. Gonorrhö Zur Behandlung der Gonorrhö bei Erwachsenen genügt im Allgemeinen eine einmalige Gabe von 0,5 g Cefotaxim intramuskulär. Bei weniger empfindlichen Keimen kann evtl. eine Dosiserhöhung auf 1 g Cefotaxim erforderlich sein. Vor Therapiebeginn ist auf Lues zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4). Perioperative Infektionsprophylaxe Zur perioperativen Infektionsprophylaxe empfiehlt sich die Gabe von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn. Je nach Infektionsgefährdung kann dieselbe Dosis nach 12 Stunden neuerlich verabreicht werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Behandlungsbeginn: Dosierung wie bei nierengesunden Patienten. Erhaltungsdosis: In Abhängigkeit von der Kreatinin- Clearance werden folgende Dosierungen empfohlen: Kreatinin-Clearance Erhaltungsdosis 10 ml/min Hälfte der in Frage kommenden Dosis von Patienten mit normaler Nierenfunktion 5 ml/min 0,5 g/12 h Diese Empfehlungen beruhen auf Erfahrungen bei erwachsenen Patienten. Am Tag der Dialyse muss Cefotaxim nach der Dialyse gegeben werden. Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre (<50 kg Körpergewicht) Für diese Patienten werden nachfolgende Dosierungsrichtlinen empfohlen: Je nach Schwere der Infektion mg/kg/tag aufgeteilt in gleichgroße Einzeldosen, die in 12- bis-6-stündigen Abständen gegeben werden. In Einzelfällen wurden in lebensbedrohlichen Situationen bis zu 200 mg/kg/tag verabreicht. Frühgeborene Aufgrund der noch unausgereiften Nierenfunktion sollte bei Frühgeborenen eine Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Art der Anwendung Claforan ist zur i.v.- Injektion bzw. -Infusion oder zur i.m.- Injektion bestimmt. Intravenöse Injektion Zur i.v.-injektion werden 0,5 g Cefotaxim in mindestens 2 ml,1,0 g Cefotaxim in mindestens 4 ml und 2,0 g Cefotaxim in mindestens 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Injektion muss langsam über 3-5 Minuten i.v. erfolgen, bzw. nach Abklemmen des Infusionsschlauches in das distale Schlauchende. Im Rahmen der post-marketing Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen von potentiell lebensbedrohlichen Arrhythmien bei Patienten berichtet, denen Cefotaxim als schnelle intravenöse Gabe über den zentralvenösen Zugang verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Intravenöse Infusion Zur Kurzinfusion werden 1 bzw. 2 g Cefotaxim in 40 bis 50 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) gelöst und anschließend in ca. 20 Minuten i.v. infundiert. Zur Dauertropfinfusion werden 2 g Cefotaxim in 100 ml isotonischer Natriumchlorid- oder Glucoselösung gelöst und anschließend in Minuten i.v. infundiert. Zur Lösung kann auch eine andere kompatible Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) verwendet werden. Intramuskuläre Injektion Zur intramuskulären Injektion werden 0,5 g Cefotaxim in 2 ml bzw. 1,0 g Cefotaxim in 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Anschließend erfolgt die Injektion tief intraglutäal. Schmerzen bei der i.m. Injektion können durch Lösen von 0,5 g Cefotaxim in 2 ml bzw. von 1,0 g Cefotaxim in 4 ml Lidocainlösung 1% vermieden werden. Eine intravasale Injektion ist dabei zu vermeiden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. Claforan mit Lidocainbeimischung sollte nicht an Kinder im ersten Lebensjahr verabreicht werden. Es empfiehlt sich, einseitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren. Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Claforan

