Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik

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1 Aus dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin im St. Josef-Hospital Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Peter Mönnings aus Kleve 2013

2 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Odo Köster Korreferent: Prof. Dr. med. Johannes Kirchner Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Abstract Mönnings Peter Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik Problem: Durch vermehrten Einsatz der Schichtbildgebung wurde die Detektionsrate der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) erhöht. Die Abgrenzbarkeit von IPMN zu anderen zystischen Pankreastumoren ist eine differentialdiagnostische Herausforderung. Bei bekannter Adenom-Karzinom- Sequenz der IPMN und somit malignem Potential der Erkrankung ist eine präoperative Dignitätsbeurteilung wünschenswert. Methode: 47 Patienten, die zwischen 2006 und Januar 2013 an einer histopathologisch gesicherten IPMN operiert wurden und eine präoperative Bildgebung mit CT erhielten, wurden retrospektiv daraufhin untersucht, ob sich bildmorphologisch Malignitätshinweise erkennen ließen. Hierzu wurde das Patientenkollektiv mit den in der aktuellen Literatur beschriebenen Malignitätszeichen verglichen und anhand der histopathologischen Beurteilung der Gruppe maligner oder benigner IPMN zugeordnet. Die Auswertung der CT umfasste die Messung der Weite und den Nachweis der Beteiligung des Pankreashauptgangs, die Größe des zystischen Tumors, den Durchmesser von Pankreaskorpus und -schwanz, die Gallengangsweite und das Vorhandensein oder Fehlen von a) soliden Tumoranteilen oder muralen Noduli, b) kontrastmittelanreichernden Zystenwänden, c) abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite und d) tumoralen Verkalkungen. Es wurden Messungen der CT-Werte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym bei mehrphasigen Abdomen-CT durchgeführt. Die präoperativen Serumkonzentrationen von CA 19-9, Bilirubin, Pankreas-Amylase, Lipase, alkalischer Phosphatase und Gamma-GT wurden erfasst. Das Vorhandensein eines therapiebedürftigen Diabetes mellitus und/oder einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wurde dokumentiert. Ergebnis: Bei IPMN mit Beteiligung des Pankreashauptgangs ("Hauptgangtyp") fanden sich signifikant häufiger maligne Befunde (p = 0,0027). Es ließ sich nachweisen, dass eine Erweiterung des Pankreashauptgangs, besonders von mehr als 10 mm, signifikant häufiger bei malignen IPMN auftrat (p < 0,0001). Der Nachweis einer Gallengansobstruktion (p = 0,0076), von kontrastmittelanreichernden Zystenwänden (p = 0,0086), soliden Tumoranteilen (p = 0,0076), abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite (p = 0,0008), peripankreatisch vergrößerten Lymphknoten von mehr als 10 mm (p = 0,0076) und eine erhöhte Serumkonzentration von CA 19-9 (p = 0,013) fand sich signifikant häufiger bei malignen IPMN. Die Messungen der CT-Dichte erbrachten signifikante Unterschiede lediglich bei Messungen im zystischen Tumoranteil in der nativen Phase (p = 0,0063) und bei Messung im Pankreasparenchym in portalvenöser Phase (p = 0,014). Die Größe des zystischen Tumoranteils konnte nicht sicher als signifikanter Hinweis für das Vorliegen einer malignen Entartung bestätigt werden. Auch der Nachweis von tumoralen Verkalkungen war nicht statistisch signifikant (p = 0,060). Diskussion: Computertomographische Veränderungen bei IPMN des Pankreas können hinweisgebend für das Vorhandensein von Malignität sein. Wenn zudem der Laborparameter CA 19-9 mit in die Beurteilung eingebunden wird, kann eine präoperative Einschätzung der Dignität der IPMN gelingen. Um dies zu vereinfachen, wurden die statistisch signifikant differierenden Parameter und die Zystengröße in ein Punktesystem integriert und je nach Wertigkeit mit einem Punktwert versehen. Der so erstellte Score zur Einschätzung der Dignität sollte an größeren Patientenkollektiven validiert werden.

4 Meinen Eltern

5 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Vorbemerkung Einteilung der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) Einteilung nach Gangtyp und Histologie Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) Makroskopie Mikroskopie Radiologische Bildgebung Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie (SCN) Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische Neoplasie (MCN) Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) Pseudozysten Andere zystische Läsionen des Pankreas Dysontogenetische Zysten Retentionszyten Lymphoepitheliale Zysten Sonstige Ursachen zystischer Pankreasläsionen Bildgebende Verfahren Computertomographie (CT) Magnetresonanztomographie (MRT) Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) Ultraschall (US) Endoskopischer Ultraschall (EUS) Positronenemissionstomographie (PET) 40 1

6 1.6 Bildgebende Verfahren speziell Vergleich spezieller Aspekte von Computertomographie und Magnetresonanztomographie Diagnostischer / therapeutischer Algorithmus zystischer Pankreasläsionen 43 2 Fragestellung 46 3 Material und Methoden Patientenkollektiv Geschlechterverteilung Altersverteilung Laborparameter Zusätzliche Parameter Untersuchungsprotokolle der Computertomographie Kriterien der Auswertung der Computertomographie Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Pathologische Begutachtung Statistische Auswertung 56 4 Ergebnisse Allgemein Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs Maximaler Durchmesser der Zyste Nachweis einer Gallengangsobstruktion Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Nachweis KM-anreichernder Zystenwände Nachweis einer distalen Pankreasatrophie Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs Nachweis tumoraler Verkalkungen 69 2

7 4.12 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in Hounsfield-Einheiten (HE) Native Serie, Messung im zystischen Tumoranteil Native Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Arterielle Serie, Messung im zystischen Tumoranteil Arterielle Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Portalvenöse Serie, Messung im zystischen Tumoranteil Portalvenöse Serie, Messung im angrenzenden Parenchym Laborparameter CA 19-9 im Serum Laborparameter - übrige erfasste Werte Zusätzliche Parameter Vorschlag für ein Punktesystem zur Einschätzung der Dignität bei IPMN 80 5 Diskussion Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs Maximaler Durchmesser der Zyste Nachweis einer Gallengangsobstruktion Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli Hauptgangtyp versus Seitengangtyp Nachweis KM-anreichernder Zystenwände Nachweis einer distalen Pankreasatrophie und Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs Nachweise einer begleitenden Lymphadenopathie Nachweis tumoraler Verkalkungen 95 3

