Acamprosat. Kritische Bilanz eines Anticraving -Medikamentes. Hypothese zum Wirkmechanismus von Acamprosat

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1 Acamprosat Kritische Bilanz eines Anticraving -Medikamentes von Dr. Dietmar Kramer Erschienen in salü 2/2003 Anpassungsvorgänge im Gehirn bei Konsum von Alkohol Modifiziert nach Tretter (8) Abb. 1: Gleichgewichtszustand zwischen dämpfenden (-ergen) und stimulierenden (glutamatergen) Impulsen Zur Aufrechterhaltung der Abstinenz alkoholkranker Menschen wird in den letzten Jahren zunehmend der Einsatz von Medikamenten propagiert. In Deutschland ist für die Indikation Unterstützung der Aufrechterhaltung der Abstinenz bei alkoholabhängigen Patienten seit 1995 die Substanz Acamprosat (Campral ) zugelassen. In diesem Artikel sollen die Hypothesen erörtert werden, warum und mit welchen pharmakologischen Effekten das Alkohol Medikament wirkt. Danach soll anhand des gegenwärtigen Standes der Literatur gefragt werden: Wirkt Acamprosat? Wenn ja: Welche Patienten sollten Acamprosat in welchen Situationen und für wie lange einnehmen? Abb. 2: Unter Einfluss von Alkohol wird das Gleichgewicht gestört: die dämpfenden Impulse überwiegen. Dadurch erklärt sich die beruhigende und angstlösende Wirkung von Alkohol. Hypothese zum Wirkmechanismus von Acamprosat Alkohol Abb. 3: Bei regelmäßigem Alkoholkonsum stellt das Gehirn das Gleichgewicht wieder her, u.a. indem es das glutamaterge System verstärkt. Der exakte Wirkmechanismus von Acamprosat ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Man geht jedoch davon aus, dass sich die Wirkung aus der glutamatmodulierenden Fähigkeit von Acamprosat ergibt (4). Die Aminosäure L- ist der häufigste stimulierende Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS). Neurotransmitter sind Überträgerstoffe, mit denen Signale von einer Nervenzelle über spezielle Kontaktstellen (Synapsen) auf Alkoholabstinenz Angriffspunkt von Acamprosat Abb. 4: Fällt der Alkohol weg überwiegt das stimulierende glutamaterge System: Krampfanfälle, Angstattacken, emotionale Störungen und erhöhte Rückfallneigung sind die Folge. Acamprosat, als antiglutamaterge Substanz wirkt diesem Ungleichgewicht entgegen. Alkoholabstinenz benachbarte Nervenzellen weitergeleitet werden. Signale, die von L- weitergeleitet werden, stimulieren die benachbarte Zelle. Ungefähr 30% aller Synapsen im ZNS sind glutamaterg, d.h., dient als Überträgerstoff. Unter anderem greift am NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)- Rezeptor an. Rezeptoren sind Eiweißmoleküle an den Zellwänden, an die Neurotransmitter andocken können und damit ihre Wirkung an den Zellen ausüben können. NMDA-Rezeptoren werden auch durch Alkoholzufuhr beeinflusst (siehe nebenstehende Abbildungen). Akute Alkoholzufuhr blockiert diese Rezeptoren, d.h., durch Konsum von Alkohol wird die Stimulierung der Zellen reduziert. Unter anderem erklärt sich so der beruhigende und angstlösende Effekt von Alkohol. Wenn Alkohol aber nicht nur gelegentlich, sondern über längere Zeiträume hinweg konsumiert wird, Abb. 5: nach längerer Abstinenzzeit hat sich das System wieder einreguliert.