3 häufiger als zweimal täglich injiziert, wird die i.v. Injektion empfohlen. Kombinationstherapie (siehe auch Abschnitt 6.2) Eine Kombinationstherapie von Claforan mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibiogramms bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt. Bei der Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden. Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen gegen Pseudomonas wirksamen Antibiotika angezeigt sein. Cefotaxim und Aminoglykoside dürfen nicht in derselben Spritze oder Infusionslösung gemischt werden. Zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein. Dauer der Behandlung Die Therapiedauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung mindestens 3 Tage über die Entfieberung hinaus fortgeführt werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Cefotaxim oder einen der sonstigen Bestandteile. Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks darf Claforan bei erwiesener Überempfindlichkeit gegen andere Cephalosporine nicht angewendet werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Jede Anwendung von Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen, kann, vor allem bei längerer Anwendung, zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Durch wiederholte Untersuchungen ist auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln. Anaphylaktische Reaktionen Schwere, einschließlich letale Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Cefotaxim erhielten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Bei Auftreten einer solchen Reaktion muss die Behandlung abgebrochen werden. Die Anwendung von Cefotaxim ist bei Personen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp gegenüber Cephalosporinen streng kontraindiziert. Bei Patienten mit allergischer Diathese ist bei einer Therapie mit β-laktam-antibiotika Vorsicht geboten, da eine Kreuzallergie mit anderen β-laktam-antibiotika (z. B. Penicillinen) bestehen kann. Daher darf Claforan bei Penicillinempfindlichen Personen nur unter strenger ärztlicher Überwachung angewendet werden. Im Fall einer allergischen Reaktion muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), wie sie bei Penicillinen und Cephalosporinen vorkommen können, können schwerwiegend sein (u.u. mit Todesfolge). Schwere bullöse Reaktionen Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie z.b. Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Cefotaxim berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen angewiesen werden, vor der Weiterführung der Behandlung den Arzt unverzüglich zu informieren, wenn Haut- und / oder Schleimhautreaktionen auftreten. Clostridium difficile-assoziierte Erkrankungen (z.b. pseudomembranöse Kolitis) Das Auftreten von schweren anhaltenden und/oder (blutigen) Durchfällen während oder in den ersten Wochen nach einer Antibiotikatherapie kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile verursachte Darmentzündung sein. Diese kann mild bis lebensbedrohlich verlaufen. Als schwerste Form der Erkrankung kann eine pseudomembranöse Kolitis auftreten. Die Diagnose dieser seltenen aber möglicherweise tödlich verlaufenden Erkrankung wird durch Endoskopie und/oder Histologie bestätigt. Es ist wichtig, bei Patienten die während oder nach einer Anwendung von Cefotaxim unter Durchfall leiden, diese Diagnose zu bedenken Schon bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss Cefotaxim unverzüglich abgesetzt und eine spezifische antibiotische Therapie eingeleitet werden (z.b. Vancomycin oder Metronidazol oral). Peristaltikhemmende Arzneimittel

4 sind in diesem Fall kontraindiziert. Die durch Clostridium difficile verursachte Erkrankung kann durch Stuhlverhaltung begünstigt werden. Hämatologische Reaktionen Während der Behandlung mit Cefotaxim, insbesondere bei einer langen Behandlungsdauer, können Leukopenie, Neutropenie und in selteneren Fällen Agranulozytose auftreten. Bei Behandlungen die länger als 7-10 Tage dauern, sollen die Leukozyten überwacht werden. Bei Auftreten einer Neutropenie ist die Behandlung abzubrechen. Einige Fälle von Eosinophilie und Thrombozytopenie, die bei Abbruch der Behandlung rasch reversibel waren, wurden berichtet. Das Auftreten von hämolytischer Anämie wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis entsprechend der berechneten Kreatinin- Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten, wenn Cefotaxim zusammen mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Substanzen verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden erforderlich, müssen die beiden Arzneimittel getrennt verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Nierenfunktion muss bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden, ebenso bei älteren Patienten und bei solchen mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Außerdem sind bei Patienten mit vorgeschädigten Nieren Harnanalysen durchzuführen. Neurotoxizität Eine hohe Dosierung von ß-Lactam Antibiotika, einschließlich Cefotaxim, kann insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Enzephalopathie führen (z.b. Bewusstseinsstörung, abnorme Bewegungen und Krämpfe) (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen angewiesen werden, vor der Weiterführung der Behandlung Ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn solche Reaktionen auftreten. Im Falle von auftretenden Krampfanfällen sind die üblichen Notfallmaßnahmen angezeigt und die Behandlung mit Claforan nach Abwägung von Nutzen und Risiko ggf. zu beenden. Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Im Rahmen der post-marketing Überwachung wurde bei sehr wenigen Patienten, die Cefotaxim als rasche intravenöse Gabe durch einen zentralvenösen Katheter erhalten hatten, potentiell lebensbedrohliche Arrhythmien berichtet. Die empfohlene Dauer der Injektion bzw. Infusion ist daher einzuhalten (siehe Abschnitt 4.2). Einfluss auf Labortests Wie auch bei anderen Cephalosporinen, kam es bei einigen Patienten, die mit Cefotaxim behandelt wurden, zu einem positiven Coombs-Test. Eine derartige Reaktion kann mit der Kreuzprobe im Rahmen einer Blutgruppenbestimmung interferieren. Der nicht-enzymatische Glukosetest im Harn kann zu falsch positiven Ergebnissen führen. Derartige Ergebnisse treten nicht auf, wenn eine Glukoseoxidase-spezifische Methode verwendet wird. Natriumaufnahme Der Natriumgehalt von Cefotaxim-Natrium (48 mg/g, entsprechend ca. 2,1 mmol) ist bei Personen, bei denen eine Natriumrestriktion erforderlich ist, zu berücksichtigen. Weitere Hinweise Bei einer länger dauernden hochdosierten Therapie sind Kontrollen der Leberfunktion erforderlich. Claforan ist zur Behandlung der Lues nicht geeignet. Bei Infektionen durch Salmonella typhi, paratyphi A und paratyphi B liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Cefotaxim mit Lidocainbeimischung zur intramuskulären Injektion ist bei Kindern im 1. Lebensjahr nicht angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Andere Antibiotika Cefotaxim sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Antibiotika (z. B. Tetrazykline, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde. Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Aminoglykosiden ergeben.