8 5.10 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) Laborparameter CA 19-9 im Serum Laborparameter - übrige erfasste Werte Zusätzliche Parameter Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN Mögliche Fehlerquellen und Limitationen der Untersuchung Zusammenfassung Literaturverzeichnis 107 4

9 Abkürzungsverzeichnis 2D 3D 18FDG zweidimensional dreidimensional 18F-Fluordesoxyglucose A. Arteria Abb. Abbildung ADC Apparent Diffusion Coefficient (scheinbarer Diffusionskoeffizient) ADPKD Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung AP Alkalische Phosphatase art. arteriell B-Bild bzw. Brightness-Bild der Sonographie beziehungsweise CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9 CEA Carcinoembryonales Antigen cm Zentimeter CT Computertomographie DSA Digitale Subtraktionsangiographie ERCP et al. EUS Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie und andere Endoskopischer Ultraschall FDG FNA FSE Fluordesoxyglucose Feinnadel-Aspirationsbiopsie Fast Spin Echo GGT Gamma-Glutamyl-Transferase HASTE Half Fourier Acquisition Single Shot Turbo Spin Echo 5

10 HE Hounsfield-Einheiten HE-Färbung Hämatoxylin-Eosin-Färbung IPMN i.s. ITPN Intraduktale papillär muzinöse Neoplasie im Serum Intraduktale tubulopapilläre Neoplasie Kap. KM kv Kapitel Kontrastmittel Kilovolt l Liter m max. MCN Min. MIP ml mm MPD MPR MRCP MRT Muc männlich maximal Mucinous Cystic Neoplasm (muzinöse zystische Neoplasie) Minuten Maximum Intensity Projection (maximale Intensitätsprojektion) Milliliter Millimeter Main Pancreatic Duct (Pankreashauptgang) Multiplanare Rekonstruktion Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie Magnetresonanztomographie Muzin NPV Nr. Negative Predictive Value (negativer Vorhersagewert) Nummer o.g. oben genannt PET PPV Positronenemissionstomographie Positive Predictive Value (positiver Vorhersagewert) 6

11 RARE ROI Rapid Aqcuisition with Relaxation Enhancement Region of Interest s Sekunde(n) s. siehe S. Seite SCN Serous Cystic Neoplasm (seröse zystische Neoplasie) SD Standardabweichung SEM Standardfehler des arithmetischen Mittels SPN Solid-pseudopapilläre Neoplasie T1 Spin-Gitter-Relaxation (longitudinale Relaxationszeit T1) T2 Spin-Spin-Relaxation (transversale Relaxationszeit T2) Tab. Tabelle TRUFI True Fast Imaging With Steady Precession U US Unit(s) Ultraschall vgl. vergleiche w WHO weiblich World Health Organization z.b. zum Beispiel > Größer als >> Deutlich größer als < Kleiner als Größer gleich Kleiner gleich ± Plus / Minus 7

12 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren 13 Tabelle 2: IPMN-Subtypen 16 Tabelle 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen 16 Tabelle 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 32 Tabelle 5: CT/MRT-Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 43 Tabelle 6: Geschlechterverteilung der Gruppen des Patientenkollektivs 50 Tabelle 7: CT-Untersuchungsprotokoll 53 Tabelle 8: Übersicht Patientencharakteristika 57 Tabelle 9: Kenngrößen für Messwerte zwischen 5 und 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 59 Tabelle 10: Kenngrößen für Messwerte > 10 mm Pankreasgangweite für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 59 Tabelle 11: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Gallengangsobstruktion" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 61 Tabelle 12: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis solider Tumoranteile" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 63 Tabelle 13: Kenngrößen für den Parameter "Beteiligung des Pankreashauptgangs" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 64 Tabelle 14: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis KManreichernder Zystenwände" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 65 Tabelle 15: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Lymphadenopathie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 67 Tabelle 16: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 68 8

13 Tabelle 17: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 71 Tabelle 18: Kenngrößen für den Parameter Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 76 Tabelle 19: Kenngrößen für den Laborparameter CA 19-9 für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 77 Tabelle 20: Score zur Einschätzung der Dignität von IPMN 82 Tabelle 21: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Adenoms 83 Tabelle 22: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 83 Tabelle 23: Kenngrößen für einen Score von 2 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 83 Tabelle 24: Kenngrößen für einen Score von 3 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 25: Kenngrößen für einen Score von 4 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 26: Kenngrößen für einen Score von 5 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 27: Kenngrößen für einen Score von 6 Punkten für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 84 Tabelle 28: Verteilung der untersuchten Patienten nach analog Tab. 20 ermitteltem Score 86 9

14 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom 19 Abbildung 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom 19 Abbildung 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms 20 Abbildung 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms 20 Abbildung 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms 21 Abbildung 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms 22 Abbildung 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms 23 Abbildung 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen Zystadenoms 23 Abbildung 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms 25 Abbildung 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinösen Zystadenoms 25 Abbildung 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit eröffneter Zyste 26 Abbildung 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie 27 Abbildung 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudopapillären Neoplasie 28 Abbildung 14: Bildgebung einer Pankreaspseudozyste 30 Abbildung 15: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs 50 Abbildung 16: Streudiagramm zum Vergleich der Gangweiten des Pankreashauptgangs bei malignen und benignen IPMN 59 Abbildung 17: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN 60 Abbildung 18: Vergleich des Auftretens einer Gallengangsobstruktion bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 61 Abbildung 19: Vergleich des Auftretens von soliden Tumoranteilen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 62 Abbildung 20: Vergleich des Auftretens einer Beteiligung des Pankreashauptgangs bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 64 Abbildung 21: Vergleich des Auftretens von KM-anreichernden Zystenwänden bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 65 10

15 Abbildung 22: Vergleich des Auftretens einer distalen Pankreasatrophie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 66 Abbildung 23: Vergleich des Auftretens einer Lymphadenopathie bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 67 Abbildung 24: Vergleich des Auftretens einer abrupten Schwankung der Pankreasgangweite bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 68 Abbildung 25: Vergleich des Auftretens von tumoralen Verkalkungen bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 69 Abbildung 26: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie 70 Abbildung 27: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie unter Weglassen eines Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe 71 Abbildung 28: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der nativen Serie 72 Abbildung 29: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der arteriellen Serie 73 Abbildung 30: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der arteriellen Serie 74 Abbildung 31: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der portalvenösen Serie 75 Abbildung 32: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie 76 Abbildung 33: Streudiagramm zum Vergleich des Laborparameters CA 19-9 im Serum bei malignen und benignen IPMN 77 Abbildung 34: Streudiagramme zum Vergleich der übrigen erhobenen Laborparameter bei malignen und benignen IPMN 78 11

