Anhang. Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Versagung

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1 Anhang Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Versagung

2 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Versagung Die Infusionslösung Folotyn (20 mg/ml) enthält den Wirkstoff Pralatrexat, ein antineoplastisches Folsäure-Analogon. Die vorgeschlagene Indikation für Pralatrexat ist die Behandlung erwachsener Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL) (nodal, extranodal und leukämisch/disseminiert), deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist. Qualitätsaspekte Die Qualität dieses Produkts wird als akzeptabel erachtet. Die für eine gleichbleibende klinische Leistung relevanten physikochemischen und biologischen Aspekte wurden untersucht und zufriedenstellend kontrolliert. Es gibt keine ungelösten Qualitätsfragen. Nicht-klinische Aspekte Die eingereichten nicht-klinischen Daten werden als ausreichend angesehen, um den Antrag auf das Inverkehrbringen des Arzneimittels zu unterstützen. Es stehen keine nicht-klinischen Fragen offen. Klinische Aspekte Die Hauptergebnisse zur Wirksamkeit entstammen der zulassungsentscheidenden PDX-008-Studie (n=109 evaluierbare Patienten) mit einigen unterstützenden Daten aus der vorausgegangenen Phase I/II PDX Studie zur Dosisermittlung (n=15 evaluierbare Patienten). Die Ansprechrate (definiert als Anzahl der auf die Therapie ansprechenden Patienten [Vollremission (CR) + unbestätigte Vollremission (ucr) + Teilremission (PR)] geteilt durch die Anzahl auswertbarer Patienten) betrug in der PDX-008-Studie 29 %. Nur 15 % der Patienten der Wirksamkeitsstudie erzielten bestätigte Ansprechdauern von 14 Wochen. Das Ansprechen auf Pralatrexat erfolgte relativ schnell und wurde laut zentraler Auswertung bei 63 % der ansprechenden Patienten mit dem ersten Behandlungszyklus erzielt. Ein Ansprechen wurde auch bei Patienten, die gegenüber früheren Therapien resistent gewesen waren, und Patienten, die zuvor mit Methotrexat behandelt worden waren, beobachtet. Die durchschnittliche progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) betrug laut zentraler Überprüfung 106 Tage (95 % CI, ) bzw. auf Basis des vom Prüfarzt bewerteten Ansprechens (43/109, 39 %) 121 Tage (95 % CI, ). Die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS) betrug innerhalb einer Bandbreite von 1,0-24,1 Monaten 14,5 Monate (95 % CI, 10,6-22,5). Die durchschnittliche Dauer des Ansprechens (bestätigt und unbestätigt) lag bei 306 Tagen (95 % CI, 103 bis nicht abschätzbar) bzw. 10,1 Monaten, mit einer Bandbreite von Tagen. Vierundvierzig Prozent (44 %) der Ansprecher (bestätigt und unbestätigt) sprachen über die Dauer von über 6 Monaten auf die Therapie an. Es werden nicht-vordefinierte Analysen vorgestellt, die darauf hindeuten, dass Pralatrexat für ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) sorgt und in manchen Analysen für höhere Ansprechraten als die entsprechenden Schätzungen, u. a. des Zeitraums bis zum Fortschreiten (Time to Progression, TTP) der Erkrankung, die in vorherigen Therapieansätzen zur Lymphom-Behandlung beobachtet wurden. Diesen Analysen haftet allerdings die Schwäche der Retrospektivität an und es werden weitreichende Annahmen gemacht, die nicht überprüft werden können. Die Wahl des Studiendesigns (einarmig) sowie des primären Endpunkts (Ansprechrate) erschwert die Interpretation der Signifikanz der Ergebnisse der PDX-008-Studie enorm. Es ist anzumerken, dass der CHMP aus diesem Grund bei der Unterstützung der Erstellung des Prüfplans deutlich erklärte, dass im Allgemeinen unter diesen Vorgaben (Setting) weder das Design noch der primäre Seite 2/6