5 Probenecid Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt über eine Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren, länger anhaltenden Konzentrationen von Cephalosporinen, einschließlich Cefotaxim, im Plasma. Potentiell nephrotoxische Arzneimittel und Schleifendiuretika Bei Kombination mit potentiell nierenschädigenden Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Polymyxin B und Colistin) oder von stark wirksamen Diuretika (z.b. Furosemid) ist die Nierenfunktion zu überwachen, da es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität der angeführten Substanzen kommen kann (siehe Abschnitt 4.4). Orale Kontrazeptiva Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Anwendung von Cefotaxim unter Umständen nicht gewährleistet. Daher sind während der Behandlung mit Claforan zusätzlich andere empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Die Sicherheit von Cefotaxim bei Schwangeren wurde nicht nachgewiesen. Präklinische Untersuchungen weisen nicht auf direkt oder indirekt schädigende Wirkungen in reproduktionstoxikologischen Studien hin. Jedoch liegen keine entsprechend kontrollierten Studien an Schwangeren vor. Cefotaxim passiert die Plazentaschranke. Deshalb sollte Cefotaxim während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der erwartete Nutzen übersteigt die potentiellen Risiken. Stillzeit: In der Muttermilch werden nur geringe Cefotaxim- Konzentrationen nachgewiesen (s. Abschnitt 5.2). Bei einer Anwendung von Cefotaxim während der Stillzeit kann es beim Säugling zu einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora und Durchfall kommen. Dies kann die Ursache für eine Sprosspilzbesiedlung und möglicherweise auch für eine Sensibilisierung sein. Deshalb muss die Entscheidung getroffen werden das Stillen des Säuglings oder die Therapie abzubrechen. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Vorteil einer Behandlung der Mutter abzuwägen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es liegt kein Hinweis dafür vor, dass Cefotaxim direkt die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Sehr selten ist bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleichzeitigem Bestehen einer Nierenfunktionseinschränkung eine Encephalopathie (z.b. Bewußtseinsstörungen, Krampfanfälle (tonisch/klonisch) und abnorme Bewegungen) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darüber zu informieren, dass bei Auftreten derartiger Symptome, auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden soll. 4.8 Nebenwirkungen Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 1/10) Gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100) Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht anschätzbar) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Superinfektionen (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Jarisch- Herxheimer Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie Anaphylaktische Reaktionen,

6 Reaktion Erkrankungen des Nervensystems Krämpfe Herzerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Leberenzyme (ALT, AST, LDH, Gamma- GT und/oder alkalische Phosphatase) und/oder Bilirubin Angioödem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock Kopfschmerzen, Schwindel, Enzephalopathie (z.b. Beeinträchtigung des Bewusstseins, abnorme Bewegungen)(siehe Abschnitt 4.4) Arrhythmien nach einer zu raschen Bolus- Gabe durch einen zentralvenösen Katheter Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) Hepatitis* (manchmal mit Gelbsucht) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Rash, Erythema Pruritus, multiforme, Urtikaria Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Abnahme der Nierenfunktion / Anstieg von Kreatinin (insbesondere bei gemeinsamer Anwendung mit Aminoglykosiden) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Bei i.m.- Injektion: Schmerzen an der Injektionsstelle Fieber, entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Phlebitis / Thrombophlebitis Bei i.m.-injektion (wenn das Lösungsmittel Lidocain enthält): systemische Reaktionen gegenüber Lidocain (siehe Abschnitt 4.2) interstitielle Nephritis *: post-marketing Erfahrung Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfälle sind meist leichter Natur und klingen häufig während, sonst nach Absetzen der Therapie ab. Durchfall kann, wie bei Antibiotika generell, manchmal eine

