Die Pathogenese der Titanunverträglichkeit. Teil , Uhr

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1 Die Pathogenese der Titanunverträglichkeit Teil , Uhr Dr. rer. nat. Sabine Schütt Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

2 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen Individuelle immunologische Überempfindlichkeiten Dosisabhängigkeit geringe individuelle Komponente Belastung durch Materialien Multielementanalyse im Speichel Endogene Belastung DMPS-Test Urinanalysen allergisch bedingt Typ IV-Allergie auf Metalle, Kunststoffe u.a. LTT oder Effektorzelltypisierung Typ I-Allergie auf Acrylate u.a. BDT nicht allergisch bedingt Erhöhte Entzündungs- Neigung Titan- Überempfindlichkeit Titanstimulationstest Genetische Entzündungsneigung Enzymdefekte Störung der Schleimhautimmunität Immundefekte u.a.

3 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen Individuelle immunologische Überempfindlichkeiten Dosisabhängigkeit geringe individuelle Komponente Belastung durch Materialien Multielementanalyse im Speichel Endogene Belastung DMPS-Test Urinanalysen allergisch bedingt Typ IV-Allergie auf Metalle, Kunststoffe u.a. LTT oder Effektorzelltypisierung Typ I-Allergie auf Acrylate u.a. BDT nicht allergisch bedingt Erhöhte Entzündungs- Neigung Titan- Überempfindlichkeit Titanstimulationstest Genetische Entzündungsneigung Enzymdefekte Störung der Schleimhautimmunität Immundefekte u.a.

4 Was passiert bei der Typ IV-Allergie auf Metalle?

5 Metalle sind Haptene (Halbantigene) normales körpereigenes Protein Bindung von Haptenen an diese Proteine Immunologisch NEUES Protein, da neue Struktur Dieses wird u.u. vom Immunsystem als fremd erkannt. Metallionen Acrylatmonomere Allergen -spezifischer T-Zellrezeptor Allergenspezifischer T-Lymphozyt

6 Allergie bedeutet, dass der Patient TH1-Gedächtniszellen bildet, die das Allergen als fremd erkennen! z.b.nickelionen Angriff und Elimination der befallenen Zelle Nickelspezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung IFN- IL-2 IL-4 IL-17 Chemotaxis, Lokale und systemische Entzündung

7 Allergie bedeutet, dass der Patient TH1-Gedächtniszellen bildet, die das Allergen als fremd erkennen! z.b.nickelionen Angriff und Elimination der befallenen Zelle Sind diese Zellen beim Patienten da? Nickelspezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung IFN- IL-2 IL-4 IL-17 Chemotaxis, Lokale und systemische Entzündung

8 Sensibilisierungen auf Kobalt und Nickel sind häufig

9 Eine Sensibilisierung auf Silber und auch Methylquecksilber können für eine Amalgamallergie verantwortlich sein!

10 Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum im Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nickel (n=36234) 17,3 Palladium (n=23121) 9,4 Kobalt (n=21544) 7,9 Gold (n=21448) Quecksilber (n=25878) Chrom (n=19433) Kupfer (n=22792) Silber (n=24217) Cadmium (n= 19266) Ethylquecksilber (n=16327) 6,0 5,9 5,3 5,0 4,6 4,6 4,3 Molybdän (n=11564) Zinn (n=18283) Platin (n=14218) Titan (n= 4966) 0,3 3,2 2,6 1,4 Allergien auf Titan(-oxid) stellen eine Rarität dar Häufigkeit positiver Ergebnisse in %

11 Titan induziert im Unterschied zu anderen Metallen keine Allergien, weil es oxidiert und nicht ionisch im Gewebe vorliegt Allergenspezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN- IL-2 IL-4 IL-17 Chemotaxis Entzündung Voraussetzung für eine Allergie ist, dass die Metallionen an körpereigene Proteine binden können und diese modifizieren. Das können Titanpartikel nicht.

12 Titan ist somit aus allergologischer Sicht relativ unbedenklich. Keine Allergie = keine Unverträglichkeit Überempfindlichkeiten können ihre Ursache auch in unspezifischen Immunpathomechanismen haben.

13 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen Individuelle immunologische Überempfindlichkeiten Dosisabhängigkeit geringe individuelle Komponente Belastung durch Materialien Multielementanalyse im Speichel Endogene Belastung DMPS-Test Urinanalysen allergisch bedingt Typ IV-Allergie auf Metalle, Kunststoffe u.a. LTT oder Effektorzelltypisierung Typ I-Allergie auf Acrylate u.a. BDT nicht allergisch bedingt Erhöhte Entzündungs- Neigung Titan- Überempfindlichkeit Titanstimulationstest Genetische Entzündungsneigung Enzymdefekte Störung der Schleimhautimmunität Immundefekte u.a.

