Hintergrund und Rationale des therapeutischen Drug Monitorings

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1 Hintergrund und Rationale des therapeutischen Drug Monitorings Plasma-Konz. [µg/l] Zeit [h] HDoz Dr. Georg Hempel Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie - Klinische Pharmazie - Hittorfstr , Münster Tel.: Fax.:

2 Dosierungsstrategien alle Erwachsenen gleiche Dosis, Kinder reduzierte Dosis nach Körpergewicht nach Körperoberfläche nach Nierenfunktion (Creatinin-Clearance) nach Leberfunktion Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) nach Wirkung

3 Was ist TDM? Erstellen individueller Dosierungsempfehlungen durch Berechnungen, basierend auf der Arzneistoffkonzentration in Körperflüssigkeiten Klinisches Bild Patientenspezifische Faktoren Initialdosis Bestimmung der Arzneistoffkonzentration Vergleich mit Zielgröße Angepasste Dosis

4 Wann ist TDM sinnvoll? wenn direkt kein Parameter für die Wirkung verfügbar (Pharmakodynamik-Parameter) bei hoher pharmakokinetischer Variabilität bei geringer therapeutischer Breite klarer Zusammenhang zwischen Arzneistoffkonzentration und Wirkung (geringe pharmakodynamische Variabilität) pharmakokinetische Zielgröße vorhanden: C max, C min, AUC Patientengruppen mit erhöhtem Risiko für Toxizität einfache, reproduzierbare Bestimmungsmethode verfügbar

5 Wann ist TDM sinnvoll? bei hoher pharmakokinetischer Variabilität Plasma Konzentration [µg/l] 00 Patient 2 Patient 1 Patient Zeit [h] Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis

6 Wann ist TDM sinnvoll? bei hoher pharmakokinetischer Variabilität 00 Plasma Konzentration [µg/l] 0 Patient 1, 1.Gabe Patient 1, 2.Gabe Patient 2, 1.Gabe Patient 2, 2.Gabe Zeit [h] Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis

7 Wann ist TDM sinnvoll? bei hoher pharmakokinetischer Variabilität (inter-individuell > intra-individuell) 00 Plasma Konzentration [µg/l] 0 Patient 1, 1.Gabe Patient 1, 2.Gabe Patient 2, 1.Gabe Patient 2, 2.Gabe Zeit [h] Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis

8 Wann ist nicht TDM sinnvoll? bei hoher intra-individueller Variabilität (inter-individuell < intra-individuell) Patient 1 Patient 2 Plasma Konzentration [µg/l] Gabe 1. Gabe 2. Gabe Plasma Konzentration [µg/l] Gabe 2. Gabe 3. Gabe Zeit [h] Zeit [h] Plasmaspiegelverläufe bei Gabe der gleichen Dosis

9 Was braucht man zum TDM? Pharmakokinetische Zielgrößen: Minimalkonzentration C min (oberhalb der MIC) Maximalkonzentration C max Area under the Curve (AUC) AUC 24 /MIC Quotient Plasma-Konz. [µg/l] Zeit [h]

10 Was braucht man zum TDM? Pharmakokinetische Modelle (1-Kompartiment-Modell): C t = D V e Cl t V (1) C t : (Plasma-)Konzentration zum Zeitpunkt t Grundgrößen (1-Kompartiment-Modell): Cl: Clearance; beschreibt die Elimination [l/h] V: Verteilungsvolumen; Parameter für die Verteilung [l] k a : Absorptionskonstante; F : Bioverfügbarkeit Abgeleitete Größen k e : : Eliminationskonstante [1/h] t 1/2 : Halbwertszeit [h] t 1/ 2 = ln 2 V Cl (2)

