Aufbau einer Membran: Liquid-Mosaik-Modell. Pharmakokinetik. Arzneistoff-Transporter. Membranpassage

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1 Pharmakokinetik Pharmakokinetik beschreibt die Konzentrationsveränderungen eines Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit Aufbau einer Membran: Liquid-Mosaik-Modell Aufnahme (Resorption / Absorption) Verteilung Elimination Metabolismus oder Biotransformation Exkretion Phospholipide Membranpassage Fähigkeit, Lipiddoppelschichten zu überwinden, ist eine Voraussetzung für die Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Arzneistoffen Membranproteine Möglichkeiten des Transports durch Membranen Arzneistoff-Transporter Am häufigsten! Wasserporen ABC-Transporter ( Eflux-Transporter ) haben ATP-bindende Cassetten vermitteln den Transport von Stoffen aus dem Inneren in den Extrazellulärraum P-Glykoprotein (MDR1) Multi-Drug-Resistance-Proteine (MRP2,3) SLC-Transporter ( solute carrier ) Transport durch erleichterte Diffusion o. sekundär aktive Prozesse benutzen von ATPasen geschaffene Substanzgradienten Na + / Ca 2+ -Austauscher Noradrenalin-Transporter Serotonin-Transporter Kapillartypen und Permeabilität für hydrophile Moleküle Blut-Hirn-Schranke: Lipidmembran, nur für liphophile, nicht ionisierte Pharmaka durchlässig impermeabel für Substanzen > Harnstoff (60 MM, Radium 0,2 nm) Aufnahme von Glucose, Aminosäuren über Transporter (auch von strukturverwandten Pharmaka) Blut-Liquor-Schranke: ähnlich Blut-Hirn-Schranke Plazenta-Schranke: Lipidmembran mit großem Porenanteil, durchlässig für lipophile und hydrophile Pharmaka (größenabhängig bis ca. MM 1000) Übergang in die Milch: Lipidmembran mit Poren, gut durchlässig für lipophile, nicht ionisierte Pharmaka; wenig durchlässig für hydrophile Phamaka Anreicherung lipophiler Pharmaka im Milchfett Eigenschaften des Pharmakons und des biologischen Systems, die die Resorption und Verteilung beeinflussen 1. Substanzeigenschaften Molekülmasse Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Lipidlöslichkeit Wasserlöslichkeit Ionisierungsgrad Säure/Base-Charakter (pk a ) 2. Galenik (u.a. Zerfall der Arzneiform, Löslichkeit u. Lösungsgeschwindigkeit) 3. Anatomie Oberfläche Durchblutung ph-verhältnis Magenentleerungszeit Passagezeit Darm Präsystemischer Metabolismus in Darm und Leber (First-Pass-Effekt) 4. Beeinflussung der Resorption und Verteilung durch andere Stoffe Pharmaka, Nahrungsbestandteile 1

2 Substanzeigenschaften Ionisierungsgrad Substanzen, die sowohl geladen, als auch ungeladen vorkommen bestimmt die Löslichkeit eines Wirkstoffes Ionen sind polar, d.h. sie sind nicht lipidlöslich Säuren und Basen diffundieren bevorzugt im nichtionisierten Zustand durch Lipidmembranen: nichtionische Diffusion Nicht ionisierter Anteil Henderson-Hasselbalch-Gleichung [A - ] ph = pk a + log [AH] Wenn [A - ] = [AH], dann ph = pk a 100 % 0 % Säure-Base-Charakter eines Pharmakons Base alkalischer Säure saurer pk a -ph pk a =ph Konsequenz der Verteilungshypothese für Säuren Ionenfallen-Prinzip Bsp. Salicylsäure pk a = 3 Verteilungskoeffizient Verhältnis lipidlöslich wasserlöslich N-Oktan (nheptan) VK : H 2 O (physiol.salzlösung) Die Diffusionsgeschwindigkeit lipophiler Pharmaka ist umso höher, je größer der Verteilungskoeffizient des Pharmakas ist. Abhängigkeit der Permeationsgeschwindigkeit vom Verteilungsquotienten Lipid/Wasser (VK) bei der passiven lipophilen Diffusion durch Membranen Konzentration VK= ,5 Modell Verteilungsvolumen wichtige Kenngröße zur Charakterisierung der Eigenschaften eines Arzneimittels fiktives Volumen, abhängig von den Eigenschaften des Pharmakons Def.: Volumen, in dem sich ein Pharmakon mit einer Konzentration zu verteilen scheint, die der Plasmakonzentration entspricht im Körper befindliche Menge eines Pharmakons V = Konzentration im Plasma Konzentration VK= ,5 Diffusionsrichtung Diffusionsgeschwindigkeit 10-fach schneller! sehr großes Verteilungsvolumen Pharmakon ist in einem Gewebe angereichert, Konzentration im Plasma ist gering. Beispiel: Ciclosporin: V = 800l, Anreicherung z.b. im Muskel 2

