2. Fachforum Netzwerk Gesunde Kinder 9. Mai 2014, Potsdam. Auswirkungen frühkindlicher Bindungs- und Trennungserlebnisse auf die Hirnentwicklung

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1 2. Fachforum Netzwerk Gesunde Kinder 9. Mai 2014, Potsdam Auswirkungen frühkindlicher Bindungs- und Trennungserlebnisse auf die Hirnentwicklung Jörg Bock, Institut für Biologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

2 Das Gehirn Fakten und Zahlen Gewicht: ca. 1300g Energieverbrauch: 20% des Sauerstoffs, 25% der Glukose Rechenleistung: analoge Rechenoperationen/s bei Watt (chemischer) Leistung hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität!) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit (10-100m/s) bei den einzelnen Rechenvorgängen! Nervenzellen und Verbindungen: ca. 100 Milliarden Nervenzellen (Neurone) Verbunden durch ca. 100 Billionen Synapsen (Kontaktstellen zwischen Neuronen)

3 Das Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Prämotorischer Cortex (Koordination komplexer Bewegungen) Präfrontaler Assoziationscortex (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Frontallappen Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) Primärer auditorischer Cortex Primärer motorischer Cortex (bewusste Bewegung) Sulcus centralis Somatosensorischer Cortex Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Parietallappen Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Temporallappen Primärer visueller Cortex

4 Das limbische System System für Lernen, Gedächtnisbildung und emotionales Verhalten Cingulate gyrus Fornix Frontallappen Thalamus Hippocampus Temporallappen Amygdala Hypothalamus Bulbus olfactorius

5 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Scan V.J. Wedeen and L.L. Wald, Martinos Center for Biomedical Imaging at MGH (Massachusetts General Hospital), Boston

6 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Aber: Die Netzwerke sind nicht fest verdrahtet, sie werden ständig verändert. Plastizität! The human connectome: a complex network Sporns, O.; Ann. N.Y. Acad. Sci (2011)

7 Die Nervenzelle Funktioneller Aufbau Präsynapse synaptischer Spalt Neurotransmitter Postsynapse

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9 Prä- und Postnatales Hirnwachstum

10 Postnatale Veränderungen synaptischer Verschaltungen Geburt 6 Jahre 14 Jahre Innerhalb der ersten drei Lebensjahre werden Synapsen mit erstaunlicher Geschwindigkeit gebildet. Während der ersten 10 Lebensjahre besitzt das Kind doppelt so viele Synapsen wie ein Erwachsener. From Rethinking the Brain; New Insights into Early Development

11 Synapsenbildung und Eliminierung im menschlichen Gehirn aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip Use it or lo(o)se it

12 Synapsenselektion Emotionale (!) Lern- und Erfahrungsprozesse als Bildhauer im Gehirn

13 Hebb sche Regel I Neugier, Begeisterung, Interesse (emotional) Emotionale Beteiligung: dopaminerge Neurone im ventralen Tegmentum Dopamin Assoziatives Lernen Assoziation: Neuron im Präfrontalcortex interne Belohnung! die Worte der Eltern, des Lehrers (neutral) Sensorische Information: z.b. Neuron im Hörcortex Aha! Hebb: Die schwachen Synapsen werden nur dann verstärkt, wenn sie gleichzeitig mit den starken Synapsen aktiviert werden.

14 Welchen Einfluß haben Störungen der sozio-emotionalen Umwelt auf die Entwicklung des Gehirns?

15 Lern- und Erfahrungsprozesse modulieren die genetischen und molekularen Entwicklungsprogramme Epigenetische Mechanismen Stress Nach der Geburt Geburt Umwelt Erfahrungen Emotionen Lernen Vor der Geburt Gene Basale Netzwerke Optimierung Anpassung Vorteil: Optimal an die Umweltbedingungen angepaßte Schaltkreise des Gehirns (sensorisch, motorisch und emotional) Nachteil: Vulnerabilität, d.h. Anpassung an negative oder fehlende Umweltstimulation ( funktionelle Narben ), die die intellektuellen und emotionalen Fähigkeiten langfristig einschränken

16 Eltern-Kind Beziehung Frühkindliche Lernprozesse

17 Kritischer Einfluß des Kind-Mutter Kontaktes auf die Verhaltensentwicklung Tierexperimentelle Untersuchungen von Lorenz, Harlow & Harlow... und anderen...

