Mechanismen der generationsübergreifenden Transmission belastender Kindheitserfahrungen aus neurobiologischer Sicht

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1 Mechanismen der generationsübergreifenden Transmission belastender Kindheitserfahrungen aus neurobiologischer Sicht Konzepte und aktuelle Forschungsbefunde Prof. Dr. Jörg Bock, Institut für Biologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

2 Mechanismen der generationsübergreifenden Transmission belastender Kindheitserfahrungen aus neurobiologischer Sicht Das Gehirn, ein Netzwerk kurze Einführung, funktionelle Gliederung, Entwicklung Frühes Trauma und Gehirnentwicklung Gen- x Umweltinteraktion, Geschlechtsspezifität Epigenetik, Schnittstelle zwischen Genen und Umwelt Einführung, Bedeutung für die Gehirnentwicklung Traumainduzierte Veränderungen epigenetischer Mechanismen Vererbung erworbener Eigenschaften Übertragungswege: Verhalten, Epigenetik oder Beides? Hatte Lamarck doch recht? Transgenerationale Programmierung durch belastende Kindheitserfahrungen A A A TF TF TF

3 Das Gehirn Fakten und Zahlen Gewicht: ca. 1300g Energieverbrauch: 20% des Sauerstoffs, 25% der Glukose Rechenleistung: analoge Rechenoperationen/s bei Watt (chemischer) Leistung hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität!) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit (10-100m/s) bei den einzelnen Rechenvorgängen! Nervenzellen und Verbindungen: ca. 100 Milliarden Nervenzellen (Neurone) Verbunden durch ca. 100 Billionen Synapsen (Kontaktstellen zwischen Neuronen)

4 Das Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Prämotorischer Cortex (Koordination komplexer Bewegungen) Präfrontaler Assoziationscortex (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Frontallappen Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) Primärer auditorischer Cortex Primärer motorischer Cortex (bewusste Bewegung) Sulcus centralis Somatosensorischer Cortex Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Parietallappen Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Temporallappen Primärer visueller Cortex

5 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Scan V.J. Wedeen and L.L. Wald, Martinos Center for Biomedical Imaging, MGH (Massachusetts General Hospital), Boston Aber: Die Netzwerke sind nicht fest verdrahtet, sie werden ständig verändert. The human connectome: a complex network Sporns, O.; Ann. N.Y. Acad. Sci (2011) Plastizität!

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7 Postnatale Veränderungen synaptischer Verschaltungen Synapsenbildung und Eliminierung im menschlichen Gehirn

8 Lern- und Erfahrungsprozesse modulieren die genetischen und molekularen Entwicklungsprogramme Stress Nach der Geburt Geburt Umwelt Erfahrungen Emotionen Lernen Vor der Geburt Gene Basale Netzwerke Optimierung Anpassung Vorteil: Optimal an die Umweltbedingungen angepaßte Schaltkreise des Gehirns (sensorisch, motorisch und emotional) Nachteil: Vulnerabilität, d.h. Anpassung an negative oder fehlende Umweltstimulation ( funktionelle Narben ), die die intellektuellen und emotionalen Fähigkeiten langfristig einschränken

9 Welchen Einfluß haben Störungen der sozio-emotionalen Umwelt auf die Entwicklung des Gehirns?

10 Eltern-Kind Beziehung Frühkindliche Lernprozesse

11 Translationale Forschung Übertragung von Befunden am Tier auf den Mensch und umgekehrt

12 C Ist Elternseparation Stress? Erhöhte Cortisolwerte im Blut während Trennungsstress p< P1 P1 P21: Zeitraum für Stresserfahrung P basal separation Gruss et al., 2006,Psychoneuroendocrinology

13 Reduzierte Metabolische Gehirnaktivität während Elterndeprivation in Degus ACd PrCm high 2-FDG-uptake Striatum low!"#$%&'(" parents )&*+'+,-(" separation Bock et al., 2012, Front Cell Neurosci