2 entsteht im Gehirn ein Ungleichgewicht von stimulierenden (glutamatergen) und dämpfenden (meist -ergen) Impulsen, in dem die stimulierenden Impulse unterdrückt werden und die dämpfenden überwiegen. Dieses Ungleichgewicht versucht das Gehirn auszugleichen, indem es das glutamaterge System verstärkt (u.a. durch vermehrte Bildung von NMDA-Rezeptoren an den Zellwänden) und das -erge System dämpft. Dadurch werden die Zellen leichter erregbar. Dies ist ein Grund, weshalb im Lauf der Zeit immer mehr Alkohol getrunken werden muss, um die erwünschte dämpfende Wirkung zu erreichen. Dies bezeichnet man als Toleranzentwicklung, eines der WHO-Kriterien für das Vorliegen einer Abhängigkeit. Wenn nun der Alkohol wegfällt, also nach längerem Trinken plötzlich Abstinenz eingehalten wird, besteht das Ungleichgewicht zu Gunsten des stimulierenden (glutamatergen) Systems zunächst fort. In dieser Zeit sind die Zellen übererregbar. Die Folgen sind u.a. Krampfanfälle, Angstattacken, emotionale Stö-rungen und erhöhte Rückfallneigung. An dieser Stelle setzt nach der Theorie Acamprosat an, indem es sich an die NMDA-Rezeptoren bindet und diese blockiert. Dadurch wird die Übererregbarkeit der Zellen gehemmt. Außerdem soll Acamprosat über die Aktivierung von Genen auch die Bildung von NMDA-Rezeptoren hemmen. Bei Menschen mit hohem Alkoholkonsum reagiert das Gehirn auf den Konsum von Alkohol mit einer Ausschüttung von ; das Gehirn versucht also sofort, der dämpfenden Wirkung des Alkohols entgegenzusteuern. Diese glutamaterge Gegenregulation tritt jedoch nicht erst dann auf, wenn tatsächlich Alkohol getrunken wird, sondern kann über Konditionierungsvorgänge bereits in Erwartung der Alkoholwirkung auftreten, d.h., auch ohne Trinken von Alkohol kann ein bestimmter Umgebungsreiz, der mit dem Alkoholkonsum gekoppelt ist - wie z. B. der Anblick der Stammkneipe oder der Geruch des Lieblingsgetränks - zu einer glutamatergen Gegenregulation des Körpers führen. Der Betroffene erlebt Pseudoentzugssymptome wie Schwitzen und Unruhe. Dies wird als Craving (Suchtdruck) bezeichnet. Dieses Craving kann durch das Trinken von Alkohol oder durch die Einnahme einer antiglutamaterg wirkenden Substanz wie z.b. Acamprosat - gemindert werden. Diese Hypothese des konditionierten Pseudoentzugssyndroms wird als Erklärungsmodell für die Wirkung von Acamprosat als Anti-Craving-Medikament angeführt. (2,3,4) Da eine verminderte Rückfallwahrscheinlichkeit durch die Einnahme von Acamprosat aber nicht notwendigerweise mit einer Abnahme des von den Patienten geäußerten messbaren Suchtdrucks einhergeht, werden in der letzten Zeit Stimmen laut, die die Theorie, dass Acamprosat über eine Reduktion von Craving wirkt, kritisieren (8). In diesem Rahmen wird auch vorgeschlagen, den Begriff Anticraving-Substanz aufzugeben (4). Durch diese Kritik wird natürlich auch die oben angeführte Hypothese zum Wirkmechanismus von Acamprosat in Frage gestellt. Pharmakologie von Acamprosat Acamprosat ist eine in der Regel gut verträgliche Substanz. Die Resorption (Aufnahme im Magen- Darm-Trakt) variiert von Mensch zu Mensch beträchtlich. Im Durchschnitt wird das Medikament langsam resorbiert: Nach Verabreichung einer Einzeldosis werden erst nach gut 5 Stunden maximale Blutspiegel erreicht. Die mittlere biologische Verfügbarkeit beträgt rund 10%, d.h., nur 10% der eingenommenen Substanz erscheint als wirksame Menge im Blut. Bei einer Tagesdosis von 2 g ist nach etwa 7 Tagen ein Fließgleichgewicht zwischen Einnahme und Ausscheidung erreicht; die Halbwertszeit