18 Kaspar Hauser ca

19 Translational Research Übertragung von Befunden am Tier auf den Mensch und umgekehrt

20 Warum Tiermodelle? Vorteile: kontrollierbare experimentelle Bedingungen (z.b. Einfluss der Umwelt) Analyse von Gehirngewebe (Nervenzellen) Analyse zellulärer und molekularer Mechanismen Zeitverläufe von Entwicklungsprozessen können besser verfolgt werden

21 Octodon degus (Degu, Strauchratte) Herkunft: Chile tagaktiv bei Geburt voll entwickelte sensorische Systeme, komplexe Verhaltensweisen (Motorik) starke Bindung an beide Elternteile

22 Ist Elternseparation Stress? P1 P21: Zeitraum für Stresserfahrung P1 P21

23 ? Was passiert im Gehirn, wenn man ein Jungtier erstmals von den Eltern und Geschwistern trennt?? Akute Veränderungen Funktionelle Bildgebung (2-Fluoro-desoxyglucose-Methode)

24 2-FDG-uptake Reduzierte Metabolische Aktivität während Elterndeprivation in Degus ACd PrCm high Striatum low parents separation

25 Hypofunktion verschiedener Hirnareale nach frühen traumatischen Erfahrungen beim Menschen? normal/healthy deprived/abused UCLA, Center for Healthier Cchildren, Families & Communities

26 2-FDG-uptake Reduzierte Metabolische Aktivität während Elterndeprivation in Degus ACd PrCm high Striatum low parents separation

27 ACd PL IL OFC Cg PrCm Hippo LA BMA Habenula Striatum NAcc Somato Audi Thalamus PAG ACd PL IL OFC Cg PrCm Hippo LA BMA Habenula Striatum NAcc Somato Audi Thalamus PAG Veränderte Netzwerkaktivität während Elterndeprivation in Degus ACd ACd PL IL OFC Cg PrCm Hippo PL IL OFC Cg PrCm Hippo significant negative correlation, p < 0.05 significant positive correlation, p < 0.05 no correlation, 0.05 p 1 no correlation possible LA BMA Habenula Striatum NAcc SSC Audi Thalamus PAG LA BMA Habenula Striatum NAcc SSC Audi Thalamus PAG parents separation

28 Veränderte Netzwerkaktivität während Elterndeprivation in Degus Cingulate Cortex (Cg) functional coupling Hippocampus (Hippo) functional coupling

29 Hirnmorphologische Veränderungen

30 Strukturelle Veränderungen nach Elternseparation bei Degus Zunahme der Dichte dendritischer Spines auf Pyramidenzellen des ACd (Helmeke et al., 2001; Poeggel et al., 2003) Gestörte Synapsenselektion?

31 Deprivations-(Stress)induzierte Verhaltensänderungen

32 total running distance (m) center activity (% total) Früher Trennungsstress in Degus -> Hyperaktivität (PND 22) CON CON ES ES * control early stress 5 min total * 5 min total

33 tone quadrant activity (% total) CON ES Früher Trennungsstress in Degus -> verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen (PND 22) CON * ES

34 Synapsenveränderungen Vulnerable Zeitfenster?

35 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung adapted from Doherty, 1997 kritisches Zeitfenster Beendigung des kritischen Zeitfensters

36 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Synapsenbildung und Eliminierung im menschlichen Gehirn aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip Use it or lo(o)se it