14 Veränderte Netzwerkaktivität während Elterndeprivation in Degus!"#$%&'(" Cingulate Cortex (Cg) functional coupling )&*+'+,-(" Hippocampus (Hippo) functional coupling Bock et al., 2012, Front Cell Neurosci

15 Hypofunktion verschiedener Hirnareale nach frühen traumatischen Erfahrungen beim Menschen? normal/healthy deprived/abused UCLA, Center for Healthier Cchildren, Families & Communities

16 Strukturelle und funktionelle Veränderungen nach frühen Traumaerfahrungen (Missbrauch in früher Kindheit) Veränderte Netzwerkaktivität Teicher et al. (2016) Nat Rev Neurosci 17:653

17 Neuronale Veränderungen nach frühem Trauma/Stress Perinatale Stresserfahrungen induzieren stabile Veränderungen (strukturell, physiologisch) spezifischer neuronaler Netzwerke im limbischen System und im Präfrontalkortex (Bock & Braun, 2011; Braun & Bock, 2011; Bock et al. 2014; Bock et al., 2015) Geschlechtsspezifisch!

18 Pränatale Programmierung Stress während der Schwangerschaft (prenatal stress) führt zu geschlechtsspezifischen Veränderungen in präfrontalen und limbischen Gehirnregionen Hippocampus (Gyrus dentatus, DG) Bock et al., 2014 Frontiers in Neuroscience

19 Neuronale Veränderungen nach frühem Trauma/Stress Perinatale Stresserfahrungen induzieren stabile Veränderungen (strukturell, physiologisch) spezifischer neuronaler Netzwerke im limbischen System und im Präfrontalkortex (Bock & Braun, 2011; Braun & Bock, 2011; Bock et al. 2014; Bock et al., 2015) Geschlechtsspezifisch! Korrelation mit Symptomen von Depression, ADHS, Angsterkrankungen Aber Achtung! Stress ist nicht immer mit negativen Konsequenzen verbunden! Adaptive Veränderungen nach frühem Stress Social Buffering! Resilienz!

20 Increase in Cortisol Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung ( Social Buffering ) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Crying Alter in Monaten Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota

21 Lern- und Erfahrungsprozesse modulieren die genetischen und molekularen Entwicklungsprogramme Epigenetische Mechanismen Stress Nach der Geburt Geburt Umwelt Erfahrungen Emotionen Lernen Vor der Geburt Gene Basale Netzwerke Optimierung Anpassung Vorteil: Optimal an die Umweltbedingungen angepaßte Schaltkreise des Gehirns (sensorisch, motorisch und emotional) Nachteil: Vulnerabilität, d.h. Anpassung an negative oder fehlende Umweltstimulation ( funktionelle Narben ), die die intellektuellen und emotionalen Fähigkeiten langfristig einschränken

22 Epigenetik Was bedeutet Epigenetik? - übergeordnete Ebene der genetischen Regulation - -> Keine Veränderungen der DNA- Sequenz selbst! - per Epigenetik wird reguliert, wann und in welchem Ausmaß welche Gene an- oder ausgeschaltet werden => Flexibilität des Erbguts wird erhöht Nature 441, (11 May 2006) [14].

23 Genexpression und Epigenetik Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik/Jenuwein

24 Genexpression und Epigenetik Hauptmechanismen: - DNA-Methylierung - Histonmodifikationen - nicht-kodierende RNA Epigenetik.jpg jpg

25 Epigenetik Wozu? # $%&'()*+,%-",%."/(0121%3(12,%-" #!,421)5&1256+&,%-"31++,+7212"8.1%9&7&"

26 Epigenetik Entwicklung, Differenzierung und Aufrechterhaltung der zellulären Identität Undifferenzierte Zelle Gene

27 Epigenetik Entwicklung, Differenzierung und Aufrechterhaltung der zellulären Identität XXXXXXXXXXX Leberzelle Undifferenzierte Zelle