3 Flüssigkeitsräume: Verteilungsräume (Kompartimente) Plasmawasser (Intravasalraum, 5% des Körpervolumens; 0.04l / kg KG) keine freie Permeabilität für hochmolekulare Substanzen Extrazellulärraum (EZR, 20% des Körpervolumens; 0.2l / kg KG) Plasmawasser + interstitielle Flüssigkeit keine freie Permeabilität hydrophiler Pharmaka Gesamtkörperwasser (65% des Körpervolumens; 0.54l / kg KG) EZR + intrazelluläres Wasser erhebliche Unterschiede (Alter, Geschlecht) Permeabilität lipophiler u. wasserlöslicher Pharmaka besondere Verteilungsräume: tiefe Kompartimente langsame Invasion und Evasion Bsp.: Fettgewebe (DDT, HCCH); Knochen, Zähne (Tetracycline) Proteinbindung Bevorzugt lipophile Stoffe werden an Plasmaeiweiße gebunden Intravasaler Raum (5 %) A P AP Albumin, α 1 -saures Glykoprotein Interstitieller Raum (15 %) A P AP (Gykoproteine,) (Albumin) Intrazellulärer Raum (40 %) A P AP Hb, Membranlipide, Intrazelluläre Organellen (Lysosomen) - Nur der freie Anteil ist pharmakologisch aktiv - Nur der freie Anteil wird metabolisiert und glomerulär filtriert - Die Konzentration des freien Anteils ist im Körperwasser gleich Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination Bioverfügbarkeit Ausmaß (und Geschwindigkeit) des Erscheinens eines Wirkstoffs in unveränderter Form im großen Kreislauf A. Absolute Bioverfügbarkeit F = AUC peroral (x 100, wenn %) AUC AUC = area under the curve; Fläche unter der Kurve Konzentration im Plasma AUC p.o. t B. Relative Bioverfügbarkeit Wichtige Applikationsformen für die systemische Verabreichung wird durch den Vergleich der Flächen unter den Konzentrations-Zeit- Kurven der zu prüfenden Substanz mit einem Standardpräparat in gleicher Dosierung und Applikation bestimmt Problematik: nach Definition kann Bioverfügbarkeit nicht eindeutig quantifiziert werden. Daher wird praktisch nur das Ausmaß des Erscheinens im großen Kreislauf angegeben. Dies kann zu 100 % Bioverfügbarkeit ohne Wirkung führen. AUC1 = AUC2 therapeutisch notwendige Plasmakonzentration Applikationsform s.c. i.m. rektal sublingual Resorption Umgehung von Resorption (F=100%) Resorptionsgeschwindigkeit abh. von Zubereitung raschere Resorption als s.c. rel. kleine Resorptionsoberfläche z.t. Umgehung des Pfortader-Kreislaufs (kein First-Pass-Effekt ) Umgehung des Pfortader-Kreislaufs (kein First-Pass-Effekt ) Bemerkung Nicht für wasserunlösliche Substanzen rascher Wirkeintritt rasche Anflutung, UAW möglich Auch für wasserunlösliche Suspensionen Selbstapplikation nicht für große Volumina z.t. auch für irritable Substanzen verwendbar auch bei Erbrechen, Schluckstörungen, für Kinder wenn First-Pass-Effekt hoch rascher Wirkeintritt oral Pfortader-Kreislauf ( First-Pass-Effekt ) Orale Bioverfügbarkeit variabel 3

