Zoonosen - Der Wettlauf mit neuen Erregern

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1 Zoonosen - Der Wettlauf mit neuen Erregern Autor: Christine Westerhaus 29. Dezember 2014 A transmission electron micrograph shows Middle East respiratory syndrome coronavirus particles (colorized yellow). NIAID Die vermeintliche Bedrohung der Neuzeit ist ein alter Bekannter: Zoonosen hat es immer schon gegeben, erklärt Klaus Schughart, der am Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig die Abteilung Infektionsgenetik leitet. Die Globalisierung führt allerdings dazu, dass sich ein neues Virus viel schneller ausbreiten kann, so der Infektionsforscher. Ähnlich sieht das auch Albert Osterhaus vom Erasmus Medical Center in Rotterdam: Unsere Gesellschaft verändert sich und das gibt zoonotischen Viren die einmalige Chance, Pandemien auszulösen. Schuld daran sei vor allem die Reisefreudigkeit der Menschen und die Urbanisierung: Heutzutage leben die Menschen dicht gedrängt in großen Städten. Das führt dazu, dass sich Erreger viel schneller und unkontrollierter verbreiten können, so Osterhaus. Wissenschaftler erforschen Trickkiste der Erreger Grund zur Panik besteht nach Ansicht der Forscher nicht. Doch Ansteckungswellen wie die derzeit grassierende Ebola-Epidemie in Afrika machen deutlich, wie wichtig es ist, die Trickkiste der Erreger genauer zu erforschen. Bereits in den Neunziger Jahren hatte das Team um Albert Osterhaus nachgewiesen, dass auch Menschen an der Vogelgrippe erkranken können [2]. [kls1] Der Erreger mit der Bezeichnung AH5N1 hatte es geschafft, vom Tier auf den Menschen überzuspringen und ihn krank zu machen. Damals war es den Forschern gelungen, das Virus aus dem Körper eines drei Jahre alten Jungen zu isolieren, der in Hongkong verstorben war. Albert Osterhaus 1

2 Genetische Spurensuche Seitdem suchen die Forscher nach den spezifischen Eigenschaften, die es einem Erreger ermöglichen, die Artgrenze zu überwinden und auch den Menschen zu infizieren. In Osterhaus Arbeitsgruppe suchen die Forscher nach Veränderungen im Genom potenzieller Zoonose-Erreger, um deren Fähigkeiten besser einschätzen zu können. So haben Untersuchungen gezeigt, dass ein Grippeerreger nur wenige Mutationen benötigt, damit er sich an einen neuen Wirt anpassen kann. Die niederländischen Forscher hatten dazu gezielt Mutationen in Vogelgrippeviren ausgelöst, die sich bereits von Mensch zu Mensch übertragen ließen [3a,b]. Um herauszufinden, ob sich die Erreger durch die Mutationen effizienter übertragen ließen, infizierten sie Versuchstiere mit diesen manipulierten Viren. Durch diese Versuche identifizierte Osterhaus Team die Veränderungen im Erbgut des Virus, die es in die Lage versetzen könnte, sich über Aerosole zu verbreiten und somit potentiell eine Pandemie auszulösen. Influenza A Virionen CDC/ F. A. Murphy Die Versuche haben weltweit Kritik ausgelöst, da auf diese Weise gefährliche Viren entstanden sind, die zumindest theoretisch als Biowaffe weiter entwickelt werden könnten. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse wurde daraufhin ein Jahr lang zurückgehalten [4]. Osterhaus betont den Nutzen der Untersuchungen für die Risiko-Abschätzung zoonotischer Viren: Mit dieser Methode suchen wir gewissermaßen nach den Hotspots in zoonotischen Viren, um sie besser überwachen zu können, so der Virologe. Wird ein Patient mit einer zoonotischen Infektion eingeliefert, können die Forscher in der RNA des Virus nach den entsprechenden Mutationen im Erbgut suchen und beobachten, ob diese sich anhäufen. Mit dieser Methode lässt sich zwar nicht vorhersagen, ob ein bestimmtes Virus eine Epidemie verursachen wird, so Osterhaus. Doch wir können an den genetischen Veränderungen im Erbgut eines zoonotischen Erregers zumindest ablesen, ob das Risiko dafür steigt. Rezeptoren als Eintrittspforte in die Zelle Virologen wie Albert Osterhaus nutzen aber noch weitere Hinweise, um zoonotische Viren zu identifizieren, die zumindest theoretisch auf den Menschen überspringen können. Viele Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit der Rezeptor-Spezifität von Krankheitserregern. Viren nutzen spezielle Proteine ihres Wirtes, um in das Innere der Zellen zu gelangen und sich darin zu vermehren. Die Forscher versuchen daher herauszufinden, ob die Rezeptoren, die ein Erreger in seinem tierischen Wirt nutzt, auch im Menschen vorkommen oder ob sie ähnlich genug sind, damit sich das Virus in der artfremden Zelle vermehren kann. 2

3 Grippeviren als Zoonoserreger Derzeit kennt die Infektionsforschung etwa 1400 pathogene Erreger, Prozent davon sind zoonotische Erreger. [kls2] Von besonderer Bedeutung sind die Influenzaviren, die sich in regelmäßigen Abständen über den Globus ausbreiten und teilweise schwere Epidemien verursachen. Diesen Pathogenen gelingt es durch eine spezifische genetische Eigenschaft besonders gut, neben ihrem eigentlichen Wirt noch andere Spezies zu befallen. Das Genom dieser Viren ist segmentiert und besteht aus acht RNA- Abschnitten. Durch eine so genannte genetische Reassortierung kann es zwischen verschiedenen Virussubtypen zu einem Austausch dieser Segmente kommen, etwa wenn eine Wirtszelle gleichzeitig von zwei unterschiedlichen Virus-Subtypen befallen ist. Dann können die genetischen Informationen eines Virustyps leicht auf einen anderen übertragen werden. 3D-Darstellung der grundlegenden Struktur von Influenza Virionen CDC Diese genetische Reassortierung konnte man sehr eindrucksvoll beim Schweinegrippe-Virus verfolgen, erklärt Klaus Schughart, der in Braunschweig erforscht, warum insbesondere Grippeviren die Artgrenze überwinden können. Einzelne Segmente sind vom einem Vogelgrippevirus auf einen Influenza-Erreger im Schwein übergegangen, dort sind andere Segmente von Schweineviren hinzugekommen und haben neue Varianten entstehen lassen. Das hat zu einem Virus geführt, das dann auf den Menschen übergesprungen ist. Spontane Mutationen Es gibt aber noch eine weitere Eigenschaft, die Influenzaviren dafür prädestiniert, die Artgrenze problemlos zu überwinden: Die RNA- Polymerase von Influenzaviren hat die Eigenschaft, häufig Punktmutationen zu entwickeln. Vermehrt sich das Virus, entstehen ganze Populationen neuer Viren, von denen jeweils einzelne Erreger an unterschiedlichen Genabschnitten mutiert sind. Auf Geflügel-Farmen werden die Tiere auf Influenza-Viren gescreent. Karam Miri - Fotolia.com Neben der Wandlungsfähigkeit eines Erregers entscheidet aber auch seine Bindungsspezifität darüber, ob es ihm gelingt, neben seinem eigentlichen Wirt auch andere Spezies zu befallen. Auch hier haben Grippeviren einen entscheidenden Vorteil: Sie infizieren die Lunge, also ein Organ, das leicht zugänglich ist und in dem sie sich schnell ausbreiten können. Zudem hat dieser Erreger ein sehr großes Reservoir, insbesondere in Wasservögeln. Diese tierischen Reservoirs dienen gewissermaßen als Speicher für viele Subtypen des Virus. Gleichzeitig sind sie Brutstätte für neue Erreger-Varianten, deren genetische Ausstattung es ihnen erlauben könnte, die Artgrenze zu überwinden und auch auf den Menschen überzuspringen. 3