3 Endpunkt als angemessen betrachtet werden, um den klinischen Nutzen eines neuen Arzneimittels nachzuweisen. Das Hauptproblem besteht in der Interpretation des klinischen Nutzens des primären Endpunkts, der Ansprechrate. Es ist eigentlich nicht bekannt, ob oder in welchem Ausmaß ein Ansprechen unter diesen Gegebenheiten in klinischen Nutzen umgemünzt werden kann. Das Ansprechen eines Tumors ist nicht per se ein Endpunkt des klinischen Nutzens und kann nicht als ein etablierter Ersatzendpunkt anstelle wichtiger, den klinischen Nutzen dokumentierender Endpunkte wie PFS und OS betrachtet werden. Außerdem sind PFS und OS in dem einarmigen Design der Zulassungsstudie (und bei fehlender dramatischer Aktivität) schwer zu interpretieren. Ein damit zusammenhängendes Problem ist die Interpretation der Studienergebnisse hinsichtlich ihrer Aussagekraft. Aufgrund fehlender allgemein akzeptierter Behandlungsempfehlungen und veröffentlichter Berichte randomisierter Studien zu rezidiviertem/refraktärem PTCL gibt es keinen Referenzpunkt, auf den man zur Beurteilung der Ansprechrate zurückgreifen kann. Die Ergebnisse zuvor veröffentlichter einarmigen Studien mit anderen Wirkstoffen waren auch nur von sehr begrenzter Aussagekraft, meist aufgrund kleiner Studienpopulationen mit oft nicht vergleichbaren Formen (Entitäten) von T/NK-Zell-Lymphomen. Auch die Registerdaten sind aus naheliegenden Gründen nur von begrenzter Hilfe und können nicht für einen direkten Vergleich herangezogen werden. Der vorgestellte anamnestische Kontrollvergleich ist als Nachweis für eine relevante Wirksamkeit nicht ausreichend, weshalb die Aussagekraft des in der PDX-008-Studie mit Pralatrexat erzielte Ansprechen ohne eine Vergleichsgruppe nicht kritisch bewertet werden kann. Demzufolge kann die klinische Wirksamkeit dieses Wirkstoffs für die vorgeschlagene Indikation nicht als begründet angesehen werden. Die derzeitig vorliegenden sicherheitsrelevanten Daten sind einschließlich der Erfahrung aus durchgeführten Studien als auch nach dem Inverkehrbringen ausreichend, um das Toxizitätsprofil zu charakterisieren. Die Gesamthäufigkeit von im Zusammenhang mit Pralatrexat stehenden UEs war hoch. Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Wirkstoffklassen-spezifisch, erwartet und beherrschbar. Es wurde eine hohe Prävalenz für Mukositis festgestellt. Auf die Pralatrexat- Behandlung zurückzuführende Todesfälle wurden gemeldet. Die Behandlung mit Pralatrexat ist mit dem Risiko schwerer und tödlicher dermatologischer Reaktionen verbunden, die derzeit nicht in vollem Umfang vorhersehbar oder vermeidbar sind. Abschließend kann festgehalten werden, dass kein Nutzen nachgewiesen wurde. Mangels nachgewiesenen Nutzens kann kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis als begründet angesehen werden. Nachdem der CHMP die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen am 19. Januar 2012 verabschiedet hatte, dass Folotyn nicht zur Behandlung erwachsener Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (nodal, extranodal und leukämisch/disseminiert), deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist, zugelassen wird und mangels eines nachgewiesenen Nutzens kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis als begründet angesehen werden kann, legte der Antragssteller ausführliche Begründungen für eine erneute Überprüfung der Gründe vor, die die Versagung des Inverkehrbringens bedingt hatten. Ausführliche Begründung für eine erneute Überprüfung Auf ein Ersuchen des Antragstellers zum Zeitpunkt der erneuten Überprüfung berief der CHMP eine wissenschaftliche Beratergruppe für Onkologie und lud die Experten dazu ein, unter Berücksichtigung der Antworten des Antragstellers ihre Sicht auf die Versagungsgründe des CHMP darzulegen. Seite 3/6