7 Erscheinungsform einer Enterokolitis sein, die in einigen Fällen hämorrhagisch verlaufen kann. Durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen (z.b. orale oder vaginale Candidiasis) können, insbesondere bei längerer Anwendung, auftreten. Bei rascher i.v.-injektion können Unverträglichkeitsreaktionen in Form von Hitzegefühl oder Brechreiz auftreten. Allergische Hautreaktionen (z.b. Rash, Urtikaria), Juckreiz, Arzneimittelfieber oder Gelenkbeschwerden (Schwellungen) können auftreten. Während der ersten Tage der Behandlung einer Spirochäteninfektion kann sich eine Jarisch- Herxheimer-Reaktion entwickeln. Sie ist durch das Auftreten bzw. die Verschlechterung von Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkbeschwerden charakterisiert. Nach mehrwöchiger Behandlung von Borreliose wurde über das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, Leberenzymerhöhungen, Atembeschwerden, Gelenkbeschwerden. Diese Erscheinungen entsprechen zum Teil den Symptomen der Grundkrankheit der behandelten Patienten. Bei Patienten mit Neigung zu Allergien ist eher mit allergischen Reaktionen zu rechnen. Die (möglicherweise auch durch die Infektion selbst bedingten) Abweichungen der Leberwerte (AST, ALT, LDH, Gamma-GT und/oder alkalische Phosphatase) können in seltenen Fällen das Zweifache des oberen Normwertes überschreiten, wodurch es zu einer cholestatischen Hepatitis, meist aber zu einer asymptomatischen Leberschädigung kommen kann. 4.9 Überdosierung Symptome Symptome einer Überdosierung können weitgehend dem Nebenwirkungsprofil entsprechen. Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Cefotaxim- Dosen kann es zu einer reversiblen Enzephalopathie (zentralnervösen Erregungszustände, Myoklonien und Krämpfen) kommen, wie sie auch für andere β-laktame beschrieben worden sind. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht. Therapie Bei Überdosierung sind - neben dem Absetzen des Arzneimittels - gegebenenfalls eliminationsbeschleunigende Maßnahmen erforderlich. Cefotaxim ist hämodialysierbar. Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks einzuleiten. Ein spezielles Antidot existiert nicht. Die Cefotaxim- Serumspiegel können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse gesenkt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: ß-Laktam-Antibiotikum, 3. Generation der Cephalosporine; ATC-Code: J01DD01. Der Wirkmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBP) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung. Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Cefotaxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefotaxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefota-

8 xim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase- Bildung selektiert werden. Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwortlich. Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden. Durch Effluxpumpen kann Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportiert werden. Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen. Grenzwerte Die Testung von Cefotaxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger Sensibel Resistent Enterobacteriaceae 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. * * Streptococcus spp. 0,5 mg/l >0,5 mg/l (Gruppen A, B, C, G) Streptococcus pneumoniae 0,5 mg/l >2 mg/l Haemophilus influenzae 0,12 mg/l >0,12 mg/l Moraxella catarrhalis 0,12 mg/l >0,12 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,12 mg/l >0,12 mg/l Neisseria meningitidis 0,12 mg/l >0,12 mg/l Nicht spezies-spezifische 1 mg/l >2 mg/l Grenzwerte** * Für Staphylokokken wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet. ** Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik Prävalenz der erworbenen Resistenz am Beispiel Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefotaxim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim anzustreben. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand ) Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) Streptococcus pyogenes Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Borrelia burgdorferi Escherichia coli % Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae #% Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis % Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem

9 bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii + Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Clostridium difficile Andere Mikroorganismen Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Treponema pallidum Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%. # Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate 10%. % Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Cefotaxim wird parenteral appliziert. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentrationen nach 5 Min. etwa mg/l und nach 15 Min. 46 mg/l. 8 Min. nach i.v. Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentrationen von mg/l gemessen. Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach 1 g) innerhalb von 30 Min. erreicht. Distribution Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fetalen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach 2 g). Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum und erreichen dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch gramnegative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind). Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei l. Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25 40%. Metabolismus Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15 25% einer parenteralen Dosis werden als O-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzt eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern. Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Intermediärprodukt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewiesen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (Betalaktamring) Lactons unterliegt. Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden. Exkretion Die Serumhalbwertzeit liegt bei Minuten. Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend renal. Ein kleiner Prozentsatz (ca. 2%) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammelurin werden