37 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung aus Kalat, Biological Psychology Unreife limbische Areale (während früher Entwicklungsphasen) sind experience-expectant critical period Das Gehirn wartet auf Umweltreize, um sich optimal entwickeln zu können

38 Versuchsaufbau SHRP naive iso14-16 iso5-7 iso SHRP = stress hyporesponsive period of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis Postnatal day Golgi-Cox staining/blood sampling social rearing maternal separation 1h

39 Frühe Stresserfahrungen führen zu Veränderungen der synaptischen Dichte auf Neuronen des Präfrontalcortex. Diese Veränderungen korrelieren mit spezifischen Entwicklungszeitfenstern. spine frequency [n/µm] SHRP naive sep 1-3 sep 5-7 sep naive sep 1-3 sep 5-7 sep Bock et al. (2005) Cerebral Cortex

40 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung von Hippocampus und Präfrontalkortex ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> Windows of Vulnerability! Humanstudie: Größe von Hippocampus und Präfrontalkortex bei jungen Erwachsenen mit Missbrauchserfahrungen im Alter von 3-5 (early) und Jahren (late). Tierstudie (Ratte): Synapsendichte in Hippocampus und Präfrontalkortex bei erwachsenen Ratten nach Stresserfahrungen vom Postnataltag 2-20 (early) und (late). Andersen & Teicher, 2008

41 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Hippocampus ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> Windows of Vulnerability! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School

42 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Präfrontalkortex ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> Windows of Vulnerability! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School

43 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Corpus Callosum (Balken, Verbindung zwischen den Hirnhälften) ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> Windows of Vulnerability! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School

44 Zusammenfassung Frühe Erfahrungen modulieren bzw. prägen das limbische System ( Emotionssystem ) des Gehirns. Defizite der emotionalen Umwelt führen zur fehlerhaften Entwicklung emotionaler Schaltkreise im Gehirn. Der Einfluss dieser Erfahrungen ist geschlechtssepzifisch Der Einfluss dieser Erfahrungen ist abhängig von spezifischen Entwicklungszeitfenstern (und spezifisch für jedes Gehirnareal). Durch Störungen oder inadäquate Förderung während dieser Entwicklungsphasen entstandene Defizite sind nach Ablauf der sensiblen Phasen z.t. nur schwer bzw. Bedingt korrigierbar, dies gilt sowohl für die Hirnentwicklung als auch für das Verhalten.

45 Aber Vorsicht! Nicht jede frühe Stresserfahrung hat negative Auswirkungen! Es finden sich auch (positive) adaptive Veränderungen im neuronalen Netzwerk und im Verhalten! Abhhängig von: Zeitpunkt (Entwicklungszeitfenster) Dauer und Art Geschlecht Und: Defizite und Störungen sind therapierbar!

46 Was ist Stress? Stress ist wenn unser Wohlbefinden bedroht ist (oder scheint) Stress UND Wir versuchen uns vor dieser Bedrohung zu schützen bzw. zu verteidigen

47 Soziale Kontrolle der Stressantwort Bsp. Betreuungseinrichtung Sensitive and Responsive Cold and Distant To Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota

48 Soziale Kontrolle der Stressantwort Bsp. Betreuungseinrichtung High Sensitive/Responsive Care Low Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota

49 Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung Crying Age in Months Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota

50 Generationsübergreifende Programmierung neuronaler Netzwerke durch frühe Stresserfahrungen Transgenerationale Genetische und epigenetische Prädisposition Kurzzeiteffekte Langfristige Anpassungen Typ: Trauma, Missbrauch, Vernachlässigung Intensität Dauer: Akut/ chronisch Vorheriger Stress Alter: Reifung des Gehirns Frühkindlicher Stress Anstieg des Stresshormonlevels Akute/Dynamis che Epigenetische Veränderungen Akute Veränderungen der Genexpression Neuronale Struktur Stresshormone Stresshormonrezeptoren Transmitter Transmitterrezeptoren Neuropeptide Neuropeptidrezeptoren Positive/negative Anpassung neuronaler Netzwerke Transgenerationale Übertragung Stress inoculation Resilienz Stressbewältigung Verhalten Stress intoxication Vulnerabilität Psychische Störung Geschlecht Stabile epigenetische Veränderungen Transgenerationale Übertragung Bock et al., 2014