16 Abbildung 35: Vergleich des Auftretens eines behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 79 Abbildung 36: Vergleich des Auftretens einer behandlungsbedürftigen exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 80 Abbildung 37: Verteilung der Patienten aus den untersuchten Studiengruppen auf die erreichten Scorewerte 85 Abbildung 38: Vergleich der Verteilung der Patienten mit malignen und benignen IPMN auf die Spannen der Scores von < 3 und 3 Punkte 86 Abbildung 39: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und benignen IPMN unter Weglassen der Ausreißerwerte für Adenom 89 12

17 1 Einleitung 1.1 Vorbemerkung Tumoren des Pankreas können phänotypisch anhand ihrer Zelllinie eingeteilt werden. Man unterscheidet duktale, azinäre und endokrine Neoplasien. Mit Abstand am häufigsten findet sich das duktale Adenokarzinom. Weit weniger häufig sind zystische Tumoren anzutreffen. Die intraduktale papillär muzinöse Neoplasie (IPMN) macht nur etwa 2 % aller Tumoren des Pankreas aus (Klöppel and Lüttges, 2004). Tab. 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren Tumor Häufigkeit Benigne Seröses Zystadenom 1 % Maligne Duktales Adenokarzinom 92 % IPMN 2 % Muzinöse zystische Neoplasie (muzinöses Zystadenokarzinom) 1 % Azinuszellkarzinom 1 % Andere 3 % nach: Klöppel et al., 2004 Trotzdem haben zystische Tumoren in den letzten Jahren besondere Bedeutung erlangt, da gerade bei diesen Krankheitsbildern ein komplexes klinisches Management erforderlich ist. Die zunehmende Verbreitung von schichtbildgebenden Verfahren, insbesondere der CT, hat den oft zufälligen Nachweis zystischer Pankreasläsionen erhöht. In etwa 1,2 % aller CT- Untersuchungen des Abdomens finden sich als Zufallsbefunde zystische Läsionen des Pankreas (Spinelli et al., 2004). In einer Studie zur Detektion von Zufallsbefunden zystischer Pankreasläsionen mittels der MRT fanden sich 2011 ebensolche bei 66 der 2803 (2,4 %) untersuchten Patienten, wobei sich eine Zunahme der Inzidenz mit dem Alter aufzeigen ließ (Jong et al., 2010). Die weitaus häufigsten dieser Veränderungen 13

18 sind gutartiger Natur, hier bilden insbesondere Pankreaspseudozysten den Großteil. Die diagnostische Herausforderung besteht darin, die Patienten mit potentiell malignen Erkrankungen im Frühstadium zu identifizieren und somit rechtzeitig kurativ operativ behandeln zu können. Die intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) wurden 1996 erstmalig als eigene Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen (Klöppel et al., 1996). Seitdem wird auch zwischen den muzinösen zystischen Neoplasien (MCN), auf die unter Differentialdiagnosen der IPMN in dieser Arbeit näher eingegangen wird, und den IPMN unterschieden. Die IPMN werden zunehmend, auch aufgrund verbreiteter Verwendung schichtbildgebender Verfahren, diagnostiziert (Belyaev et al., 2008) und stellen eine besondere Herausforderung an die klinische Diagnostik, das Management und das Follow-up bei nicht operierten Patienten, die diese Diagnose häufig und zunehmend als zufällige Nebendiagnose erhalten, dar (Baiocchi et al., 2013). Mittlerweile zählen IPMN mit einer Frequenz von % der zystischen Pankreasläsionen zu den häufigsten zystischen Pankreastumoren. Sie sind meist im Pankreaskopf lokalisiert (70-80 %) und betreffen beide Geschlechter etwa gleich häufig (Schlitter und Esposito, 2012). Der klinische Verlauf kann oft lange asymptomatisch bleiben. Auffällig werden die Patienten z.b. durch akute oder auch chronisch-rezidivierende Pankreatitiden. Andere Auffälligkeiten können eine Erhöhung der Amylase im Serum, Steatorrhoe, Entwicklung eines Diabetes mellitus oder Gewichtsverlust sein. IPMN sind Tumoren, die vom duktalen Epithel ausgehen. Es finden sich neoplastische, muzinproduzierende Zellen in einem papillären Muster. Analog zur Adenom-Karzinom-Sequenz bei kolorektalen Tumoren zeigt sich auch hier eine Progression des Dysplasiegrades, beginnend vom IPMN-Adenom über das Borderline-IPMN mit Dysplasien, das Carcinoma in situ bis hin zum IPMN- Karzinom. Sohn und Mitarbeiter fanden in ihren Untersuchungen eine Zeitspanne zwischen der Diagnose eines IPMN-Adenoms bis zum invasiven IPMN- Karzinom von etwa fünf Jahren (Sohn et al., 2004). 14

19 Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigen sich histologische Zeichen der Malignität bereits bei 61,6 % und Invasivität bei 43,1 %; die 5-Jahres- Überlebensrate beträgt bei malignen IPMN % (Tanaka et al., 2012). Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2010 werden IPMN eingeteilt nach gering-, mäßig- und hochgradiger Dysplasie sowie nach Assoziation mit einem invasiven Karzinom. Neu aufgenommen wurde zudem eine Variante des IPMN, die intraduktale tubulopapilläre Neoplasie (ITPN), die sich durch ihr tubuläres Wachstumsmuster von den übrigen IPMN unterscheidet (Lüttges, 2011). 1.2 Einteilung IPMN Einteilung nach Gangtyp und Histologie IPMN vom Hauptgangtyp ( main duct type ) sind Neoplasien, die im Ductus pancreaticus auftreten. Man findet sie häufiger im Pankreaskopf. Sie zeigen eine kräftige Muzinproduktion, die zur Verlegung und konsekutivem Aufstau des Pankreasgangs und dadurch bedingt akuter oder chronisch-rezidivierender Pankreatitis führen kann. Sie sind im Vergleich zum weiter unten beschriebenen Seitengangtyp mit höherer Wahrscheinlichkeit maligne und zeigen mit einer Frequenz von etwa % das Vorhandensein eines invasiven Karzinoms. Die IPMN vom Hauptgangtyp kann histologisch und immunhistochemisch in drei Subtypen eingeteilt werden: den intestinalen, den pankreatobiliären und den onkozytären Typ. Von klinischer Bedeutung ist dies, da sich die Häufigkeit assoziierter Karzinome unterscheidet, wobei hier der pankreatobiliäre Subtyp die höchste Assoziation zu malignen Tumoren hat. Dies spiegelt sich auch in der nach Subtyp differenzierten 5-Jahres-Überlebensrate wider siehe Tab. 2: IPMN-Subtypen. 15