28 Epigenetik Entwicklung, Differenzierung und Aufrechterhaltung der zellulären Identität XXXXXXXXXXX XXXXX XXXXX Leberzelle Nervenzelle Undifferenzierte Zelle

29 Früher Stress (Mutterseparation) induziert akute epigenetische Veränderungen (Histonacetylierung) Stressinduzierte Histonacetylierung reguliert erhöhte Expression synaptischer Plastizitätsgene!565+,)*+,-./0$170.2/34$ nucleus <6+5<<$*,+-,05<$ Stress (Trauma) GC 8$ 8$ 8$ 8$ 8$ 8$ 8$ 8$!"#$!%"&$ '()*+,-./0$1.2/34$.2/34$ "$ "$ "$ "$ "$ A #=$ #=$ #=$ GC GC second messenger cascades GC GC GC GC verändert nach Bock et al. 2015, Biological Psychiatry Egr1 mrna Arc mrna Egr1 Arc mrna 9.65$ 5:5)6,+$ ;+,6570<$ soma Xie et al. 2013, J Neurochemistry

30 Lamarckismus Vererbung erworbener Eigenschaften Life Science; Bierer L.M., Fisher V Lien, 1984; Publisher: D.C. Heath and Company / McDougal Littell Inc. Jean-Baptiste Pierre Antoine de Monet, Chevalier de Lamarck (C. Thevenin ( )/Private CollectionN/Bridgeman Art Library) File:Jean-Baptiste_de_Lamarck.jpg Epigenetische Sichtweise der Ontogenie (Entwicklung eines einzelnen Lebewesens) Vererbbar auf die Nachkommen?

31 Umwelteinflüsse können das Verhalten über Generationen hinweg beeinflussen Bohacek & Mansuy, 2015, Nat Rev Genet

32 Die Epigenetik der Mutter-Kind-Beziehung Transgenerationale Übertragung traumatischer Erfahrungen (Stress) Soziale (Verhaltens-)Übertragung Unabhängig von der Keimbahn! Kein stabiler, permanenter Effekt! Muss in jeder Generation erneut etabliert werden! Keimbahn-Übertragung Abhängig von der Keimbahn! Stabile, generationsübergreifende Veränderung! Aber: Das experimentelle Setup ist kritisch! Beispiel: Einfluss mütterlichen Verhaltens auf die DNA-methylierung des GR-Gens (Weaver, Meaney, Champagne) Beispiel: Generationsübergreifender Einfluss früher Stresserfahrungen (Mansuy)

33 Umwelt und Epigenetik Programmierung durch frühe Kindheitserfahrungen Schlechte Mutter Gute Mutter Gute Mutter Junge Nachkommen Feder et al., Nat. Rev. Neurosci, 2009 Epigenetisch regulierte Veränderungen der Expression von Stresshormonrezeptoren Gute Mutter Erwachsene Nachkommen Weaver et al., 2004; Nature Neuroscience 7:847-54

34 Umwelt und Epigenetik Transgenerationale Übertragung umweltinduzierter Effekte (Stress) Modell für die Übertragung epigenetischer Veränderungen durch die väterliche (männliche) Keimbahn Auch auf die mütterliche (weibliche) Keimbahn übertragbar! Bohacek J et al. (2013) Biol Psychiatry 73

35 Umwelt und Epigenetik Transgenerationale Übertragung umweltinduzierter Effekte (Stress) Epigenetik Stress im Sperma Können in der Kindheit erlebte Traumata sogar weitervererbt werden? Schweizer Forscher sind davon überzeugt und glauben damit eine Erklärung gefunden zu haben, warum in manchen Familien psychische Störungen gehäuft auftreten. Small non-coding RNAs (sncrnas) nicht kodierende RNAs