4 Der Antragsteller führte schriftlich und bei einer mündlichen Anhörung als Gründe auf, dass das verabschiedete CHMP-Gutachten vielleicht doch nicht alle Daten komplett im korrekten klinischen Zusammenhang betrachtet hätte, nämlich mit dem Ziel, den klinischen Nutzen von Pralatrexat als Arzneimittel für seltene Krankheiten, für die es bisher keine zugelassene Behandlung gibt, zu bewerten. Der Antragsteller reichte weitere Analysen ein, um die klinische Wirksamkeit von Pralatrexat für die vorgeschlagene Indikation zu untermauern. Der Antragsteller gab die folgenden ausführlichen Begründungen an, die während der erneuten Prüfung zu berücksichtigen sind. Grund 1 Das Ausmaß der klinischen Wirksamkeit von Pralatrexat zur Behandlung von Patienten mit PTCL, deren Krankheit nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist (rezidiviertes/refraktäres PTCL), kann anhand der vorgelegten Daten beurteilt werden. Diese Daten liefern auf folgender Grundlage einen ausreichenden Nachweis zur Untermauerung der klinischen Wirksamkeit von Pralatrexat: Die Eigenschaften des einzigartigen Wirkmechanismus von Pralatrexat haben eine bevorzugte Aktivität bei T-Zell-Lymphomen gezeigt. Die klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem/refraktärem PTCL wurde sowohl in der Zulassungsstudie PDX-008 als auch der unterstützenden Phase 1/2-Studie PDX nachgewiesen. Die klinische Wirksamkeit von Pralatrexat wird in PDX-008 durch die Ansprechrate (29 % bei zentraler Prüfung bzw. 39 % laut Prüfarzt-Bewertung mit einer medianen Ansprechdauer von 12,6 Monaten und einer medianen CR/uCR-Dauer von 44,2 Monaten), dauerhaftes Ansprechen (59 % bzw. 47 % Ansprecher mit entsprechend > 6 bzw. > 12 Monaten dauerhaftem Ansprechen) und den klinischen Nutzen, der durch derartiges Ansprechen erzielt wird, u. a. die im Vergleich zur unmittelbar vorangegangenen Therapie besseren Behandlungsergebnisse der Patienten, die als ihre eigenen Kontrollen genutzt werden, bewiesen. Das Ausmaß der klinischen Wirksamkeit und des Nutzens von Pralatrexat wird weiter bestätigt durch Vergleiche mit anamnestischen Datenbanken und darauf abgestimmte Kontrollanalysen, in denen Pralatrexat ein verbessertes Gesamtüberlebensergebnis (Risikoquotient 0,39 [95 % CI: 0,26, 0,60] und medianes Gesamtüberleben von 19,0 Monaten für Pralatrexat vs. 5,8 Monate für angepasste Kontrollen) zeigte. In Anbetracht der Tatsache, dass der natürliche Verlauf der Krankheit bekannt und charakterisiert ist, sollte dieser Ansatz als hinreichend betrachtet werden, um eine Bewertung der klinischen Wirksamkeit zu ermöglichen. Grund 2 Das PTCL ist eine seltene Krankheit mit einem sehr aggressiven klinischen Verlauf. Da in der EU bislang keine für diese Indikation spezifischen Therapien zugelassen sind, zielt Pralatrexat auf den bedeutsamen noch ungedeckten medizinischen Bedarf. Grund 3 Ein unverzüglicher Zugang der Patienten aus Gründen der öffentlichen Gesundheit überwiegt die Risiken, die den wissenschaftlichen Unsicherheiten um die Nutzenbewertung innewohnen. Seite 4/6

5 Laut dem Antragsteller steht die Herangehensweise zur Erzielung eines positiven Nutzen-Risiko- Verhältnisses für Pralatrexat in Übereinstimmung mit den in den anwendbaren CHMP-Richtlinien aufgestellten Grundsätzen, insbesondere der Leitlinie zur Bewertung von Arzneimitteln gegen Krebs bei Menschen ( Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man ) und der Leitlinie zu klinischen Studien in kleinen Populationen ( Guideline on Clinical Trials in Small Populations ). Der CHMP bewertete alle vom Antragsteller für die erneute Überprüfung vorgebrachten ausführlichen Begründungen und Argumente und berücksichtigte die Ansichten der wissenschaftlichen Beratergruppe. Hinsichtlich Grund 1 hielt der CHMP an seinem Standpunkt fest, dass ohne Vergleichsgruppe das Ausmaß des Ansprechens nicht kritisch beurteilt werden kann. Die in Bezug auf die Ansprechrate beobachtete Aktivität kann nicht als dramatisch angesehen werden und es ist nicht bekannt, ob oder in welchem Ausmaß ein Ansprechen in dieser Patientengruppe zu einem klinischen Nutzen führt. Der Antragsteller legte eine Analyse vor, nach der Pralatrexat den Trend eines abnehmenden Ansprechens auf aufeinanderfolgende Chemotherapie-Zyklen und ein abnehmendes medianes progressionsfreies Überleben umzukehren scheint. Diese Form des Vergleichs kann allerdings in Bezug auf den Wirksamkeitsnachweis nicht als überzeugend betrachtet werden, da sie sich auf feste Annahmen verlässt, ähnlich einem anamnestischen Vergleich. Der Antragsteller hat eine