51 Aktuelle Forschung... Von Generation zu Generation: Den Teufelskreis der Traumatisierung verstehen und durchbrechen Understanding and Breaking the Intergenerational Cycle of Abuse (UBICA) Joint Research Project (Partners): University Hospital Heidelberg: S.C. Herpertz, A. Möhler, F. Resch, R. Brunner; Charité-Universitätsmedizin Berlin: A. Heinz, F. Bermpohl; University Hospital RWTH Aachen: K. Herpertz- Dahlmann, K. Konrad Traumatische Erfahrungen in fru hen Bindungsbeziehungen und ihre transgenerationale Weitergabe Risiken, Resilienz und Prävention Stress resilience in the transgenerational transmission of childhood maltreatment (TRANS-GEN) Joint Research Project (Partners): University Hospital Ulm: J.M. Fegert, H. Gündel; University Ulm: I-T. Kolassa; German Youth Institute Munich: H. Kindler

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54 Über die Wahrnehmung und Interpretation der Umwelt erzeugt das Gehirn Verhaltensreaktionen Sensorische Eingänge Sinnessysteme Motorischer Output Verhalten Gehirn und Rückenmark

55 Verhaltensreaktion Beispiel Patellasehnenreflex (Kniesehnereflex)

56 Verhaltensreaktion Beispiel Angstreaktion

57 Emotionale Lern- und Erfahrungsprozesse als Bildhauer im Gehirn Synapsenselektionshypothese Wallhäußer & Scheich, 1987; Scheich, 1987; Bock & Braun, 1999

58 Lernen und synaptische Plastizität Lernen ist nicht passive Wissensaufnahme ( Nürnberger Trichter ), das Wissen entsteht aus dem Gehirn selbst! Lernen ist immer mit Emotionen verknüpft. Lernen und die damit verknüpften Emotionen verursachen biochemische und strukturelle Veränderungen von Synapsen. Lernen folgt der Regel von Donald Hebb: Neurons that fire together wire together

59 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk

60 (Gehirn-)Netzwerke und Erkrankungen ADHS Brain networks implicated in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). A network of structures, each with projections to and from prefrontalcortical areas mediates the cognitive control of attention and behavior, and dysfunction in this network has been implicated in ADHD, particularly in the core symptoms of the inattention subtype. Liston et al. (2011) Biol. Psychiatry

61 Belohnungslernen Die Skinner-Box Abbildung mit freundlicher Genehmigung von Katja Seidel

62 Belohnungslernen Die Skinner-Box, das FCN-Paradigma FCN3 FCN5 Kriterium: 45 Belohnungen 45 Minuten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.

63 Früher Trennungsstress in Octodon degus Defizite im Belohnungslernen bei gestressten Jungtieren Früh gestresste männliche Tiere benötigten länger zum Absolvieren der Belohnungslernaufgabe. Früh gestresste Degus: große interindividuelle Varianz. Möglicherweise eine Subpopulation stressanfälliger und eine resilienter Degus.

64 erhöhte Aktivität (Exploration) verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen Lerndefizit (Belohnungslernen) Hyperaktivität? Aufmerksamkeitsdefizit? Impulsivität? Dopaminerge Dysfunktionen? Hirnstrukturelle Veränderungen u.a. im PFC Symptome v. ADHD (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

65 erhöhte Aktivität (Exploration) verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen Lerndefizit (Belohnungslernen) Hyperaktivität? Aufmerksamkeitsdefizit? Impulsivität? Dopaminerge Dysfunktionen? Hirnstrukturelle Veränderungen u.a. im PFC Symptome v. ADHD (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Umkehrbar/Therapierbar durch Methylphenidat (MP)!