10 40 60% einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20% als Desacetyl-Cefotaxim wieder gefunden. Nach i.v. Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80% im Urin wieder gefunden, davon entfielen 50 60% auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metaboliten. Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240 bis 390 ml/min und die renale Clearance ml/min. Spezielle Patientengruppen Bei geriatrischen Patienten betrug die Halbwertzeit 120 bis 150 Minuten. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 3 10 ml/min) kann die Halbwertzeit des Cefotaxims auf 2,5 10 Stunden verlängert sein. Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Umfang, im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten. Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Toxizität In Studien zur akuten, subaktuten und chronischen Toxizität zeigte Claforan eine sehr geringe Toxizität. Mutagenität In-vivo-Untersuchungen am Knochenmark von Ratten und Mäusen ergaben für Claforan keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Reproduktionstoxizität Cefotaxim passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Claforan. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht beeinträchtigt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Entfällt. 6.2 Inkompatibilitäten Cefotaxim darf nicht mit anderen Antibiotika, einschließlich Aminoglykosiden gemischt werden. Gleichzeitig verabreichte Antibiotika müssen getrennt voneinander verabreicht werden. Claforan ist nicht kompartibel mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Infusionslösungen mit einem ph-wert größer als 7. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Die Haltbarkeit nach Rekonstitution ist der folgenden Tabelle zu entnehmen: Lösungsmittel Haltbarkeit bei Raumtemperatur (nicht über 25 C) Wasser für Injektionszwecke, isotonilicht) 12 h (bei Raumsche Natriumchloridlösung im Kühlschrank (2 8 C) 24 h (lichtgeschützt) Haemaccel 8 h 24 h Glucoselösung 10%, 6 h 24 h Macrodex 6 %, Rheomacrodex 10% Lidocainhydrochlorid-Lösung 1% (nur für i.m.-gabe) 8 h 24 h 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Haltbarkeit nach Rekonstitution, siehe Abschnitt Art und Inhalt des Behältnisses Pulver in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Glastyp III) mit Gummistopfen. Packungsgröße: 5 Durchstechflaschen. Durchstechflaschen mit Transferset für Plastikinfusionsflaschen haben zusätzlich zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung ein Transferset aus weißem Kunststoff fix am

11 Flaschenhals montiert. Durchstechflaschen mit Transferset werden möglicherweise nicht in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Claforan Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme geeignet. Die allgemeinen sterilen Bedingungen bei der Zubereitung von Parenteralia sind einzuhalten, insbesondere wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unmittelbar nach Rekonstitution verabreicht wird (siehe Abschnitt 6.3). Mischen mit anderen Infusionslösungen: Claforan kann ggf. auch mit folgenden Infusionslösungen rekonstituiert werden: Isotonische Natriumchloridlösung, Glukoselösung 10%, Haemaccel, Macrodex 6%, Rheomacrodex 10%. Es dürfen nur klare bis schwach gelblich gefärbte Lösungen verwendet werden. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung sofort verbraucht werden. Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen bis zum Gebrauch verantwortlich (siehe Abschnitt 6.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Hinweise zur Handhabung des Transfersets für Plastikinfusionsflaschen: Hier ist der zusätzliche Gebrauch einer Spritze zur Herstellung der fertigen Lösung nicht mehr erforderlich, da eine Nadel fix im Transferset montiert ist. Handhabung der Flasche mit Transferset: 1. Nach Entfernen des Sicherheitsverschlusses des Transfersets wird die Plastikinfusionsflasche direkt auf die Durchstechflasche mit Lyophilisat aufgesetzt (der Hals der Plastikinfusionsflasche passt exakt in den oberen Teil des Transfersets). 2. Durch den oben beschriebenen Vorgang wird der Gummistopfen der Durchstechflasche durchstochen und durch Zusammendrücken der Plastikinfusionsflasche gelangt das Lösungsmittel in die Flasche mit dem Lyophilisat. 3. Danach gut schütteln, bis sich das Lyophilisat gelöst hat. Die Plastikinfusionsflasche wird während dieses Vorgangs nicht abgenommen. 4. Anschließend wird die fertige Lösung durch Umdrehen zurück in die Plastikinfusionsflasche transferiert und kann dem Patienten verabreicht werden. 7. Inhaber der Zulassung: Sanofi-Aventis, Wien. 8. Zulassungsnummer: Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 10. September Stand der Information: September Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.