3 beträgt ca. 3,2 Stunden. Da über 90% einer Dosis durch die Nieren unverändert ausgeschieden werden, darf Acamprosat bei Niereninsuffizienz nicht gegeben werden. Da das Medikament andererseits von der Leber nicht verstoffwechselt wird, kann es auch bei Personen mit (leichten) Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Acamprosat wirkt nicht dämpfend, antidepressiv oder angstlösend und hat kein eigenes Suchtpotential. Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen (10 bis 15% der Behandelten berichten über Durchfall), Juckreiz, Schlafstörungen und Störung der Libido. Die empfohlene Dosis beträgt für Patienten mit über 60kg Körpergewicht 6 Tbl pro Tag (entsprechend 2 Gramm), für Patienten unter 60kg 4 Tbl pro Tag. Wirksamkeit von Acamprosat Lange Zeit war die Frage der Wirksamkeit von Acamprosat umstritten. Mittlerweile überwiegen die Stimmen, die die Wirksamkeit von Acamprosat als erwiesen ansehen. In europäischen Studien (doppelblind, placebokontrolliert mit begleitender Psychotherapie) mit insgesamt über 4500 Patienten nach abgeschlossener Entzugsbehandlung waren nach einem Jahr 33% der mit Acamprosat behandelten Patienten durchgehend abstinent, unter Placebomedikation 21%. In den Studien fanden sich hohe Abbruchquoten von 50% unter Acamprosatbehandlung versus 60% unter Placebotherapie (4). Allerdings gibt es zur Wirksamkeit von Acamprosat auch immer noch kritische Meinungen. In einer Publikation des arznei-telegramms von 2002 wird unter Berufung auf vier neuere Studien von einem allenfalls marginalen Nutzen von Acamprosat gesprochen. Zur Erzielung langfristiger Abstinenz wurde Acamprosat nicht als relevante Hilfe erachtet (6). Ungeklärte Fragen Trotz aller Bemühungen sind - abgesehen von der ungeklärten Wirkweise - einige weitere wichtige Fragen im Zusammenhang mit der Gabe von Acamprosat ungeklärt: 1.Frage der differentiellen Indikationsstellung Nach den Empfehlungen soll Acamprosat nach abgeschlossener Entzugsbehandlung für die Dauer von einem Jahr eingenommen werden. Aus den oben genannten Zahlen ist zu ersehen, dass Acamprosat nur bei 33% der behandelten Patienten (versus 21% bei nicht-medikamentös behandelten Patienten) zur Aufrechterhaltung einer einjährigen Abstinenz beiträgt. Trotz umfangreicher Bemühungen konnte bislang nicht geklärt werden, welche Subgruppen von Acamprosat profitieren. Wenn aber alle alkoholkranken Patienten im Anschluss an eine Entzugsbehandlung Acamprosat einnehmen, würden lediglich 12% dieser Patienten davon profitieren (67% werden trotz Einnahme des Medikaments rückfällig, 21% wären auch ohne Einnahme des Medikamentes in der Lage, abstinent zu leben). D.h., 88% der Patienten würden dieses Medikament einnehmen ohne nachweisbare Wirkung! Dies stellt einen breiten und undifferenzierten Einsatz dieser Substanz zumindest in Frage.