66 Pränataler Stress - Faktor für die Entwicklung von Verhaltensstörungen (Angsterkrankungen, Depression, Schizophrenie; Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen). - Pränataler Stress in Ratten führt zu ähnlichen Verhaltensänderungen (erhöhte Ängstlichkeit, depressive Verhaltensweisen, gestörte Stressbewältigung). Weinstock, 2008, 2011 Veränderungen neuronaler Strukturen?

67 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst DG granular neuron B Male Female C Male Female Spines control Length Complexity prenatal stress Bock et al., 2011

68 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Umkehrbar/Therapierbar durch postnatale Behandlung! DG granular neuron B Male Female C Male Female Spines control Length Complexity prenatal stress Bock et al., 2011

69 Epigenetik Was bedeutet Epigenetik? Epigenetics: Structural adaptations of chromosomal regions that register, signal or perpetuate altered transcriptional states. (Bird, 2007). -> Keine Veränderungen der DNA- Sequenz selbst! Zwei Hauptmechanismen: - DNA-Methylierung - Histonmodifikationen Nature 441, (11 May 2006) [14].

70 Die Epigenetik der Mutter-Kind-Beziehung Soziale (Verhaltens-)Übertragung Modell für gestörtes Muttervehalten (Gestresste Mutter) Mutterverhalten der Nachkommen Nachkommen (PND8) zeigen erhöhte Methylierung d.bdnf-gens in Hippocampus und Präfrontalkortex Roth T.L. et al. (2009) Biol Psychiatry 65

71 Die Epigenetik der Mutter-Kind-Beziehung Transgenerationale Übertragung umweltinduzierter Effekte Modell für die Übertragung epigenetischer Veränderungen durch die väterliche (männliche) Keimbahn Auch auf die mütterliche (weibliche) Keimbahn übertragbar! Bohacek J et al. (2013) Biol Psychiatry 73

72 Vulnerabilität vs. Resilienz (Bsp. Depressed vs. Resilient brain) Sun et al., Neuropsychopharmacology, 2013

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74 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk

75 Match/Mismatch Hypothese?

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79 Einfluss von pränatalem Stress auf die neuronale Entwicklung im Hippocampus CA1 CA3 DG

80 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Gyrus dentatus Granulärzellen Male Spines Female Länge Komplexität Bock et al., Neurosci., 2011

81 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Umkehrbar/Therapierbar durch postnatale Behandlung! Dentate gyrus granular neurons Male Spines Female Length Complexity Bock et al., Neurosci., 2011

82 Positive und negative Erfahrungen und Lernen verändern die Hirnfunktionen Sozio-emotionales und intellektuelles Umfeld (Familie, Schule) Lernleistungen, soziale Kompetenz, emotionale Stabilisierung, Optimale Entwicklung der Hirnfunktionen Limbisches System: kognitive und emotionale Interaktion mit der Umwelt?

83 Ein Teufelskreis... gestörtes sozioemotionales Umfeld (Familie, Schule) Verhaltensstörungen: (Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen, Angststörungen, Aggressivität) Lernstörungen reversibel? unter- oder fehlentwickelte Hirnfunktionen dejustierte limbische Funktionen: pathologische Wahrnehmung der Umwelt?

84 Schlussfolgerungen Frühkindliche Lernprozesse More than just learning your ABC! Die geistige und emotionale (!!) Förderung des Kindes durch Eltern und Erzieher/Lehrer stellt die Weichen für das (vor-) schulische Lernen. Es geht nicht primär um das Abspeichern von Einzelinformation sondern um emotionale und kognitive Strategien, Konzepte, soziale Grammatik. Dies wird in der Hardware (neuronale Netze des Gehirns) vorformatiert und bildet das neuronale Fundament für die Leistungskapazität.