11 Conc. [mg/l] Time [h] Populationspharmakokinetik Nichtlineare Regression unter Berücksichtigung gemischter Effekte (NONMEM) Populations- Interindividuelle Intraindividuelle Mittelwert Variabilität Variabilität V [l] 2,68 26% Cl [l/h] % 17% AUC [mg l -1 h ] % 13% t 1/2 [h] 7.42 Restfehler 23% Berechnung der Populationsmittelwerte und der Variabilitäten 0 Modell Messwerte Anpassung des Populationsmodells Conc. [mg/l] Conc. [mg/l] Modell Messwerte Modell Messwerte Conc. [mg/l] Time [h] Time [h] Time [h] Abschätzung der individuellen Parameter

12 Populationskinetik (NONMEM) Conc. [mg/l] Time [h] wenig Proben pro Patient notwendig (mindestens eine Probe) Patienten müssen nicht die gleiche Zahl von Proben einbringen Aussage über die Variabilität in den Parametern: Populationsmittelwert ± interindividuelle und intraindividuelle Variabilität sowie Abschätzuung des Restfehlers Werte für die Variabilität zuverlässig Covariaten können gut mit einbezogen werden

13 Variabilität Interindividuelle Variabilität Variabilität von Patient zu Patient Angabe für jeden Parameter intraindividuelle Variabilität Variabilität von Gabe zu Gabe Angabe für jeden Parameter Restfehler Mess- und Dokumentationsfehler Angabe für das ganze Modell kann nur bestimmt werden, wenn zwei oder mehr Messpunkte pro Individuum vorliegen Normalverteilung oder log-normalverteilung vorausgesetzt

14 Einschluss von Covariaten Cl [l/h] R 2 = Cl = Cl KOF Körperoberfläche [m 2 ] Häufigkeit Cl [l/h] Cl [l /m 2 ] und größer Häufigkeit und größer Cl [l h -1 m -2 ] Parameter sollten normalverteilt oder log-normalverteilt sein

15 Nichtparametrische Methoden Nonparametric Maximum Likelihood (USC*Pack, ADAPT ) wenig Proben pro Patient notwendig (mindestens eine Probe) aufwändig in der Berechnung Aussage über die Variabilität in den Parametern: Populationsmittelwert ± interindividuelle und intraindividuelle Variabilität Restfehler muss bekannt sein Parameter müssen nicht normalverteilt oder log-normalverteilt sein ideale Methode für das Therapeutische Drug Monitoring

16 Wann soll man Proben abnehmen? für Clearance: möglichst lange nach Einnahme R. Jelliffe in: G. Hempel (ed.) Hanbook of Analytical Separations Vol 5. Drug Monitoring and Clinical Chemistry, Elsevier 2004

17 Wann ist TDM sinnvoll? - Arzneistoffe, die die genannten Kriterien erfüllen - Antibiotika Zytostatika Antiepileptika Antidepressiva Immunsuppressiva Gentamycin, Amikacin, Vancomycin Busulfan Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure... Lithium, Tricyclische Antidepressiva... CsA, Tacrolimus, MMF Antimykotika Fluconazol (?), Itraconazol (?), Voriconazol (?)

18 Ist TDM von Antimykotika sinnvoll? kein Pharmakodynamik-Parameter direkt verfügbar Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und Outcome z.b. Itraconazol < 500 µg/l 1 therapeutische Breite begrenzt hohe interindividuelle pharmakokinetische Variabilität z.b. Voriconazol bei Kindern Cl 0,4 L h -1 kg -1 ± 66,5% CYP2C19, alk. Phosphatase, ALT als Covariaten für Cl 1 Glasmacher et al., Mycoses 42: (1999) 2 Walsh et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48: (2004)

19 Hintergrund und Rationale des therapeutischen Drug Monitorings Kenntnisse der verschiedenen Arten von Variabilität notwendig? Populationskinetik Art des pharmakokinetischen Modells nicht entscheidend (linear vs. nichtlinear) (Populations-)pharmakokinetischer Ansatz sensitiver als rein statistischer Ansatz Kenntnisse des Zusammenhangs zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik notwendig Proof of Concept: Outcome mit und ohne TDM