4 Biotransformation First-Pass-Effekt: Anteil des Wirkstoffs, der bei der ersten Passage durch die Leber (auch Gastrointestinaltrakt) metabolisiert (und dabei inaktiviert) wird und daher den großen Kreislauf nicht in aktiver Form erreicht Biotransformation Die Biotransformation von Arzneistoffen verläuft in zwei aufeinander folgenden Schritten: Plasmakonzentration p.o. p.o. Beispiel : Lidocain Phase I-Reaktion Phase II Reaktion Arzneistoff ========> Phase I -Metabolit =======> Phase II-Metabolit Oxidation Reduktion Hydrolyse Konjugation mit hydrophilen Verbindungen vor Zeit nach portokavalem shunt (Bypass der Leber) Schema des Phase-I- und Phase-II-Arzneistoffmetabolismus Systematik der menschlichen Cytochrom-P 450 -Enzyme Genfamilien Isoformen Nr. Metabolisierung von Arzneistoffen Biotransformation endogener Substrate Beeinflussung der Biotransformation Metabolismus von Tamoxifen Induktion durch Zigarettenrauch, (Naringenin) Induktion durch Rifampicin Induktion durch Rifampicin, Johanniskraut; Hemmung durch Naringenin Inhibitoren und Induktionen von P-Glykoprotein Naringenin Johanniskraut Ciclosporin Rifampicin Tamoxifen CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer Hoskins JM, Carey LA and McLeod HL. Nature reviews, 2009 (9):

5 Biotransformation kann auch zu Aktivierung eines Pharmakons führen; angewandt bei sog. Pro-drugs Phase II Reaktionen Konjugation mit Glucuronsäure Sulfat Acetat Glycin Glutamin Glutathion Phase I Reaktion: Einführung (chemisch) reaktiver Gruppen Phase II Reaktion: Herstellung oder Erhöhung der Wasserlöslichkeit dadurch: Förderung der Ausscheidung Ausscheidung I. Niere : Hauptausscheidungsort für Pharmaka a.: b.: unverändert nach Metabolisierung durch Phase I und Phase II-Reaktionen Beteiligte Mechanismen 1. Glomeruläre Filtration: für Moleküle < 15 kd (< 50kD) abhängig von: glomerulärer Filtrationsrate GFR Plasmaeiweißbindung 2. Tubuläre Sekretion: Anionen, Kationen aktiver Transport durch physiologische Transportsysteme für organische Säuren, z.b. Harnsäure organische Basen, z.b. Histamin 3. Tubuläre (Rück-) Resorption passive Diffusion durch lipophile Membrandiffusion abhängig von pk a des Pharmakons, ph des Harns und Konzentrationsgradient II. Leber Beim Menschen bei Stoffen mit Molekulargewichten < D Beteiligte Mechanismen: Aktiver Transport in Galle durch ähnliche Transportsysteme wie im Tubulus für organische Säuren organische Basen oder andere Transportsysteme, z.b. für Steroide 1. Ausscheidung in Faeces 2. (häufiger!) Hydrolyse von z.b. Glucuroniden im Dünndarm und Resorption ins Blut - enterohepatischer Kreislauf. Weitere Metabolisierung in Leber und schließlich Ausscheidung über Niere 5

6 Biliäre Ausscheidung und enterohepatischer Kreislauf Substanzen mit Molekulargewicht >300 Substanzen mit polaren Gruppen (z.b. Glucuronide) Lipophile Substanzen mit größerem Molekulargewicht Spezielle Pharmakokinetik Enterohepatischer Kreislauf Zyklischer Prozeß, der die Elimination des Pharmakons verzögert Leber P P P P P G P P P : lipophiles Pharmakon P: hydrophiles Pharmakon P G: glucuronidiertes Pharmakon Darm P P G P P P t 1/2 : Plasmahalbwertszeit 5 x t 1/2 : Wirkdauer Plasmakonzentration Plasmahalbwertzeit Clearence Maß für die Ausscheidung eines Pharmakons aus dem Organismus (Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration) renale Elimination ( renale clearence ) weitere Ausscheidungswege (Galle, Faeces..) Abnahme des aktiven Wirkstoffes durch Biotransformation ( hepatische clearence ) Abnahme der Menge (pro Zeiteinheit) (mg/min) Δ M Cl = = Cl * c Konzentration im Plasma (c) (mg/ml) Δ t Einheit: [l/min] oder [l/min pro kg KG] p.o i.m... Offenes Zwei-Kompartiment-Modell Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven Dosis k ab Bateman-Funktion: C t = x x e -k el t e -k ab t V app k ab k el Appl. Ort k ab Zentrales k + Kompartiment (Plasma) k - Peripheres Kompartiment (Gewebe) k el Elimination - Niere (Urin) - Galle (Faeces) - Leber (Metabolismus) 6

7 Pharmakokinetik bei wiederholter Gabe Kumulation Die Halbwertszeit bestimmt das Dosierungsintervall Ein Stoff kumuliert, wenn das Dosierungsintervall kürzer als die HWZ ist. Der Steady-state ist bei regelmäßiger Aufnahme nach 5 HWZ erreicht. 7