sekundäre Giftelimination

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1 sekundäre Giftelimination Ingo Just Institut für Toxikologie Medizinische Hochschule Hannover Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt. Behandlungsprinzipien akuter Intoxikationen Aufnahme (Absorption) primäre Verfahren: Verminderung der Giftresorption Verteilung (Distribution) Biotransformation (Metabolisierung) Ausscheidung (Exkretion) sekundäre Verfahren: beschleunigte Ausscheidung Toxikokinetik Aufnahme (Absorption) Ingestion Inhalation perkutan Verteilung (Distribution) Verteilungsvolumen V D Giftung Biotransformation (Metabolisierung) Phase I: Funktionalisierung, CYP Phase II: Konjugation Ausscheidung (Exkretion) Niere (renal) - Ultrafiltration - tubuläre Sekretion Galle (biliär) Lunge (pulmonal) 1

2 Verteilungsvolumen V D V D = Dosis der Substanz in mg/kg Plasmakonzentration in mg/l L / kg Körpergewicht Substanz V D in L/kg Verteilung im Heparin 0,06 nur im Plasma Ethanol Lithium Paracetamol 0,6-0,8 in der gesamten Körperflüssigkeit Imipramin 15,0 angereichert u.a. im ZNS 0,4 % des Gesamtkörperbestandes befinden sich im Blut Toxikokinetik Aufnahme (Absorption) Ingestion Inhalation perkutan Verteilung (Distribution) Verteilungsvolumen V D Biotransformation (Metabolisierung) Phase I: Funktionalisierung, CYP Phase II: Konjugation extrakorporale Verfahren Hämodialyse Ausscheidung (Exkretion) Niere (renal) - Ultrafiltration - tubuläre Sekretion Galle (biliär) Lunge (pulmonal) entero-hepatischer Kreislauf Blut Abspaltung der Glucuronsäure durch Bakterien Rückresorption glucuronidierte Metabolite Kohle 2

3 u repetitive Gabe von Aktivkohle repetitive Gabe (alle 4-8 h) 0,5 g / kg KG trinken oder über Magensonde enterohepatischer Kreislauf (z.b. trizykl. Antidepressiva, Carbamazepin) verzögerter Magenentleerung durch anticholinerge Wirkung forcierte Diarrhöe Voraussetzung Glaubersalz g Kontraindikation: Darmverschluss! Gift muss an Kohle adsorbierbar sein keine Adsorption: Li +, Fe 2+/3+ forcierte Diurese glomeruläre Filtration tubuläre Rückresorption forcierte Diurese: 0,5 L/h + Schleifendiuretikum wie Furosemid Voraussetzungen: Der Fremdstoff muss identifiziert sein. muss renal eliminierbar sein als Muttersubstanz/aktiver Metabolit. keine Nieren- oder Herzinsuffizienz oder Lungenerkrankung Hauptrisiko: Störungen des Wasser-, Elektrolyt-, und Säure/Basehaushaltes Alkalisierung des Urins renale Tubuluszelle Urin sauer ph 5 renale Tubuluszelle Urin alkalisch ph 7-8 Blut O OH Blut O O Voraussetzung: intakte Nierenfunktion Mechanismus: Verhinderung der tubulären Rückresorption erhöhte Ausscheidung Gabe: NaHCO 3 Blut-pH <7,55, Urin ph 7-8 einsetzbar: Salicylate, (Barbiturate) 3

4 Chlorophenoxycarbonsäuren Herbizid und Entlaubungsmittel (agent orange = 2,4-D + 2,4,5-T) Intox akut: Muskelschwäche bis zur Rhabdomyolyse metabolischen Azidose, nicht behandelbare Hypotension tox. > 3 g Leber-/Nierenversagen letal > 6,5 g (Irritationen von Haut- und Schleimhäuten) Kinetik: HWZ 12 h bei Einzeldosis, Tage bei chron. Exposition Kohlegabe fast unveränderte renale Elimination Alkalisierung des Urins hepatische Detoxifizierung Paracetamol 0,5-3 g/d CYP 3-8% Paracetamol CYP g HWZ* >12 h HWZ 1-3 h Acetylcystein Hämodialyse Prinzip Dialyse des Blutes an einer semipermeablen Membran, durch die wasserlösliche Substanzen entfernt werden Voraussetzung wasserlösliche Substanz geringe Plasmaproteinbindung überwiegende Verteilung im Körperwasser V D < 1-2 L/kg Vorteil Korrektur von Elektrolyt und Säure/Basestörungen Risiken Gerinnungsstörungen, Hypotension, Infektion 4