4 Aus Mangel an belegten Indikationskriterien werden einige theoretisch begründete Kriterien für den Einsatz von Acamprosat vorgeschlagen (4). Diese lauten: Die Diagnose Alkoholabhängigkeit muss gesichert sein. Der Patient muss bei Behandlungsbeginn abstinent sein. Die regelmäßige Teilnahme an begleitenden suchttherapeutischen Gruppen muss gewährleistet sein. Ausreichende Compliance (Motivation und Mitarbeit des Betroffenen in der Therapie) und ein stabiles soziales Umfeld sind Voraussetzung für eine Medikation. Meist wird der Ausschluss einer weiteren psychiatrischen Diagnose gefordert. Bei strenger Einhaltung dieser Kriterien würde der Großteil der alkoholkranken Menschen von einer medikamentösen Therapie ausgeschlossen werden. Die Kriterien beschreiben eine Subgruppe von weniger schwer erkrankten alkoholabhängigen Patienten, für die in allen Behandlungssettings eine gute Prognose besteht. Gerade die große Gruppe von Patienten, die in instabilen sozialen Verhältnissen lebt und Patienten, die nicht ausreichend für eine Mitarbeit motiviert sind, wären von einer Behandlung ausgeschlossen. Patienten jedoch, auf die die oben angeführten Kriterien zutreffen, haben deutlich bessere Erfolgsaussichten, wenn sie sich in eine ambulante oder stationäre Entwöhnungsbehandlung begeben. Die Ein-Jahres-Abstinenzraten nach einer stationären Entwöhnungsbehandlung liegen nach den Standards der DGSS (Deutsche Gesellschaft für Suchtforschung und Suchttherapie) je nach Berechnungsgrundlage zwischen 42,3% und 74,2% (Untersuchung an 6848 Patienten, die im Jahre 2000 eine stationäre Langzeittherapie absolvierten) (5). Unter ambulanter Entwöhnungsbehandlung werden ähnlich hohe Ein-Jahres-Abstinenzquoten erreicht (7). Die Abstinenzraten sind also bei einer stationären oder ambulanten Entwöhnungstherapie in jedem Fall deutlich höher als bei einer Behandlung mit Acamprosat und begleitender Psychotherapie. Aufgrund der besseren Ergebnisse sollte gerade dieser Patientengruppe eine ambulante oder stationäre Entwöhnungsbehandlung dringend empfohlen werden. Die Frage, ob die Kombination einer stationären oder ambulanten Entwöhnungsbehandlung mit Einnahme von Acamprosat zu besseren Ergebnissen führt als die Entwöhnungsbehandlung alleine, ist leider noch ungeklärt. Aus dem relativ geringen Anteil an Patienten, die tatsächlich von einer Behandlung mit Acamprosat profitieren können, ergibt sich in der Praxis das Problem, dass der Arzt nur bei sehr hohen Fallzahlen sich selbst ein Bild von der Wirksamkeit der Substanz verschaffen kann. In der Regel wird der Arzt das Medikament aufgrund der positiven Studienlage verschreiben, ohne dass er sich selbst von der Wirksamkeit der Substanz überzeugen kann. Auch der Patient selbst merkt in der Regel nicht, ob gerade bei ihm das Medikament nützlich ist oder ob er zu der Mehrzahl der Patienten gehört, bei der Acamprosat keine Wirkung zeigt. Dies sind ungünstige Voraussetzungen für die Herstellung einer guten Patientencompliance zur Einnahme von Acamprosat. 2. Frage der Dauer der Medikation Wie oben erwähnt, sollte Acamprosat für die Dauer eines Jahres nach abgeschlossener Entzugsbehandlung eingenommen werden. Diese Empfehlung beruht nicht auf gesicherten Daten. Sie ist theoretisch dadurch begründet, dass von allen späteren Rückfällen 50% innerhalb der ersten 3 Monate und ca. 80% innerhalb des ersten Jahres geschehen. Diese vulnerable Phase sollte nach den Empfehlungen mit Acamprosat abgedeckt

