Multivariate Analyse: Einführung in das COX-Modell

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1 Auswertung Multivariate Analyse: Einführung in das COX-Modell Deskriptive Statistik Häufigkeiten, Univariate Statistiken, Explorative Datenanalyse, Kreuztabellen) Induktive Statistik, Vergleich von Mittelwerten Errechnen von Mittelwerten t-tests Varianzanalyse, Korrelationseffizienten, Lineare Regression, Nichtparametrische Tests Chi-Quadrat-Test, Binomialtest, Sequenzanalyse, Stichprobentests, Analyse von Mehrfachantworten Multivariate Verfahren Multidimensionale Skalierung Zeitreihenanalyse Entscheidungsbäume (decision trees) Log-lineare Modelle Clusteranalyse Gepoolte Zeitreihenanalyse Logistische Regression Skalenanalyse Conjoint-Analyse Faktorenanalyse, Kundenzufriedenheit Diskriminanzanalyse Strukturgleichungsmodell philender.com/.../multivariate/mathcartoon.gif

2 Wie alles begann

3 Der auslösende Dialog Mir scheint, unsere Ergebnisse sind besser geworden (?) Klar, seit ich hier Chef bin! Rechnen Sie s nach!

4 Bitte kurz einmal rechnen Der Rat des Statistikers I Formulieren Sie eine Hypothese, die sich prüfen läßt Das Ergebnis des Nachdenkens: Hypothese: Das beobachtete Überleben der R0-resezierten Patienten mit Franken-Tumor hat sich seit dem signifikant verbessert. Der Rat des Statistikers II Sammeln Sie die notwendigen Daten Eine homogene Gruppe Vollzählig (alle fraglichen Patienten) Vollständig (alle Merkmale)

5 Bitte kurz einmal rechnen Das Ergebnis der Dokumentation Nummer R-Klass Geb-Datum Geschlecht Op-Datum Status Todesdatum R männlich >2000 tot R männlich >2000 tot R männlich >2000 tot R männlich bis 2000 lebt R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 lebt R weiblich bis 2000 tot R weiblich bis 2000 lebt R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 tot R weiblich bis 2000 tot R männlich bis 2000 tot R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 lebt R weiblich bis 2000 tot R weiblich >2000 lebt R männlich >2000 lebt Insgesamt 382 Patienten mit R0-reseziertem Franken-Tumor von Der Rat des Statistikers III Sammeln Sie die notwendigen Daten Leben die Patienten wirklich, von denen Sie kein Todesdatum haben? Sammeln Sie Informationen beim Hausarzt, Beim Patienten Beim Einwohnermeldeamt

6 Bitte kurz einmal rechnen Das Ergebnis der Dokumentation Nummer R-Klass Geb-Datum Geschlecht Op-Datum Status Todesdatum Letzter Kontakt R männlich >2000 tot R männlich >2000 tot R männlich >2000 tot R männlich bis 2000 lebt R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 lebt R weiblich bis 2000 tot R weiblich bis 2000 lebt R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 tot R weiblich bis 2000 tot R männlich bis 2000 tot R männlich bis 2000 tot R männlich >2000 lebt R weiblich bis 2000 tot R weiblich >2000 lebt R männlich >2000 lebt

7 Die Tat des Statistikers I Danke!! Unser Chef ist der größte!!! Das. Ergebnis OP_Jahr bis Gesamt Gesamtzahl Log Rank (Mantel- Cox) Chi- Quadrat Freiheitsgrade Sig. OP_Jahr 5,737 0,07 **

8 Der Rat des Statistikers IV Warten wir s ab Prüfen Sie, von welchen Faktoren bereits bekannt ist, dass Sie das Zielereignis Tod des Patienten beeinflussen. Machen Sie eine Literatursuche und dokumentieren Sie mögliche konkurrierende Merkmale. Sammeln Sie die notwendigen Daten

9 Das Ergebnis der Literatursuche Bekannte Faktoren Seite Anzahl N_Kat M_Kat Durchmesser Ausprägungen unten jeweils das höhere Risiko rechts links oder 2 > 2 N0 N M0 M bis 5 cm > 5 cm Wert Empfohlene Codierung Zweit_Tumor Alter nein ja bis 60 Jahre 60 Jahre u. älter 0 0 Abstand CEA > 5mm 5mm bis und höher 0 0