5 Hämodialyse wichtige hämodialysierbare Substanzen Methanol Ethylenglykol Lithium Barbiturate Metformin [Paracetamol] Salicylate Carbamazepin Valproinsäure nicht hämodialysierbare Substanzen Benzodiazepine Antipsychotika Antidepressiva V D > 5 L/kg PEB > 90% Lithium-Vergiftung Behandlung bipolarer Depression u. a. psychiatrischer Erkrankungen enges therapeutisches Fenster, TDM Intox: Li + Na + akut chronisch GIT-Symptome, Tremor, Apathie, Coma, Krämpfe Kinetik: HWZ 24 h, V D 0,7 L/kg glomeruläre Filtration und tubuläre Rückresorption (80%) Therapie: Natriurese Hämodialyse Salicylate Acetylsalicylsäure Kinetik: V D 0,2 L/kg hepatische Metabol. renale Elimination PEB 90% Dosis HWZ 0,3 g 3 h 1,0 g 6 h >8,0 g >30 h Sättigung der Enzyme Symptome: - Übelkeit, Erbrechen, motor. Unruhe, Ohrensausen, Schwindel, Hyperventilation - Hyperthermie, Krämpfe, metabol. Azidose, Koma, Nierenversagen 5

6 Urin ph renale Elimination Salicylsäure sauer 5% alkalisch 85% Salicylat-Vergiftung Therapie: repetitive Gabe von Kohle alkalische Diurese Hämodialyse Alkalisierung des Urins Verhinderung der tubulären Rückresorption wasserlösl., V D 0,2 L/kg, PEB 90% Korrektur der Azidose Intox 50% Sättigung der PEB Ethylenglycol (HO-CH 2 -CH 2 -OH) Frostschutzmittel (falsche Lagerung), Weinpanscherei ADH ALDH Ethylenglycol Glycoaldehyd Glycolsäure Glyoxylsäure Intoxikation: ZNS-Symptome (Trunkenheit ohne Alkoholfötor) metabolische Azidose Hyperventilation, HRST, Krämpfe Ca-Oxalat Präzipitation in Nierentubuli Nierenversagen Oxalsäure LD: ml 6

7 Ethylenglycol (HO-CH 2 -CH 2 -OH) ADH ALDH Ethylenglycol Glycoaldehyd Glycolsäure Glyoxylsäure renal Therapie Fomepizol (Ethanol 1 für 3-5 d) HWZ 3 5 h 17 h Oxalsäure Hämodialyse: V D 0,6-0,8 L/kg Entfernung von Ethylenglykol Entfernung der Metabolite Korrektur der Azidose Hämoperfusion Prinzip Adsorption von Substanzen aus dem zirkulierenden Blut an Aktivkohle oder Kunstharz Voraussetzung muss an Kohle binden (lipophile Substanz) hohe Plasmaeiweißbindung geringes Verteilungsvolumen ( V D < 1 L/kg ) Risiken Gerinnungsstörungen, Hypotension, Leuko- und Thrombopenie keine Korrektur von Elektrolyt und Säure/Basestörungen Vergiftung mit trizyklische Antidepressiva (TZA) Amitriptyllin, Doxepin, Imipramin Symptome: anticholinerges Syndrom mit malignen HRST und Hypotonie Coma cerebrale Krampfanfälle 7

8 Vergiftung mit Amitriptylin Serumspiegel Gewicht Pat. Halbwertszeit V D Plasmaproteinbindung µg/l (50-300µl/L therap.) 81 kg 20 h (therapeut. Dosierung) 15 L/kg 95% Verteilungsvol. = 81 kg x 15 L/kg = 1215 Liter Hämoperfusion: Extraktionskoeffizient 1,0 Blutfluss 400 ml/min, 4 Std. Laufzeit (240 min) 96 Liter Blut Hkt 0,55 43 Liter Blutplasma Vergiftung mit trizyklische Antidepressiva (TZA) Therapie: Magenspülung, repetitive Kohlegabe verzögerte Magenentleerung, Verklumpung entero-hepatischer Kreislauf symptomatisch: intensivmedizinisch HRST Hypotension: Krämpfe: Hyperthermie: anticholinerge S.: Bicarbonat (Blut ph 7,45-7,55) HRST beh., Flüssigkeit Diazepam Dantrolen Physostigmin primäre und sekundäre Eliminationsverfahren Mittel der Wahl: Kohlegabe Hämodialyse und perfusion (0,05% aller Vergiftungen) 8

9 sekundäre Eliminationsverfahren Profitiert der Patient von einer beschleunigten Elimination? Reicht eine symptomatische Therapie? Ist die natürliche Elimination beeinträchtigt? Ist die Substanz einer beschleunigten Elimination zugängig? Verteilungsvolumen Plasmaeiweißbindung Metabolite Dieses Handout ist nur für den Gebrauch im DGPT-Weiterbildungskurs in Göttingen 2014 bestimmt. 9