20 Tab. 2: IPMN-Subtypen IPMN-Lokalisation Histologischer Subtyp Assoziierte Karzinome Überleben Seitengang Gastrischer Typ 6,4 % 94 % Hauptgang Intestinaler Typ 34 % 88 % Onkozytärer Typ 25 % 84 % Pankreatobiliärer Typ 58 % 52 % nach: Furukawa et al., 2011 Diese Subtypen werden histomorphologisch nach dem Muster der Papillen und immunhistochemisch nach der Expression der Muzine Muc1, Muc2 und Muc5AC sowie des intestinalen Transkriptionsmarkers Cdx2 unterschieden siehe Tab. 3.: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen (Schlitter und Esposito, 2012). Tab. 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen 5-Jahres- IPMN- Lokalisation Histologischer Subtyp Muc1 Muc2 Muc5AC Weitere Marker Seitengang Gastrischer Typ Hauptgang Intestinaler Typ Cdx2 + Pankreatobiliärer Typ Onkozytärer Typ + Nur in nach: Schlitter und Esposito, 2012 Becherzellen Nur in Becherzellen Muc6 + Die IPMN vom Seitengangtyp ( branch duct type ) ist mit etwa % der häufigste Subtyp (Crippa et al., 2010). Sie geht von kleineren sekundären Gängen aus und tritt eher in der Peripherie des Pankreaskopfes (Processus uncinatus) auf. Im Vergleich zum Hauptgangtyp kommt es seltener zur Dilatation des Ductus pancreaticus und somit auch seltener zu assoziierten Pankreatitiden. IPMN vom Seitengangtyp können in bis zu % multifokal vorkommen, dies gehäuft bei Patienten mit familiärer Pankreaskarzinombelastung. Histologisch werden sie als IPMN vom gastrischen Typ klassifiziert. Im Vergleich zu den Hauptgang-IPMN weisen sie 16

21 eine geringere Assoziation zu Karzinomen auf, diese wird mit etwa % angegeben (Schlitter und Esposito, 2012). Wenn sowohl der Hauptgang als auch Nebenäste erweitert sind, ist davon auszugehen, dass es sich hierbei um eine primäre IPMN des Hauptgangs handelt, die sich in Nebenäste ausbreiten kann. Der sogenannte Mischtyp muss somit dem Hauptgangtyp zugeordnet werden (Brambs und Juchems, 2012; Mayerle et al., 2012) Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen Die entscheidende Frage nach der Diagnose einer IPMN-verdächtigen Pankreasläsion im klinischen Alltag ist, ob, wann und wie behandelt werden muss oder ob ein beobachtendes Vorgehen angezeigt ist. Dies ist von umso größerer Bedeutung, als dass die Differentialdiagnose zystischer Pankreasveränderungen anhand klinisch praktikabler und nichtinvasiver diagnostischer Maßnahmen schwierig ist wurden von Tanaka und Mitarbeitern für die International Association of Pancreatology Konsensus-Richtlinien zum Management von IPMN und MCN des Pankreas herausgegeben, in der englischsprachigen Literatur bekannt unter dem Namen Sendai Consensus Guidelines (Tanaka et al., 2006). Die Empfehlungen im Überblick: - IPMN vom Hauptgangtyp und gemischten Typ sollen aufgrund des erhöhten Malignitätsrisikos generell reseziert werden. - Bei IPMN vom Seitengangtyp ist aufgrund des wesentlich weniger aggressiven Verhaltens eine Beobachtung gerechtfertigt. - Bei Auftreten klinischer Symptomatik besteht die Indikation zur Resektion. - Ob eine primäre Resektion von Seitengang-IPMN ab einer Größe von > 30 mm oder beim Auftreten muraler Noduli sinnvoll ist, muss anhand weiterer Studien entschieden werden. - Aufgrund der zu erwartenden Entwicklung zum malignen Tumor sollen alle MCN primär reseziert werden. Diese Empfehlungen wurden 2012 überarbeitet. In der aktuellen Version wird die Schwelle der möglichen Malignität der Gangdilatation auf 5 mm erniedrigt; 17

22 zuvor wurde eine Dilatation von > 10 mm als malignitätsverdächtig gewertet. Zudem werden als hochmalignitätsverdächtige Befunde ("high-risk stigmata") der Nachweis solider Tumoranteile mit KM-Anreicherung und die Obstruktion des Gallengangsystems gewertet. Als sogenannte besorgniserregende Merkmale ("worrisome features") werden die Zystengröße von > 30 mm, verdickte und anreichernde Zystenwände, nicht anreichernde murale Noduli, Dilatation des Pankreasgangs von 5-9 mm, distale Pankreasatrophie, Lymphadenopathie oder abrupte Kalibersprünge des Pankreasgangs genannt. Die Empfehlung zur Resektion der Hauptgang-IPMN bleibt aufgrund der hohen Malignitätsrate zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und der niedrigen 5-Jahres- Überlebensrate bei Nachweis von Malignität bestehen. Die 2006 noch nicht sichere Empfehlung zur Haltung bei Seitengang-IPMN wurde nun klarer formuliert: beim Vorhandensein von besorgniserregenden Merkmalen oder hochmalignitätsverdächtigen Zeichen ist die Indikation zur Resektion gegeben. Eine Seitengang-IPMN ohne diese Veränderungen kann auch bei einer Größe von > 30 mm zunächst im Verlauf kontrolliert werden (Tanaka et al., 2012). 1.3 Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie (IPMN) Makroskopie IPMN erscheinen intraoperativ als zystische Formationen und präsentieren nach Eröffnung eine schleimige muzinöse Masse, deren fehlender Abfluss den zystischen Tumoranteil mitbedingt, s. Abb. 1 und Abb