14 Titanionen oxidieren unmittelbar nach Freisetzung aus dem metallischen Gefüge. Titanoxidpartikel bei 40-facher Vergrößerung in zellfreiem Medium 10 Minuten nach Zugabe von Titansulfat Titanoxidpartikel sind 60 Minuten nach Kulturbeginn zu 100 % von den Makrophagen phagozytiert Gewebemakrophagen räumen die Titanpartikel im Gewebe ab. Die dadurch aktivierten Makrophagen sezernieren u.a. TNF- und IL-1.

15 500 TNF- 100 % 500 IL % Zellvitalität Zellvitalität % % Menge an Titanpartikel (x 10 6 )

16 Periimplantitis und Perimukositis sind bedingt durch eine unspezifischen Entzündungsreaktion IL1RA, IL-10 IL10, IL1RA TNF IL-1 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Osteoklastenaktivierung Knochenabbau OPG RANKL TNF IL-1 IL-10 IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten Chemotaxis von Granulozyten Kollagenolyse TIMP Gewebeabbau MMP8

17 Lymphozytäre Entzündung - Antigenspezifische Lymphozyten - selektive Aktivierung Antigene: Haptene (z.b. Metalle), virale und bakterielle Antigene Myelomonozytäre Entzündung - Phagozyten (v.a. Makrophagen) - unspezifische Aktivierung Antigene: Immunogene Antigene (MG > 6kD) Partikel (z.b. Titanoxidpartikel) Makrophage Allergenspezifische T-Zelle Makrophage Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung IFN- IL-2 IL-4 IL-17 TNF- IL-1- IL-6 IL-8

18 Lymphozytäre Entzündung Myelomonozytäre Entzündung LTT Titanstimulationtest Musterbefund LTT

19 Periimplantitis und Perimukositis gehen mit einem Knochenund Gewebeabbau einher. Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL1RA, IL-10 IL10, IL1RA TNF IL-1 Osteoklastenaktivierung OPG TNF IL-1 Chemotaxis von Granulozyten Knochenabbau RANKL IL-6 IL-10 Kollagenolyse Gewebeabbau TIMP MMP8

20 Die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF- fördern die Osteoklastenaktivierung und den Knochenabbau Osteoblast IL-1 TNF steigern Expression des Oberflächenrezeptors RANKL RANK RANKL Aktivierung der NFkB- Signalkaskade Osteoklastenvorläuferzelle Osteoklastenausdifferenzierung Osteoklastenaktivierung Knochenabbau fehlende knöcherne Integration Knochenresorption Wei et al. Journal of Bone and Mineral Research 2005; 20: RANK - Receptor Activator of NF-κB RANKL - Receptor Activator of NF-κB ligand

21 Osteolytisches Potential von TNF- und IL-1 TNF- und IL-1 aktivieren Osteoklasten Fox et al., J Cell Physiol. 2000; 184: TNF- gilt als Zytokin mit größter osteolytischer Potenz Algan et al., Am.J.Orthop.Res.1996; 14: Proentzündliche Zytokine können im Implantat-umgebenden Gewebe erhöht nachgewiesen werden Saffar & Revell, Br J Rheumatol. 1994; 33: TNF- und IL-1 induzieren die Expression von RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand) in Stromazellen Wei et al., J Bone Miner Res. 2006; 38: In TNF- knockout Mäusen ist die Osteolyse blockiert Merkel et al, Am.J.Path. 1999; 154: Neutralisation von TNF- durch TNF-Antikörper vermindert die Knochenresorption Ingham et al., 45th Annual Meeting, Orth.Res.Soc.,1999

22 Die normale Entzündungsantwort ist regulierter Balanceakt IL1RA, IL-10 IL10, IL1RA TNF IL-1 OPG TNF IL-1 RANKL IL-10 TIMP MMP8 pro-entzündlich IL-1 TNF- IL-17, IL-8 IL-6, IL-11 anti-entzündlich IL-1RA IL-10, IL-13 IL-4, TGF-

23 Die Sekretionskapazität für pro- und antientzündlichen Zytokine ist genetisch determiniert. Bsp.: Interleukin-1 1. Allel 2. Allel G T G C A G T G C A IL-1 IL1 : Position im Gen G T G C A G T G T A IL-1 Cytosin Thymidin G T G T A G T G T A IL-1

24 Die Sekretionskapazität für pro- und antientzündlichen Schlüsselzytokine ist durch Polymorphismen genetisch determiniert. Funktionell relevante Polymorphismen: Gen Polymorphismus Effekt IL-1A -889 C/T gesteigerte Freisetzung IL-1B C/T gesteigerte Freisetzung TNFA -308 G/A gesteigerte Freisetzung IL-1RA T/C verminderte Freisetzung SNP Single nucleotide polymorphism