4 Solche tierischen Reservoirs werden regelmäßig überwacht zumindest in Ländern mit den entsprechenden finanziellen Möglichkeiten. Dort werden Schweine- und Hühnerbestände immer wieder nach Grippeviren durchforstet. Die Entstehung neuer zoonotischer Viren ist jedoch nur sehr schwer zu kontrollieren und zu überwachen, sagt Schughart. Wir wissen nur wenig darüber, wie Viren die Artgrenze überwinden und auf Menschen überspringen können. Schweinegrippe - ein Überraschungskandidat Wie schwierig es ist, diese Entwicklung abzuschätzen zeigt das Beispiel der Schweinegrippe, die sich 2009 über den Globus ausbreitete. Jahrelang galt der Vogelgrippevirus-Stamm H5N1 als heißer Kandidat für die nächste Pandemie. Doch dann löste der Erreger der Schweinegrippe H1N1 im Frühjahr 2009 eine Pandemie aus. Weltweit starben an diesem Erreger seit seinem erstmaligen Auftreten mindestens Menschen [5]. Vermutlich liegt die tatsächliche Zahl der Erkrankten jedoch deutlich höher, da nicht alle Länder über die nötige Infrastruktur verfügen, den Erreger zu diagnostizieren. Zum Vergleich: Der Erreger der Vogelgrippe H5N1 infizierte nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation WHO seit 2003 weltweit an die 700 Menschen [6]. Nahezu 400 von ihnen starben. Mediziner befürchten seit Jahren, dass der Vogelgrippe-Erreger H5N1 durch Mutationen oder genetische Vermischung mit einem anderen Virus ansteckender oder gar leicht von Mensch zu Mensch übertragbar wird. Genaustausch im menschlichen Körper Gelingt es diesem Erreger, im Menschen zu überleben, könnte er dort mit dem Erreger der humanen Influenza zusammen treffen. Durch einen Genaustausch könnten die Vogelgrippeviren von dem Erreger der humanen Grippe die Fähigkeit übernehmen, sich von Mensch zu Mensch auszubreiten. Es wäre möglich, dass eine solche Grippepandemie mehrere Millionen Tote fordert, warnt die Weltgesundheitsorganisation WHO. Um besser verstehen zu können, warum manche Individuen besonders gut infiziert werden, untersucht Schugharts Forschungsteam die genetischen Grundlagen, die manche besonders empfänglich für eine Grippeinfektion machen. Manche Menschen reagieren sehr empfindlich auf Influenzaviren während eine Infektion an anderen scheinbar harmlos vorüber geht, erklärt Schughart. Wir möchten herausfinden, woran das liegt. Mäusepopulation als Gesellschaftsmodell Die Forscher arbeiten mit ganzen Mäuse-Populationen, die sich aus Individuen mit unterschiedlicher Erbgut- Ausstattung zusammensetzen. Diese heterogene Population dient den Forschern als Tiermodell für die menschliche Gesellschaft, in der sie die genetischen Ursachen der Überempfindlichkeit aufdecken wollen. Wenn man nur einen einzelnen Mäusestamm nehmen würde, wäre das, als würde man mich klonen und alle Infektionsversuche nur an mir machen, so Schughart. Solche Ergebnisse sind einfach nicht auf die gesamte Bevölkerung übertragbar. 4