23 Abb. 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom (Pfeil Schnittfläche) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] Abb. 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom (Pfeil) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 19

24 1.3.2 Mikroskopie Abb. 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms (HE-Färbung) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der Ruhr- Universität Bochum] Abb. 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms (HE-Färbung) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der Ruhr- Universität Bochum] 20

25 1.3.3 Radiologische Bildgebung Abb. 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms vom Seitengangtyp der Pankreascauda (Pfeile) bei einem 61-jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung 21

26 Abb. 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms des Pankreaskorpus (Pfeile) vom Hauptgangtyp bei einem 61-jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (D) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung (E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (F) Axiale, native MRT (T2-HASTE) 1.4 Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie (SCN) Seröse Zystadenome treten am häufigsten bei älteren Frauen mit einem Altersmedian von etwa Jahren auf. Sie können in allen Regionen des Pankreas auftreten (Jong et al., 2012). Das typische Erscheinungsbild ist mikrozystisch. Die Größe beträgt bis zu 25 cm, es finden sich multiple kleine Zysten von 1-20 mm Durchmesser, die wabenartig durch Septen voneinander getrennt sind (Balci and Semelka, 2001). Häufig findet sich eine zentrale, oft sternförmige Narbe, die eine Verkalkung aufweisen kann. Der Inhalt ist typischerweise klar und wässrig. Eine Verbindung zum Pankreasgangsystem findet sich nicht (Procacci et al., 1997). 22

27 Abb. 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) mit zentraler Narbe und Verkalkung bei einer 60 jährigen Patienten (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (C) DSA mit Injektion in die A. gastroduodenalis (D) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (F) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung Abb. 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen Zystadenoms (Pfeil; Patientin aus Abb. 7) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 23

28 Seltenere Erscheinungsformen sind oligozystisch, die dann leicht mit Pseudozysten, makrozystischen muzinösen Zystadenomen oder Seitengang- IPMN verwechselt werden können (Chatelain et al., 2002). Es existieren Fallberichte über maligne seröse zystische Neoplasmen (Matsumoto et al., 2005; King et al., 2009). Dennoch ist gängiger Konsens, dass das seröse Zystadenom in der Regel nur geringes malignes Potenzial hat. Seit 1978 gibt es etwa 25 Fallberichte über maligne Entartungen des serösen Zystadenoms (Mayerle et al., 2012). Daher ist das übliche Vorgehen bei nicht symptomatischen serösen Zystadenomen konservativ. Ein chirurgisches Vorgehen kommt bei symptomatischen Patienten infrage, bei dem Verdacht auf Invasivität oder Metastasen (in den seltenen Fällen des serösen Zystadenokarzinoms) oder wenn eine sichere diagnostische Abgrenzbarkeit zu muzinösen Neoplasien nicht gelingt Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische Neoplasie (MCN) Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) treten in der weit überwiegenden Anzahl der Fälle (> 95 %) bei Frauen auf, am häufigsten im einem Lebensalter von Jahren. Die bevorzugte Lokalisation ist der Pankreaskorpus / -schwanz (um 95 %). Im Gegensatz zu den SCN ist das typische Erscheinungsbild makrozystisch. Oft findet sich eine Septierung innerhalb der zystischen Formationen. In der Peripherie können dünne exzentrische Verkalkungen vorhanden sein. Eine Verbindung zum Gangsystem des Pankreas findet sich im Gegensatz zu den IPMN nicht. Charakteristisch ist das Vorhandensein von zellreichem ovarartigem subepithelialem Stroma. Der Inhalt ist typischerweise viskös und klar. Das histopathologische Erscheinungsbild reicht von benigne (muzinöses Zystadenom) über Borderline - muzinöse zystische Neoplasmen (Carcinoma in situ) bis zum invasiven muzinösen Zystadenokarzinom. Bei somit bestehendem malignen Potential, wobei der Grad der eventuell zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits vorhanden Malignität individuell nicht sicher einzuschätzen ist, ist das empfohlene Vorgehen primär chirurgisch (Sakorafas et al., 2011; Tanaka et al., 2012). 24

29 Abb. 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) bei einer 57 jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung Abb. 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinöses Zystadenoms (Pfeil; Pankreaslinksresektat mit Milz; Patientin aus Abb. 9) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] 25

30 Abb. 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit eröffneter Zyste und Erkennbarkeit des muzinösen Inhalts (Pfeil) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) Erstmals wurden solide pseudopapilläre Tumoren 1959 von Frantz bei drei Patientinnen, die zuvor als nicht funktionstüchtige Inselzell-Tumoren fehldiagnostiziert worden waren, als neue Entität beschrieben (Frantz, 1959). Diese Tumoren wurden 1996 von der WHO als exokrine Pankreastumoren unter dem Namen solid-pseudopapillärer Tumor definiert (Klöppel et al., 1996; Papavramidis and Papavramidis, 2005). Ältere Synonyme sind Frantz-Tumor, solid-zystischer Pankreastumor oder papillär-zystischer Tumor und andere. Insgesamt sind sie sehr seltene Pankreasläsionen, die nur für etwa 1-2 % aller Pankreastumoren verantwortlich zu machen sind (Reddy and Wolfgang, 2009). Hauptsächlich treten sie bei jüngeren Frauen in einem Lebensalter von etwa Jahren auf. In einer älteren Literaturrecherche von Mao und Mitarbeitern wurde das mittlere Lebensalter mit 23,9 Jahren angegeben, das Verhältnis von erkrankten Frauen zu Männern betrug 9,5 : 1. Bei den seltenen 26

31 Erkrankungsfällen bei Männern oder älteren Patientinnen scheint die Erkrankung aggressiver zu verlaufen (Mao et al., 1995). Insgesamt sind jedoch nur wenige Fälle über ein Auftreten bei Kindern (Matos et al., 2009), Männern und älteren Personen (Seo et al., 2006) beschrieben worden. Nur in wenigen Fällen werden die Tumoren symptomatisch, und dann finden sich lediglich sehr unspezifische abdominelle Beschwerden. Häufig handelt es sich bei der Diagnose eines partiell zystischen Pankreastumors um eine Zufallsdiagnose. Die SPN können überall im Pankreasparenchym auftreten und zeigen keine lokale Bevorzugung. Aufgrund ihres zwar niedrigen, aber bestehenden malignen Potentials besteht das empfohlene Vorgehen in einer organsparenden chirurgischen Resektion und anschließenden Verlaufskontrollen (Chakhachiro and Zaatari, 2009). Abb. 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie des Pankreas (Pfeile) bei einer 42 jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-HASTE) (D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung 27