aufeinander abgestimmte anamnestisch kontrollierte Analyse mit Vergleichen zu den Gesamtüberlebensdaten vorgelegt. Die spezifizierten Kriterien entsprechen zwar prognostischen Schlüsselfaktoren, weisen aber multiple andere potenzielle Unterschiede zwischen einer klinischen Studienpopulation, die einer Reihe von Einschluss/Ausschlusskriterien genügen muss, und denjenigen anamnestischen Datenbanken, die ein breiteres Spektrum an Patienten beinhalten, auf. Zu Einschlusskriterien könnten eine bestimmte Lebenserwartung und eine bestimmte Leistungsfähigkeit gehören, zu den Ausschlusskriterien das Vorhandensein weiterer gleichzeitig aktiver maligner Tumore, Herzprobleme oder eine unbehandelte Hypertonie, gleichzeitig HIV etc. Auf eine durch diese unterliegenden Unterschiede bedingte Verzerrung (Bias) würde in der primären Analyse oder einer Sensitivitätsanalyse nicht eingegangen. Der Antragsteller hat zur Ermittlung der Vergleichbarkeit der aufeinander abgestimmten Gruppierungen die medizinische Überprüfung herangezogen, aber das Potenzial für eine Verzerrung bleibt, da eine wichtige Ungleichheit zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe nicht ausgeschlossen werden kann. Es ist z. B. nicht möglich, festzustellen, ob die Patienten in einem vergleichbaren Rahmen (mögliche Compliance-Unterschiede, begleitende und unterstützende Medikationen, Angemessenheit der Dosis und Behandlungsdauer, Stadium oder Schwere der Krankheit) behandelt wurden und demzufolge, ob die Übereinstimmungen außer den zu berücksichtigenden Interventionen vergleichbar waren. Insgesamt neigen extern kontrollierte Studien dazu, die Ergebnisse von Prüftherapien zu überschätzen und trotz des beschriebenen Ausmaßes der Wirkung kann die Interpretation, dass Pralatrexat das Gesamtüberleben im Vergleich zu übereinstimmenden anamnestischen Kontrollen verbesserte, aufgrund der mehrfach möglichen Verzerrungen, die nicht überzeugend ausgeschlossen werden können, nur als Hypothese angesehen werden. Hinsichtlich Grund 2 erkennt der CHMP das PTCL als seltene Erkrankung mit aggressivem klinischem Verlauf und schlechter Prognose an. Derzeit gibt es in der EU keine spezifisch für die geltend gemachte Indikation zugelassenen Therapien und es besteht ein unbefriedigter medizinischer Bedarf. Daher stimmt der Ausschuss zu, dass für diese Krankheit ein Bedarf an neuen Therapien mit erwiesener Wirksamkeit besteht. Die zu Folotyn unterbreiteten klinischen Seite 5/6

6 Daten werden jedoch als unzureichend betrachtet, um ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bekannt zu geben. Auch, wenn es derzeit keinen Konsens zur Standardtherapie bei einem PTCL gibt, erlauben die eingereichten Daten keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von Folotyn. Daher ist der CHMP hinsichtlich der vom Antragsteller unter Grund 3 vorgelegten Argumente der Ansicht, dass aufgrund des fehlenden Nutzennachweises die Erfordernis für einen sofortigen Zugang nicht gerechtfertigt ist. Abschließend wird festgehalten, dass nach Bewertung der als Reaktion auf die Versagungsgründe bereitgestellten Analysen die eingereichten Daten nach wie vor als unzureichend angesehen werden, die Wirksamkeit von Folotyn bei Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (nodal, extranodal und leukämisch/disseminiert), deren Krankheit nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist, nachzuweisen. Deshalb ist der CHMP bei seiner vorherigen Position geblieben, dass die Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist. Gründe für die Versagung In Erwägung nachstehender Gründe In Ermangelung eines nachgewiesenen Nutzens kann kein positives Nutzen-Risiko- Verhältnis als nachgewiesen betrachtet werden. ist der CHMP der Meinung, dass gemäß Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 die Wirksamkeit des oben genannten Arzneimittels nicht angemessen oder ausreichend nachgewiesen wurde. Aus diesem Grund hat der CHMP die Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Folotyn empfohlen. Seite 6/6