5 Die Forscher infizieren die Tiere mit Grippeerregern und protokollieren anschließend, wie schnell sich das Virus in den unterschiedlichen Individuen vermehrt. Dabei konnten die Virologen beobachten, dass der Erreger in empfindlichen Mäusen offenbar ein viel leichteres Spiel hat: Er vermehrt sich deutlich schneller und befällt wesentlich mehr Zellen, als in robusteren Tieren [7,8,9]. Gleichzeitig haben wir beobachtet, dass sich der Erreger in empfindlichen Individuen sehr viel schneller genetisch an seinen Wirt anpasst, als in unempfindlichen, berichtet Schughart. Offenbar kann das Virus in einem Körper, in dem es sich schneller vermehren kann, auch schneller Varianten produzieren, die dann gut an den jeweiligen Organismus adaptiert sind. Brutstätte in empfindlichen Individuen Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass empfindliche Individuen als Brutstätte für neue Virus- Varianten dienen könnten. Gelingt es einem Erreger, sich im Menschen gut zu vermehren, könnte er sich genetisch so verändern, dass er auch Varianten erzeugt, die leichter übertragbar sind. Manche Forscher halten es aber grundsätzlich auch für möglich, dass Influenzaviren unmittelbar auf den Menschen übergehen, falls es bei den Viren zuvor zu bestimmten Veränderungen in ihren Erbanlagen gekommen ist. Im Herbst 2005 rekonstruierten US-amerikanische Forscher den Erreger der spanischen Grippe A/H1N1 [10]. An der Spanischen Grippe starben zwischen 1918 und 1920 mehrere Millionen Menschen weltweit. H1N1 Influenza Partikel. Die Oberflächen-Proteine auf den Virionen sind schwarz dargestellt. NIAID Die Ergebnisse der Wissenschaftler deuten darauf hin, dass das aggressive Influenzavirus A/H1N1 unmittelbar von einem Vogelgrippe-Virus abstammte und spontan die Fähigkeit entwickelt hatte, den Menschen zu befallen. Demnach entstand der Erreger der Spanischen Grippe also nicht durch eine genetische Reassortierung mit humanen Influenzaviren, sondern nach wenigen spontanen Mutationen im Erbgut eines Vogelgrippevirus. Daher wird das Risiko für eine weitere Vogel-Influenzapandemie inzwischen als deutlich höher eingestuft. Welcher Zoonose Erreger der nächste Kandidat für eine Epidemie oder gar eine Pandemie sein wird, können die Forscher nicht voraussagen. Das wird auch in Zukunft nicht möglich sein, erklärte Osterhaus kürzlich in einem Interview mit Infection Research [1]. Das ist natürliche der Heilige Gral, dessen Geheimnis wir gerne lüften würden, so der Virologe. Bisher gebe es jedoch nur eine Möglichkeit, durch zoonotische Erreger verursachte Pandemien zu verhindern: Wir müssen den Erreger frühzeitig identifizieren, charakterisieren und dann schnell handeln. 5

6 Referenzen [1] [2] de Jong JC, Claas ECJ, Osterhaus ADME, Webster RG, Lim WL. A pandemic warning? Nature 1997;389:554. [3a] Nature (DOI: /nature11858) and [3b] Science (DOI: /science ). Nature 2012; 486: 420 8, Science 2012; 336: [5] [6] [7] Dengler, L., Kuhn, N., Shin, D.L., Hatesuer, B., Schughart, K., and Wilk, E. (2014). Cellular changes in blood indicate severe respiratory disease during influenza infections in mice. PLoS ONE 9, e [8] Kollmus, H., Wilk, E., and Schughart, K. (2014). Systems biology and systems genetics-novel innovative approaches to study host-pathogen interactions during influenza infection. Curr Opin Virol 6C, [9] Srivastava Srivastava, B., Blazejewska, P., Hessmann, M., Bruder, D., Geffers, R., Mauel, S., Gruber, A.D., and Schughart, K. (2009). Host genetic background strongly influences the response to influenza a virus infections. PLoS ONE 4, e4857. [10] Jeffery K. Taubenberger et al.: Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes. In: Nature. Band 437, 2005, S , DOI: /nature