5 werden (4). Darüber, wie lange einzelne Patientensubgruppen mit Acamprosat behandelt werden sollten, existieren keine Daten. Aus der Frage, wie lange eine Behandlung mit Acamprosat erfolgen soll, ergibt sich auch automatisch die Frage nach den Kosten einer solchen Behandlung. Die reinen Medikamentenkosten belaufen sich gemäß den Vorgaben der Firma (Behandlungsdauer ein Jahr in einer Dosis von 3x2 Tbl. tgl.) auf ca Euro. Dazu kommen noch die Kosten für die regelmäßigen Arztbesuche und die Kosten für die psychosoziale Betreuung der Patienten. In Zeiten von Ressourcenknappheit zwingt auch dieses Kostenargument zu differenzierten Indikationskriterien und Behandlungsdauern. 3. Frage der Gabe von Acamprosat im Rahmen einer stationären Entwöhnungsbehandlung Gemäß den unter 1. genannten Indikationskriterien wären viele Patienten, die sich in stationären Entwöhnungsbehandlungen befinden, Kandidaten für eine Behandlung mit Acamprosat. Aus welchen Gründen aber könnte eine medikamentöse Therapie mit Acamprosat im Rahmen einer stationären Entwöhnungsbehandlung sinnvoll sein? Zum einen wäre zu vermuten, dass sich durch die Gabe von Acamprosat die Rückfallwahrscheinlichkeit während der stationären Therapie verringern lässt. In unserer Klinik kam es im Jahr 2000 bei etwa 12 % der stationär behandelten Patienten (n=992) zu einem Rückfall während der Therapie, davon war bei 57% der Betroffenen eine therapeutische Aufarbeitung des Rückfalles möglich, so dass diese Patienten weiterbehandelt werden konnten. Wären alle unsere Patienten prophylaktisch mit Acamprosat behandelt worden, ist anzunehmen, dass allenfalls eine sehr diskrete Verringerung der Rückfallwahrscheinlichkeit erreicht worden wäre, da auch trotz Einnahme von Acamprosat Patienten rückfällig werden (unter ambulanten Bedingungen 67%, s.o.). Die meisten Patienten würden das Medikament ohne nachweisbaren Effekt einnehmen. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass das Erlernen von Bewältigungsstrategien im Umgang mit Suchtverlangen und der Aufbau von Selbstkontrollmechanismen zentrale Behandlungselemente stationärer Entwöhnungsbehandlungen darstellen. Hier erscheint der Einsatz einer Anti-Craving- Substanz, die dieses Suchtverlangen wenn das Medikament denn tatsächlich so wirkt gar nicht erst aufkommen lässt, eher kontraproduktiv. Weiterhin könnte argumentiert werden, dass durch die Gabe von Acamprosat die Haltequote in der stationären Entwöhnungsbehandlung erhöht werden könnte. Die Haltequote in stationären Entwöhnungsbehandlungen beträgt laut Kluger (5) zwischen 86,3% und 91,7% (vergleiche die Haltequote bei ambulanter Acamprosattherapie mit psychosozialer Begleitung: 50%). Nur 3,9% der Behandelten brachen die Behandlung ab (in 7,2% der Fälle wurde die Behandlung durch die Kliniken vorzeitig beendet). D.h., die Haltequote in stationären Entwöhnungsbehandlungen ist bereits ohne Medikation sehr hoch, der Effekt einer Acamprosatgabe könnte auch hier nur marginal sein. Wenn aber während der stationären Therapie der Effekt von Acamprosat nur gering sein kann, stellt sich die Frage, ob eventuell nach der Entwöhnungsbehandlung eine Einstellung auf Acamprosat sinnvoll wäre. Allerdings haben die Patienten dann in der Regel schon einige Monate alkoholabstinent gelebt. Warum aber sollte 2 bis 6 Monate nach der Entzugsbehandlung, nachdem der Patient in der Therapie Strategien erlernt hat, wie er mit Suchtverlangen umgehen und sich in rückfallkritischen Situationen Entlastung verschaffen kann, eine medikamentöse Einstellung erfolgen? Die einzige große Studie mit