10 Bitte kurz einmal rechnen Das Ergebnis der Dokumentation Nummer. Seite Anzahl der Tumoren N- Kategorie M- Kategorie Tumorgröße Zweittumor Alter Sicherheits- Abstand CEA präoperativ rechts >2 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis <3 N0 M0 > 5 cm ja bis 60 Jahre bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm <3 N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm bis 60 Jahre <= 5mm rechts M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre rechts <3 N0 M0 bis 5 cm ja 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher Links <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm rechts <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm rechts <3 N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher rechts M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm 30 und höher rechts <3 N M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre > 5mm rechts <3 N0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm bis rechts N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter 30 und höher

11 Der Rat des Statistikers V Komplettieren Sie ihre Datensammlung! Nur Fälle, bei denen a l l e Merkmale vorhanden sind, sind später für die multivariate Analyse verwendbar. Im gezeigten Ausschnitt wären 2/7 = 2% der Fälle brauchbar bei allen anderen fehlt mindestens ein Merkmal. Kennzeichnen Sie missings eindeutig, z.b. mit 9 oder Nummer. Seite Anzahl der Tumoren N- Kategorie M- Kategorie Tumorgröße Zweittumor Alter Sicherheits- Abstand CEA präoperativ rechts >2 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis <3 N0 M0 > 5 cm ja bis 60 Jahre bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm <3 N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm bis 60 Jahre <= 5mm rechts M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre rechts <3 N0 M0 bis 5 cm ja 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher Links <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm rechts <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm rechts <3 N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher rechts M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm 30 und höher rechts <3 N M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre > 5mm rechts <3 N0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm bis rechts N0 M0 nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter 30 und höher

12 Bitte kurz einmal rechnen Das verbesserte Ergebnis der Dokumentation Nummer. Seite Anzahl der Tumoren N- Kategorie M- Kategorie Alter Tumorgröße Zweittumor Sicherheits- Abstand CEA präoperativ rechts >2 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 > 5 cm ja bis 60 Jahre > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre <= 5mm unbekannt rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre > 5mm unbekannt rechts <3 N0 M0 bis 5 cm ja 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher Links <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm unbekannt rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher rechts <3 N M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher rechts <3 N0 M0 > 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm 30 und höher rechts <3 N M0 bis 5 cm nein bis 60 Jahre > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter <= 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm bis rechts <3 N0 M0 bis 5 cm nein 60 Jahre u. älter > 5mm 30 und höher

13 Die Tat des Statistikers IIa

14 ?????????? Die Tat des Statistikers IIb Log Rank (Mantel-Cox) Chi-Quadrat Freiheitsgrade Sig. Seite 3,84 0,074 * Anzahl 0,92 0,00 ** OP_Jahr 5,737 0,07 ** N_Kat 7,745 0,005 ** M_Kat 5,707 0,07 ** Durchmesser,96 0,6 Zweit_Tumor 8,879 0,0000 ** Alter 2,692 0,0 Abstand,808 0,369 CEA 3,37 0,066 * Alle mit ** gekennzeichneten Merkmale üben univariat einen statistisch signifikanten Einfluß auf die Überlebensraten aus, die mit * gekennzeicheten zeigen eine Trend. Folglich brauchen wir eine multivariate Analyse, wir nehmen das COX-Modell.

15 Zunächst müssen wir die Anzahl der Ereignisse feststellen, denn von der Anzahl der Ereignisse hängt die Anzahl der Faktoren ab, die wir berücksichtigen können. Am einfachsten ist es, wir rechnen eine Überlebenskurve für alle Patienten Die Tat des Statistikers III Bitte weiter rechnen! Faustregel: Faktor pro 20 Ereignisse, also für uns: 20 Todesfälle Gesamtzahl Zusammenfassung der Fallverarbeitung 382 Anzahl der Ereignisse 24 N Zensiert 68 Prozent 0,4