32 Abb. 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudopapillären Neoplasie (Pfeil; Patientin aus Abb. 12) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum] Pseudozysten Pseudozysten sind die insgesamt häufigsten zystischen Veränderungen des Pankreas mit einem Anteil von ca %. Pseudozysten entstehen in aller Regel nach akuter und/oder chronischer Pankreatitis oder nach Pankreastrauma. Sie sind mit einer reich an Amylase nachweisbaren und Debris-haltigen Flüssigkeit ausgefüllte Hohlräume, die, im Gegensatz zu den echten Zysten, nicht mit Epithel ausgekleidet sind. Ihre Pseudokapsel besteht aus einer bindegewebigen oder granulationsgewebigen Zone, die sich im Postakutstadium nach etwa 4-6 Wochen ausbildet. Eine Verbindung zum Gangsystem besteht entweder direkt oder über das Pankreasparenchym. Hervorgerufen werden sie durch Arrosion des Pankreasgangsystems im Rahmen der Grunderkrankung, z.b. durch Nekrosen. Hierdurch kommt es zu einer Extravasation von Pankreassekret (Habashi and Draganov, 2009). Bildmorphologisch zeigen Pseudozysten im Rahmen einer chronischen Pankreatitis typische Charakteristika wie das Nebeneinander von Gangstrikturen und erweiterungen, grobschollige intraduktale Konkremente 28

33 und eine Parenchymatrophie. Hierüber und über die Anamnese der stattgehabten oder chronischen Pankreatitis können Pseudozysten von IPMN abgegrenzt werden (Brambs und Juchems, 2012). Pankreaspseudozysten können neben der typischen intra- / peripankreatischen Lage auch komplett extrapankreatisch lokalisiert sein. Die Therapieindikation wird durch individuelle Beurteilung gestellt. Als gängige Therapieindikation gelten Komplikationen wie: - Kompression größerer Gefäße - Kompression von Magen oder Duodenum - Einengung des Ductus hepatocholedochus mit Cholestase - Vorliegen einer eingebluteten oder infizierten Pseudozyste - Auftreten einer pankreatikopleuralen Fistel Auch bei symptomatischen Pseudozysten, etwa evident durch Völlegefühl, Erbrechen, Übelkeit oder Schmerzen kann eine Behandlungsindikation gegeben sein. Eine relative Therapieindikation besteht bei einer unveränderten oder progredienten Größe von mehr als 4 cm über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen. Bei chronischer Pankreatitis mit Pankreasganganomalien oder Pankreasgangsteinen ist ebenfalls eine relative Indikation zur Therapie gegeben, da hier die Rate an spontanen Rückbildungen nur gering ist. Therapieoptionen sind die Drainage (intern, z.b. transgastral oder extern, z.b. perkutan) oder die chirurgische Behandlung mittels (z. B. laparoskopischer) Operation mit Inzision, Resektion und chirurgischer Zystendrainage, z.b. Pseudozystojejunostomie (Lerch et al., 2009). 29

34 Abb. 14: Bildgebung einer histologisch gesicherten Pseudozyste des Pankreas (Pfeile) bei einer 26 jährigen Patientin (A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase (C) Axiale, native MRT (T2-BLADE) (D) Koronare, native MRT (T2-HASTE) (E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung Andere zystische Läsionen des Pankreas Dysontogenetische Zysten Dysontogenetische Zysten sind, im Gegensatz zu Pseudozysten, echte mit Epithel ausgekleidete Zysten. Sie kommen insgesamt sehr selten vor und treten als kongenitale Zysten gehäuft in Zusammenhang mit Zystenleber und/oder Zystennieren oder bei der Hippel-Lindau-Erkrankung auf. Diese Zysten machen meist unter einer bestimmten Größe keine Symptome und werden üblicherweise als Zufallsbefund entdeckt. Sie beeinträchtigen das Pankreasparenchym außer durch Verdrängung nicht und haben keine Verbindung zum Gangsystem. Ihr Inhalt ist wässrig und weist keine Pankreasenzyme auf. Eine chirurgische Therapie sollte bei Zysten > 3 cm erwogen werden, um die Möglichkeit des Größenwachstums und um die mögliche Differentialdiagnose einer zystischen Neoplasie definitiv auszuschließen (Carboni et al., 2009). 30

35 Retentionszysten Retentionszysten sind mit duktalem Epithel ausgekleidet und entstehen durch eine Gangerweiterung, verursacht durch eine Obstruktion im Pankreashauptoder -seitengang, z.b. auf dem Boden entzündlicher Veränderungen. Sie sind bildmorphologisch leicht mit IPMN zu verwechseln (Ren et al., 2013) Lymphoepitheliale Zysten Lymphoepitheliale Zysten sind sehr selten auftretende zystische Pankreasläsionen. So sind bis 2012 in der englischsprachigen Literatur nur ca. 90 Fälle beschrieben worden. Vom Erscheinungsbild können sie sowohl Pseudozysten als auch zystische Neoplasien imitieren. Sie sind mono- oder multilokulär und werden von subepithelialem nicht-neoplastischem lymphoiden Gewebe umgeben. Ein malignes Potential besteht nicht (Domen et al., 2012) Sonstige Ursachen zystischer Pankreasläsionen Diese beinhalten: - Zystische Fibrose - Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) - Pankreatischer Abszess - Hydatidenzysten - Duplikationszysten des Magens / Duodenums - Zystische Varianten von soliden Tumoren: o Zystisches Teratom o Zystisches duktales Adenokarzinom o Zystische neuroendokrine Tumoren o Zystische Metastasen (Jani et al., 2011) 31