25 Ein Überwiegen pro-entzündlich assoziierter Genpolymorphismen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe dar. Bei der angepassten Entzündungsantwort wird eine starke Entzündungsantwort von einer deutlichen anti-entzündlichen Reaktion gebremst. Entzündungsreiz IL-1 + TNF Pro-Entzündung IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten

26 Ein Überwiegen pro-entzündlich assoziierter Genpolymorphismen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe dar. Bei der angepassten Entzündungsantwort wird eine starke Entzündungsantwort von einer deutlichen anti-entzündlichen Reaktion gebremst. Anti-Entzündung zu gering! Pro-Entzündung zu stark! Folge: überschießende Entzündungsantwort, chronische Entzündungen Entzündungsreiz IL-1 + TNF Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1 + TNF Pro-Entzündung IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten Minuten

27 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen TNF -Freisetzung IL-1-Freisetzung Osteoklast Knochen Aktivierende Rezeptor-vermittelte Effekte des IL-1 am Osteoklasten

28 TNF -Freisetzung IL-1-Freisetzung Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung Osteoklast Knochen Aktivierende Rezeptor-vermittelte Effekte des IL-1 am Osteoklasten

29 Keine erhöhte Entzündungsneigung GRAD 0 Markus-Kretschmar@fotolia.com TNF -Freisetzung IL-1-Freisetzung Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung Osteoklast Knochen Kompetitive Hemmung von IL-1 durch seinen Antagonisten am Rezeptor

30 Die angepasste Entzündungsantwort ist der Idealzustand. IL-1 + TNF Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten

31 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Erhöhte Entzündungsneigung GRAD 4 Markus-Kretschmar@fotolia.com TNF - und IL-1-Freisetzung vermehrt Osteoklast Knochen IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung vermindert Verstärkte Wirkung des IL-1 am Rezeptor deutlich verstärkte Knochenresorption

32 Das Überwiegen proentzündlich assoziierter Polymorphismen ist ein Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe. IL-1 + TNF Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten

33 Die Anzahl an Risiko-Polymorphismen ergibt den Entzündungsgrad Grad 0 GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 IL1 / normal erhöht erhöht erhöht IL1RN erniedrigt normal erniedrigt erniedrigt TNF- normal normal normal erhöht IL1 / normal erhöht IL1RN normal normal TNF- erhöht erhöht IL1 / normal IL1RN erniedrigt TNF- erhöht

34 Für Polymorphismen in den IL1A-, IL1B-, IL1RN- und TNFA-Genen ist der Zusammenhang zur Periimplantitis, zum frühzeitigen Verlust marginalen Knochens um enossale Dentalimplantate und zum Implantatverlust gezeigt. Dirschnabel et al. (2011), Clin. Oral implant Research.

35 Patienten mit genetisch bedingter erhöhter Entzündungsneigung (GRAD 2-4) und/oder positivem Titanstimulationstest sind Risikopatienten bei dentalen Titanimplantationen. Genetische Entzündungsneigung: Titanstimulationtest:

36 Zusammenfassung Pathogenese der Titanunverträglichkeit Teil 1: Mit wachsenden Zahl inserierter Titanimplantate steigt auch die Anzahl der Patienten, die eine Periimplantitis entwickeln. Titan induziert keine Allergie. Die häufigste Ursache für Titanimplantatverluste sind Entzündungsreaktionen auf Titanimplantat-Abriebpartikel, die zur fehlenden knöchernen Integration (Osteolyse) führen. Das Ausmaß der Entzündung ist u.a. abhängig von der genetische determinierten Entzündungsneigung des Patienten (Zytokinpolymorphismen in den Genen IL-1, IL-1RN und TNF- ). Die Hyperreaktivität eines Patienten auf Titanoxidpartikel ist im Titanstimulationstest messbar.

37 Ausblick Pathogenese der Titanunverträglichkeit Teil 2: Was bedeutet bei präventiver Testung ein positiver Titanstimulationstest oder ein erhöhter genetischer Entzündungsgrad? Stellen positive Ergebnisse eine absolute Kontraindikation dar? Sollte bei kurativer Testung bei positivem Titanstimulationstest oder einem erhöhten genetischen Entzündungsgrad das Implantat entfernt werden? Welche prophylaktischen bzw. kurativen Maßnahmen können bei positiven Laborergebnissen durchgeführt werden? Gibt es eine Alternative zum Titan? Reicht einer der beiden Labortests aus (Titanstimulationstest oder Entzündungsgrad) für eine Risikoevaluierung vor Titan-Implantation? Wann ist die Durchführung des LTT auf Titan indiziert? Gibt es weitere Risikofaktoren für einen Titanimplantatverlust? Vorstellung der Studie : Genetic and immunological markers predict titanium implant failure a retrospective study. Int J oral and maxillofac surg 2013)