Exkurs: Circadiane Rhythmik. Physiologie der Zeitumstellung

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1 Exkurs: Circadiane Rhythmik Physiologie der Zeitumstellung

2 Chronobiologie Die biologische Uhr circadiane Rhythmik Biologische Uhren sind Anpassungen des Organismus an zyklische Veränderungen der Umwelt

3 Die innere Uhr (Master-Oszillator) ist im suprachiasmatischen Nucleus (SCN) des Hypothalamus lokalisiert Mensch Nager (Modifiziert nach H.W. Korf)

4 Einfaches Modell der molekularen Basis circadianer Rhythmen a b Timeless or cryptochrome Period proteins A R A = Aktivierung R = Repression = Zeitverzögerung Clock-BMAL1 dimer Period gene Period proteins Period mrna a) Negative Rückkoppelungsschleifen produzieren einen Rhythmus b) Molekulare Elemente der intrazellulären negativen Rückkoppelungsschleifen (transcription-translational negative feedback loop) (after Eric Herzog, 2007, Nature Reviews Neuroscience)

5 einfaches Schema des circadianen Zeit-Systems Licht Eingang SCN Ausgang circadiane Funktionen Retina primärer Schrittmacher sekundäre Schrittmacher Die biologische Uhr im SCN generiert das Zeitsignal, das rhythmische Veränderungen in Physiologie und Verhalten koordiniert Eine Uhr ist erst dann eine Uhr, wenn sie mit der lokalen Zeit übereinstimmt

6 Luminescence (counts/60 min) Luminescence (counts/60 min) Luminescence A 1 (hr) 24 Synchronous oscillation of mper 1-luc bioluminescence in a SCN slice culture III V A circadian fluctuation of luminescence of individual neurons B OC Time (hr) B temporal changes in bioluminescence signals in wildtype mice and in C mper 1-luc-bearing mcry1/mcry2 doubleknock-out mice C Time (hr) Yamaguchi et al., Science 302: (2003) Time (hr)

7 Das neuronale Ausgangssignal der inneren Uhr steuert die Bewegungs-Aktivität und viele physiologische und endokrine Prozesse im Gehirn

8 Langzeit-Ableitungen vom SCN in einem Hirnschnitt acute brain slice on a MEA organotypic brain slice on a high-density MEA PVN PVN SCN SCN (nach J. Mordel, MPIH Frankfurt)

9 Spike Rate [Hz] MEA Ableitungen vom SCN in einem organotypischen Hirnschnitt Electrodenfeld PVN 3V SCN Zeit [Tagen] Circadiane Oszillationen der neuronalen Aktivität über 3 Wochen (from Jérôme Mordel, MPIH Frankfurt)

10 einfaches Schema des circadianen Zeit-Systems Licht Eingang SCN Ausgang circadiane Funktionen Retina primärer Schrittmacher sekundäre Schrittmacher Die biologische Uhr im SCN generiert das Zeitsignal, das rhythmische Veränderungen in Physiologie und Verhalten koordiniert Eine Uhr ist erst dann eine Uhr, wenn sie mit der lokalen Zeit übereinstimmt

11 Tag Tag Tag Neuronale Signale aus dem SCN steuern die Bewegungsaktivität Bewegungsaktivität eines Säugers Laufrad Monitor (Schreiber) 1 Licht Dunkel Std Läsion des SCN 1 Dauer -. Dunkel Std schwarze Balken = aktiv, weiß = inaktiv Abbildung: Quelle unbekannt

12 J. Aschoff ( )

13 (nach Aschoff)

14 Die biologische Uhr und die Retina Eine Uhr ist ein Gerät zur Messung der Zeit oder von Zeitintervallen aber Eine Uhr ist erst dann eine Uhr, wenn sie mit der lokalen Zeit übereinstimmt Licht stellt die innere Uhr immer wieder auf die lokale Uhrzeit ein

15 Zeitgeber Licht biologische Uhr SCN biologische Uhr SCN p 25.0 Stunden, freilaufend p = 24.0 Stunden, synchronisiert p 24 h p = 24 h

16 locomotor activity Phase-shift in the rodless and coneless mouse (rd/rd cl) Zeit

17 Das Auge enthält neben den klassischen Photorezeptoren (Zapfen und Stäbchen) einen circadianen Photorezeptor

18 Intrinsisch lichtempfindliche Ganglienzellen in der Retina der Ratte 2 mm CoCl 2 (red) 2 mm CoCl 2 + Blockierung der Glutamat-Rezeptoren (rot) Isolierte Ganglienzellen 500 nm D. M. Berson et al., Science 295, (2002)

19 Schematische Darstellung der intrinsisch photorezeptiven Ganglienzellen (rot) und ihre Beziehung zu den anderen retinalen Zellen Berson TINs 26, 2003

20 Ist das Ganze überhaupt wichtig für den Menschen?

21 Circadiane Abhängigkeit von physiologische Parametern (from Coleman, 1986)

22 Physiologische Prozesse, die von dem circadianen System beeinflusst werden und deren Störungen: Schlaf Wachsamkeit Körpertemperatur Blutdruck Hormonproduktion Immunaktivität Verdauung Jetlag Schlaflosigkeit Schlaf-Wach-Rhythmik Magenbeschwerden Herzinfarkt Depressionen Krebserkrankungen