16 Die Tat des Statistikers IV Schritt : Auswahl des Verfahrens Bitte endich rechnen!

17 Bitte weiter Schritt 2a: Zeit und Status eingeben

18 Schritt 2b: Zeit und Status eingeben 2 hier: Zielkriterium beschreiben Bitte weiter

19 Bitte weiter Schritt 3a: Risikofaktoren eingeben

20 Schritt 3a: Risikofaktoren eingeben Kategoriale Merkmale kennzeichnen Bitte weiter

21 Schritt 3b: Risikofaktoren eingeben Kategoriale Merkmale kennzeichnen Bitte weiter

22 Schritt 3c: Risikofaktoren eingeben Kategoriale Merkmale kennzeichnen Bitte weiter

23 Schritt 3d: Risikofaktoren eingeben Kategoriale Merkmale kennzeichnen Bitte weiter

24 Bitte weiter Schritt 4: a) Art der Berechnung festlegen b) Konfidenzintervall anfordern c) Signifikanzniveaux festlegen

25 Schritt 4: b) Konfidenzintervall anfordern c) Signifikanzniveau für Aufnahme ins Modell festlegen Bitte weiter

26 Nur Fälle, bei denen a l l e Merkmale vorhanden sind, sind später für die multivariate Analyse verwendbar. Ergebnis : Fallzahl Auswertung der Fallverarbeitung N Prozent Für Analyse verfügbare Fälle Ereignis 74,5 Zensiert 85,5 Insgesamt 359,9 Nicht verwendete Fälle Fälle mit fehlenden Werten 23, Fälle mit negativer Zeit 0,0 Zensierte Fälle vor dem frühesten Ereignis in einer Schicht 0,0 Insgesamt 23, Insgesamt 382,0

27 Ergebnis 2: Interne Codierung Sinn der Umcodierung: Codierungen für kategoriale Variablen Wir wollen das individuelle Risiko des Patienten als Summe der Beiträge der Risikofaktoren darstellen, wobei der Summand immer 0 sein soll, wenn der Risikofaktor fehlt. OP_Jahr Seite 0=>2000 =bis =rechts =Links Häufigkeit () 0 0 Wir benutzen dazu die Eulersche Zahl e Anzahl N_Kat 0= oder 2 = >2 0=N =N 03 M_Kat 0=M Das ist für den Hausgebrauch 2,72. =M und berechnen das Risiko des einzelnen Patienten nach der Formel CEA 0=bis 29 =30 und höher Risiko = Faktor * e Risikobeitrag vonfaktor + + Faktor n * e Risikobeitrag von Faktor n

28 Ergebnis 3: Einfluss der einzelnen Merkmale Zunächst betrachten wir die Ausgangssituation: Wir merken uns: je kleiner der Wert Signifikanz ist, desto größer der Beitrag des entsprechenden Faktors zum Endergebnis. Die Prozedur versucht nun, das Endergebnis zunächst mit dem Faktor mit dem kleinsten Signifikanz Wert zu erzeugen [wenn sein Wert kleiner ist als der von uns eingegebene Wert für Aufnahme (.05) ], berechnet dann die Signifikanz für die übrigen Faktoren neu und nimmt wiederum den kleinsten hinzu, [wenn sein Wert kleiner ist als der von uns eingegebene Wert für Aufnahme (.05)] u.s.w, so lange bis entweder alle Faktoren verbraucht oder alle Signifikanz -Werte > 0.05 sind. Variablen nicht in der Gleichung Schritt 4: Signifikanzniveau für Aufnahme ins Modell festlegen N_Kat Anzahl Seite Abstand OP_Jahr Durchmesser Score 7,97,07 4,020,85 7,428 2,702 df Signifikanz,005,00,045,74,006,00 Alter,335,563 Zweit_Tumor 8,834,000 M_Kat 9,3,002 CEA 3,66,075

29 Ergebnis 4: Auswahl der Merkmale mit unabhängigem statistisch signifikantem Einfluß Omnibus-Tests der Modellkoeffizienten Schritt 86,363 8,834,000 5,080,000 5,080,000 2 b 803,220 32,83 2,000 3,43,000 28,223 2,000 3 c 797,749 38,557 3,000 5,47,09 33,694 3,000 a -2 Log- Likelihoo d Gesamt (Wert) Signifikanz Chi- Quadrat df Signifikanz Änderung aus vorangegangenem Schritt Chi-Quadrat df Signifikanz Änderung aus vorangegangenem Block Chi-Quadrat df a. Variable(n) eingegeben in Schritt Nr. : Zweit_Tumor b. Variable(n) eingegeben in Schritt Nr. 2: Anzahl c. Variable(n) eingegeben in Schritt Nr. 3: N_Kat d. Beginnen mit Block-Nr.. Methode = Vorwärts schrittweise (Conditional LR)