36 Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen IPMN Seröses Muzinöses Solid-pseudo- Pseudozyste Zystadenom Zystadenom papillärer Tumor Geschlechterverteilung Ungefährer Anteil an zystischen Tumoren Typisches Alter bei Diagnosestellung w = m w > m w >> m w >> m w = m % % % < 10 % Kein Tumor (> 70 % aller zystischen Pankreasläsionen) Altersunabhängig Zysten- Viskös, klar Dünnflüssig, Viskös, klar Dünnflüssig, Dünnflüssig, inhalt klar blutig dunkel Typische Pankreaskopf, / Keine Pankreaskorpus Keine typische Keine typische Loka- Proc. uncinatus typische und -schwanz Lokalisation Lokalisation lisation Hauptgang- / Lokalisation Seitengangtyp Symp- Kleine Tumore: Häufig Schmerzen, Abhängig von Abhängig von asymptomatisch tomatik asymp- Inappetenz, Größe und Größe und Große Tumore: tomatisch Gewichts- Lokalisation Lokalisation, Klinische abnahme meist nach Zeichen der akuter oder bei Pankreatitis chron. Pankreatitis Morpho- Dilatation des Mikrozystisch, Makrozystisch, Gemischt solide Verdickte logie Pankreasgangs, seltener verdickte Wand, / flüssig; Wand, mikro- mikro- oder oligozystisch Septierungen Einblutungen bis makrozystisch makrozystisch Bio- CEA: erhöht CEA: nicht CEA: erhöht CEA: erniedrigt CEA: nicht chemische Amylase: erhöht erhöht Amylase: nicht Amylase: erhöht Marker im Amylase: erhöht erhöht Amylase: erhöht Zysten- nicht erhöht inhalt Malignes Ja In der Regel Ja Ja Nein Potential nein 32

37 1.5 Bildgebende Verfahren Computertomographie (CT) Die Computertomographie ist weiterhin die am häufigsten verwendete bildgebende Modalität zur Beurteilung des Pankreas und seiner Tumoren. Klinisch etabliert und mittlerweile weit verbreitet ist die Mehrschicht- (Multislice-) oder Multidetektor-Computertomographie mit Scannern, die in einem Untersuchungsschritt gleichzeitig viele Schichten auslesen können. Die Aufnahmezeit wird verkürzt und die Ortsauflösung kann erhöht werden. Zudem können so isotrope Voxel gewonnen werden, was die Rekonstruktion in jeder beliebigen Raumrichtung im Rahmen von multiplanaren Rekonstruktionen (MPR) erlaubt. Auch gekrümmte, z.b. entlang anatomischer Strukturen orientierte Rekonstruktionen sind möglich (Grenacher und Klauß, 2009). Die sichere Abgrenzung von IPMN zu anderen zystischen Pankreasläsionen allein mittels der CT ist bei eindeutigen Befunden möglich, in der alltäglichen Routine aber oft schwierig, in vielen Fällen sogar unmöglich. Bereits 2005 wurden CT-morphologisch nachweisbare Veränderungen gesucht, die zwischen benignen und malignen IPMN differenzieren sollten. Als mit erhöhter Malignität vergesellschaftete Pathologien wurden gefunden: - Hauptgangbeteiligung - Ausgeprägte Erweiterung des Ductus pancreaticus - Diffuse oder multifokale Beteiligung - Vorhandensein großer (> 3 mm) muraler Noduli - Vorhandensein solider Tumormassen - Größere Ausdehnung des IPMN - Kalzifizierte intraluminale Strukturen - Obstruktion des Ductus choledochus (Kawamoto et al., 2005) 2008 wurden von einer japanischen Arbeitsgruppe retrospektiv bei chirurgisch behandelten Patienten mit der postoperativ histopathologisch gesicherten Diagnose IPMN das präoperativ angefertigte Abdomen-CT in Hinblick auf Veränderungen, die mit der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines invasiven Karzinoms korrelieren, ausgewertet. Hier ließen sich CT-morphologisch 33

38 nachweisbare Aspekte erkennen, die mit dem Vorliegen eines invasiven Karzinoms einhergingen. Die Punkte: - Erweiterung des Ductus pancreaticus auf über 6 mm - Nachweis von muralen Noduli von über 3 mm Durchmesser im Ductus pancreaticus oder einer assoziierten zystischen Läsion - Abnorm erhöhte oder erniedrigte KM-Aufnahme im die Läsion umgebenden Pankreasparenchym unterstützten signifikant die Diagnose der Malignität der IPMN (Ogawa et al., 2008). Ein methodisches Problem der beiden letztgenannten Studien einschließlich der hier vorgelegten Arbeit ist, dass sie jeweils rückblickend abdominelle Computertomographien von Patienten mit operativ und histopathologisch gesicherten IPMN untersuchten. Das differentialdiagnostische Dilemma, insbesondere kleine IPMN zunächst einmal als solche zu erkennen und von anderen zystischen Läsionen des Pankreas sicher zu unterscheiden, bleibt vor allem bei unilokulären Läsionen bestehen. Für das weitere Vorgehen nach CT-morphologisch dargestellter zystischer Formation ist zunächst von entscheidender Bedeutung, ob sich eine muzinöse Neoplasie (also MCN oder IPMN) nachweisen lässt, da diese eine höheres malignes Potential haben als andere zystische Pankreasläsionen vgl. Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen. Wichtig ist die Abgrenzung zu Pseudozysten, da diese nur umschriebene Operationsindikationen haben und kein malignes Potential aufweisen Magnetresonanztomographie (MRT) Bei der Fragestellung Pankreastumoren beinhaltet die Magnetresonanztomographie typischerweise dynamisch angefertigte fettgesättigte T1-Sequenzen während und nach intravenöser Kontrastmittelgabe. Anhand der sich ergebenden Perfusionskurven (Signalintensität über Zeit) können sich typische Befunde für das Vorliegen gering oder hoch differenzierten Adenokarzinomen finden und die 34