36 Umwelt und Epigenetik Transgenerationale Übertragung umweltinduzierter Effekte Lamarck revisited: epigenetic inheritance of ancestral odor fear conditioning Model für epigenetische Vererbung der negativen Konditionierung auf einen Geruch Neuroanatomische Veränderungen im Geruchssystem in Nachkommen (F1) von Vätern (F0) mit negativer Konditionierung auf einen Geruch Dias & Ressler, 2014, Nat Neurosci Szyf, 2014, Nat Neurosci

37 Umwelt und Epigenetik Transgenerationale Übertragung erworbener Eigenschaften/Erfahrungen

38 Transgenerationale Übertragung (pränatal) McCreary K, 2012, PhD thesis, Univ Lethbridge, Can

39 Umwelt und Epigenetik Transgenerationale Übertragung erworbener Eigenschaften/Erfahrungen Szyf M, Trends Mol Med, 2015

40 Yehuda et al. (2016) Biological Psychiatry, 80:

41 Transgenerationale Programmierung Stress vor der Schwangerschaft (preconcetion stress) beeinflusst die neuronale Entwicklung und die Entwicklung von Stresssystemen der Nachkommen Bock et al. (2016) Brain Struct Function, 221(2): Braun et al., (2017) Neurosci Biobehav Rev May 29; Epub ahead of print Achtung: Z.T. entgegengesetzte Effekte bei Eltern und Nachkommen!

42 " K26%>-1%1269F%6+1" D1%19>)51",%."$B(-1%19>)51" I27.(>BF>(9F%" K26,A6M" N(>>H26,)5M" C12%6)5+7>>(-,%-" 8%&1%>(&7&" /6,12L"!*,&?" )52F%(>)5" CF2512(-12"=&21>>"!+&12L"" G1(4,%-".1>" D15(2%>" D1>)5+1)5&" " Transgenerationale Programmierung neuronaler Netzwerke durch frühe Stresserfahrungen """:2;5< *(%.+()512" =&21>>" " O,2331(&101*&1"!%>91-".1>" =&21>>< 5F2AF%+1Q1+>"!*,&1? $B(-1%19>)51" 1" C127%.12,%-1%"!*,&1" C127%.12,%-1%".12" D1%1EB21>>(F%" P6%-42(>9-1"!%B6>>,%-1%" R1,2F%6+1" =&2,*&,2" =&21>>5F2AF%1" =&21>>5F2AF%< 2131B&F21%" K26%>A(S12" K26%>A(S12< 2131B&F21%" R1,2FB1B9.1" R1,2FB1B9.< 2131B&F21%" =&6H(+1" 1B(-1%19>)51" C127%.12,%-1%" """""""""IF>(9Q1? %1-69Q1"!%B6>>,%-" %1,2F%6+12" R1&3'12*1" K26%>-1%1269F%6+1" TH12&26-,%-" =&21>>"(%F),+69F%" G1>(+(1%3" =&21>>H1'7+9-,%-" ".&'/+$%&(" " =&21>>"(%&FE()69F%" C,+%126H(+(&7&" K26%>-1%1269F%6+1" TH12&26-,%-" Bock et al., Frontiers in Neuroscience, 2014

43 BMBF Forschungsverbünde TRANS-GEN und UBICA Katharina Braun Kathy Rether Nicole Gröger Alexandra Lesse Lan Xie Jörg Bock (TRANS-GEN) Meine Kindheit Deine Kindheit Stressresilienz in der transgenerationalen Weitergabe von Missbrauchs-, Misshandlungs- und Vernachlässigungserfahrungen in der Kindheit Joint Research Project (Partners): University Hospital Ulm: J.M. Fegert, H. Gündel; University Ulm: I-T. Kolassa; German Youth Institute Munich: H. Kindler UBICA Von Generation zu Generation: Den Teufelskreis der Traumatisierung verstehen und durchbrechen Joint Research Project (Partners): University Hospital Heidelberg: S.C. Herpertz, A. Möhler, F. Resch, R. Brunner; Charité-Universitätsmedizin Berlin: A. Heinz, F. Bermpohl; University Hospital RWTH Aachen: K. Herpertz-Dahlmann, K. Konrad