30 Ergebnis 5: Die gesuchten Prognosefaktoren andere gebräuchliche Bezeichnungen sind: Hazard oder relatives Risiko oder relative risk B SE Wald df Signifikanz Exp(B) 95,0% Konfidenzinterv. für Exp(B) Untere Obere Schritt Zweit_Tumor,82,92 7,84,000 2,253,546 3,285 Schritt 2 Anzahl,634,68 4,322,000,886,358 2,620 Zweit_Tumor,90,95 2,754,000 2,485,695 3,642 Schritt 3 N_Kat,386,62 5,7,07,47,072 2,09 Anzahl,580,70,696,00,787,28 2,492 Zweit_Tumor,97,95 22,023,000 2,502,706 3,669 Das individuelle Risiko des Patienten ist also e,47 * N_Kat + e,787 * Anzahl + e,706 * Zweittumor 0.39 * N_Kat * Anzahl * Zweittumor wobei das Risiko 0 ist, wenn alle Summanden 0 sind, also der Patient keinen Risikofaktor hat.

31 ??? Warum ist jetzt unser Chef kein Faktor mehr? Der Rat des Statistikers VI Ich sehe einen Trend (Signifikanz < 0.), lassen Sie mich etwas versuchen. Variablen nicht in der Gleichung Score df Signifika nz Schritt 3 Seite,707,400 Abstand,037,308 OP_Jahr 3,073,080 Durchmesser 3,027,082 Alter 2,048,52 M_Kat,4,708 CEA 2,332,27

32 Schritt 4: c) Signifikanzniveau für Aufnahme ins Modell festlegen Die Tat des Statistikers V

33 Ergebnis 5: Die gesuchten Prognosefaktoren 3,689,72 2,53,000 Zweit_Tumor,928,04,398,04 Durchmesser,990,02,49,043 OP_Jahr 2,376,209,695,002 Anzahl,884,989,365,058 N_Kat Schritt 3 Obere Untere 95,0% Konfidenzinterv. für Exp(B) Exp(B) Signifikanz Ergebnis

34 Warum ist jetzt unser Chef jetzt d o c h ein signifikannter Faktor? Ergebnis Signifikanz Exp(B) 95,0% Konfidenzinterv. für Exp(B) Untere Obere Schritt 3 N_Kat,058,365,989,884 Anzahl,002,695,209 2,376 OP_Jahr,043,49,02,990 Durchmesser,04,398,04,928 Zweit_Tumor,000 2,53,72 3,689

35 Der abschließende Rat des Statistikers Die Cox-Regression ist ein Verfahren, das bedingte Wahrscheinlichkeiten schätzt. Das Ergebnis dieser Schätzung hängt von sehr vielen Faktoren ab, deren Einfluß im Detail nicht vorhergesagt werden kann. Hier hilft nur Fachkenntnis und Erfahrung. Genauso wenig, wie man durch Lesen der Operationslehre zum Chirurgen werden kann, wird man durch Lesen des SPSS-Handbuchs zum Statistiker. Also: zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie einen Fachmann oder wählen Sie beispielsweise +44 (0) (Statistics) Da werden Sie geholfen.

36 Professor Sir David Cox gewann er den Charles F. Kettering Prize der General Motors Cancer Research Foundation und die Goldmedaille der Cancer Research Gesellschaft für die Entwicklung der nach ihm benannten Cox-Regression, die sich mit der Modellierung von Überlebenszeiten beschäftigt. david.cox at nuffield.ox.ac.uk Main contact information: +44 (0) (Nuffield College Direct) +44 (0) (Fax) Nuffield College, New Road, Oxford,OX NF *5. Juli 924 in Birmingham, England United Kingdom Alternative contact information: +44 (0) (Statistics)

37 D. R. Cox, Regression Models and Life-Tables Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological), Vol. 34, No. 2. (972), pp

38 D. R. Cox, Regression Models and Life-Tables Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological), Vol. 34, No. 2. (972), pp

39 Der letzte Dialog zu diesem Thema War spannend, oder? Hab ich längst gewußt, Klemme bitte!!

40 und wenn sie nicht gestorben sind.