39 Differentialdiagnose der chronischen Pankreatitis besser abgegrenzt werden (Lauenstein et al., 2010). Zusätzlich enthalten Pankreas-MRT-Untersuchungsprotokolle fettgesättigte T2- gewichtete Sequenzen sowie Gradientenechosequenzen (Pamuklar and Semelka, 2005). Bei der Differenzierung von zystischen Tumoren und insbesondere bei der Fragestellung IPMN ist die ergänzende Anfertigung einer Magnetresonanz- Cholangiopankreatikographie (MRCP) von hoher Bedeutung. Die MRCP ist ein 1991 erstmalig beschriebenes (Wallner et al., 1991) und seit etwa 1997 routinemäßig durchgeführtes Verfahren, welches bis heute den rein diagnostischen Einsatz der ERCP weitgehend in den Hintergrund gestellt hat (Hintze et al., 1997). Diese über die letzten zwei Jahrzehnte weiterentwickelte Diagnostik ist nicht invasiv, es wird nur für die MRCP in aller Regel kein intravenöses Kontrastmittel benötigt. Angefertigt werden stark T2-gewichtete Fast-Spin-Echo (FSE)-Puls-Sequenzen, so dass ein sehr starker Kontrast zwischen stehenden oder sich nur langsam bewegenden Flüssigkeiten mit langer T2-Relaxationszeit und umgebendem Weichteilgewebe mit deutlich kürzerer T2-Relaxationszeit entsteht. Mithilfe verschiedener neu entwickelter Sequenzen (z.b. RARE, HASTE) wurden Abläufe erarbeitet, die zum Teil mit Atemanhaltetechnik und zum Teil bei frei atmendem Patienten mit respiratorischem Triggering funktionieren. Gewonnen werden können so 2D- oder 3D-Datensätze, wobei der Vorteil der 3D-Daten mit möglichst isotropen Voxeln die dünnere Schichtführung und die bessere Möglichkeit der Nachbearbeitung, z.b. beim Erstellen von Maximum-Intensity- Projection (MIP)-Darstellungen, ist. Patienten sollten etwa vier Stunden vor der Untersuchung nüchtern bleiben. Als negatives intraluminales Kontrastmittel können manganhaltige Getränke, z.b. Ananassaft oder Blaubeersaft oder eisenoxidhaltige Kontrastmittel etwa Min. vor der Untersuchung per os verabreicht werden, um Signalüberlagerungen durch Flüssigkeit im Magen-Darm-Trakt zu verringern. Die Abbildungsqualität kann durch intravenöse Gabe von Sekretin, welches die exokrine Sekretion des Pankreas anregt, erhöht werden. 35

40 In den so gewonnen Daten können sowohl die Gallengänge als auch das Pankreasgangsystem sehr gut differenziert werden (Griffin et al., 2012). Beim IPMN können somit, je nach Typ, direkt die erweiterten Haupt- oder Seitengangstrukturen erkannt werden. Bei zystischen Tumoren ist zudem die Einengung der Differentialdiagnosen durch die direkt visualisierbare Kommunikation der zystischen Läsion mit dem Pankreasgangsystem von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich können Anlagevarianten (z.b. Pancreas anulare oder Pancreas divisum) und Erkrankungen des Gallengangsystems (z.b. Cholezysto- oder Choledocholithiasis, Choledochuszysten) diagnostiziert werden. In der neueren Entwicklung der MRT-Diagnostik bei Pankreasläsionen wird verstärkt auf die diffusionsgewichteten Sequenzen eingegangen. Hierdurch können zusätzliche Informationen gewonnen werden, da in dieser Art der Bildgebung dargestellt werden kann, inwieweit sich freie Wassermoleküle innerhalb der sie umgebenden Strukturen bewegen können (Brownsche Molekularbewegung). So findet man z.b. in einfachen, mit wässriger Flüssigkeit gefüllten Zysten eine hohe Beweglichkeit freien Wassers und somit einen hohen sogenannten scheinbaren Diffusionskoeffizienten ( apparent diffusion coefficent ADC). Im Gegensatz dazu finden sich bei Prozessen, die die zufälligen Molekularbewegung von Wasser behindern können (so z.b. zellreiche / zelldichte Prozesse wie Tumoren oder extrazelluläre Verdichtungen wie durch Schleim, Eiter oder Fibrose bedingt), erniedrigte ADC-Werte. Mit dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass duktale Adenokarzinome des Pankreas durch erniedrigte ADC-Werte früher detektiert werden können als in der MRT ohne Diffusionswichtung. Auch Metastasen im Pankreas können so leichter abzugrenzen sein. Allerdings besteht eine diagnostische Unsicherheit in der Unterscheidung zwischen raumfordernd anmutenden Veränderungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis und einem schlecht differenzierten Adenokarzinom, da diese Entitäten vergleichbare ADC-Werte zeigen können (Wang et al., 2011). Bei zystischen Neoplasien ist auch durch die Diffusionswichtung eine Unterscheidbarkeit zwischen neoplastischen und nicht neoplastischen zystischen Veränderungen unsicher, da in beiden die Diffusion von 36

41 Wassermolekülen nicht signifikant behindert wird (Grünberg et al., 2011; Wang et al., 2011). Auch neuere Studien mit Geräten höherer Magnetfeldstärke (3 Tesla-MRT) konnten keine bessere Unterscheidbarkeit zystischer Läsionen des Pankreas aufzeigen (Mottola et al., 2012) Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) Die früher als Standarduntersuchung bei Pankreaserkrankungen durchgeführte ERCP hat durch die zunehmende Qualität und Verbreitung von Schichtbildgebung, MRCP und EUS bei der Diagnostik zystischer Pankreasläsionen an Bedeutung verloren und wird als rein diagnostisches Instrument in diesem Zusammenhang nur noch selten eingesetzt, dies insbesondere unter dem Aspekt des Komplikationsrisikos einer post-ercp- Pankreatitis. Die ERCP kann bei den IPMN neben dem erweiterten Gangsystem (je nach Typ Hauptgang / Seitengänge) als direktem Hinweis Füllungsdefekte im Gangsystem nachweisen, entweder durch Muzin oder murale Noduli bedingt. Seit 1997 wird die diagnostische Aussagekraft der nicht invasiven MRCP als vergleichbar zur ERCP beschrieben (Hintze et al., 1997). Arbeiten, die belegen, dass die oben beschriebenen Veränderungen bei IPMN aber in gleicher Qualität mit der MRCP nachweisbar sind, existieren bereits seit 1998 (Koito et al., 1998; Sugiyama et al, 1998). Bei der frühzeitigen Erkennung von begleitenden duktalen Adenokarzinomen des Pankreas bei gleichzeitigem Nachweis von IPMN wird die in der Abklärung ergänzende ERCP mit der Möglichkeit der Gewinnung von Pankreassekret aus dem Hauptgang zur biochemischen und zytologischen Analyse auch aktuell weiterhin als hilfreich beschrieben (Ohtsuka et al., 2012). Die Möglichkeit der therapeutischen Intervention (z.b. Papillotomie und /oder Einlage eines Stents in den Gallengang oder den Pankreasgang, Steinextraktion) macht zumindest den endoskopischen Anteil der Untersuchung auch heute erforderlich. In der Endoskopie wird als sehr charakteristisch für die IPMN das Vorhandensein einer fischmaulartig klaffenden Papille mit Entleerung von 37