6 einem längeren Intervall zwischen Abschluss der Entzugsbehandlung und Therapiebeginn mit Acamprosat erbrachte keine erhöhten Abstinenzraten für die mit Acamprosat behandelten Patienten (1)! Fazit Nach gegenwärtiger Datenlage ist Acamprosat eine Ergänzung in der Therapie alkoholkranker Menschen. Im ambulanten Setting erscheint die Wirksamkeit einer Kombination aus Acamprosat- Medikation und psychosozialer Begleitung weitgehend belegt zu sein. Die Erfolgsraten (bezogen auf Ein-Jahres-Abstinenz) sind nach einer ambulanten oder stationären Langzeittherapie deutlich höher als unter ambulanter Acamprosattherapie in Kombination mit psychosozialer Begleitung. Keinem motivierten Patienten sollte daher eine Entwöhnungstherapie mit dem Argument einer Einstellung auf Acamprosat vorenthalten werden. Da es laut der Übersichtsarbeit von Kiefer (4) lediglich bei 12% der mit Acamprosat behandelten Patienten zu einem besseren Ergebnis kommt als bei nicht-medikamentös behandelten Patienten, muss dringend weiter nach Subgruppen gesucht werden, bei denen Acamprosat tatsächlich wirkt. Die differentielle Indikationsstellung für den Einsatz von Acamprosat ist gegenwärtig unbefriedigend. Die in der Literatur genannten Indikationskriterien sind durch Daten nicht belegt. Am ehesten scheint die Datenlage eine Acamprosat-Medikation dann zu rechtfertigen, wenn eine zeitliche Lücke zwischen Abschluss der Entzugsbehandlung und Beginn der Entwöhnungsbehandlung überbrückt werden muss. Außerdem könnten Patienten mit Acamprosat behandelt werden, auf die die erwähnten Indikationskriterien zutreffen, die jedoch nicht für eine Entwöhnungsbehandlung motiviert sind. Die Frage der Dauer einer Acamprosat-Behandlung ist unklar. Die empfohlene Dauer von einem Jahr ist durch Daten nicht belegt. Völlig ungeklärt ist die Frage, inwiefern Acamprosat eine Unterstützung im Rahmen einer stationären Langzeittherapie sein könnte. Von einer wesentlichen Verbesserung der Rückfallraten oder der Haltequoten in der stationären Therapie ist aufgrund der jetzt schon sehr guten Ergebnisse jedoch nicht auszugehen. Ein Behandlungsbeginn nach der stationären Entwöhnungstherapie bringt nach gegenwärtiger Datenlage keinen greifbaren Effekt. Zur Klärung der oben aufgeworfenen Fragen sind weitere Studien dringend notwendig. Literatur 1. Chick, J. et al.: United Kingdom Multicentre Acamprosate Study (UKMAS): A 6-month prospective study of acamprosate versus placebo in preventing relapse after withdrawal from alcohol. Alcohol Alcohol. 2000; 35: Kiefer, F.: Pharmakologische Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit. In: Mann K. (Hrsg.), Neue Therapieansätze bei Alkoholproblemen. Pabst (2002). 3. Kiefer, F., Wiedemann, K.: Aktueller Stand der pharmakotherapeutischen Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit mit Acamprosat und Naltrexon. Nervenheilkunde. 2002; 21: Kiefer, F..: Behandlung mit Anti-Craving -Substanzen. In: Krausz, M. et al. (Hrsg), Pharmakotherapie der Sucht. Karger (2003) 5. Kluger, H. et al.: Effektivität der stationären Suchtrehabilitation FVS-Katamnese des Entlassjahrgangs 2000 von Fachkliniken für Alkohol- und Medikamentenabhängige. Sucht aktuell. 2003; 10/1: Neues zu Acamprosat. arznei-telegramm. 2002; 33/7: Soyka, M. et al.: Effizienz der ambulanten Entwöhnungstherapie : Darstellung eines Therapiemodells und neue katamnestische Untersuchungen. Suchtmedizin in Forschung und Praxis. 2003; 5: Tretter, F.: Suchtmedizin. Schattauer. (2000)