26 Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen

Transkript

1 Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen W.E. Müller, A. Eckert.1 Klassifikationen und Terminologie Praktische Pharmakokinetik Resorption, Verteilung und Elimination Hepatischer Metabolismus Dosis, Dosierungsintervall und Eliminationshalbwertszeit Depotarzneiformen Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakokinetik im Alter Dosis, Plasmaspiegel und Wirkung Die zentrale Neurotransmission als Angriffspunkt der Psychopharmaka Akute pharmakologische Beeinflussung durch Psychopharmaka Adaptionsphänomene und klinischer Wirkungseintritt Pharmakologische Selektivität und funktionelle Spezifität Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva Biochemische Wirkungsmechanismen Verhaltenspharmakologische Wirkungen der Antidepressiva Psychopharmakologische Grundlagen von Lithium und anderer Phasenprophylaktika bzw. Mood Stabilizer Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika Biochemische Wirkungsmechanismen Wirkungsmechanismus der atypischen Neuroleptika Wirkung im Tiermodell Psychopharmakologische Grundlagen der Tranquilizer Psychopharmakologische Grundlagen der Antidementiva Psychopharmakologische Grundlagen der Therapie von ADHS Weiterführende Lehrbücher und Nachschlagewerke 621 Literatur 621 > > Das Verständnis der pharmakologischen Grundlagen der Psychopharmakotherapie ermöglicht es zum einen, neue Forschungsansätze auf dem Gebiet der psychiatrischen Pharmakotherapie nachzuvollziehen. Für den klinisch tätigen Arzt erleichtern diese Kenntnisse aber v. a. eine adäquate und rationale Auswahl der von ihm verwendeten Pharmaka unter Einbeziehung der pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Durch die Kenntnis des Wirkmechanismus und des Abbauweges des gewählten Pharmakons können darüber hinaus unerwünschte Arzneimittelwirkungen vorausgesehen und nach Möglichkeit vermieden werden.

2 584 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen.1 Klassifikationen und Terminologie Wie in vielen anderen Bereichen der Psychiatrie gibt es auch bei der Einteilung der Psychopharmaka kein einheitliches, allgemein anerkanntes Unterteilungsprinzip. Die Klassifikation der Psychopharmaka ist von Lehrbuch zu Lehrbuch unterschiedlich. Tendenziell setzt sich aber in den letzten Jahren mehr und mehr eine auf der klinischen Anwendung beruhende Klassifikation der Psychopharmakagruppen durch ( Tab..1). Diese hat den großen Vorteil eines direkten Bezugs zur klinischen Praxis, hat aber den Nachteil, dass eine Reihe von Substanzen nicht eindeutig zugeordnet werden können bzw. dass sie verschiedenen Psychopharmakagruppen zugeordnet werden müssen. Antidepressiva und Psychostimulanzien. Affektiv aufhellende Wirkungen haben sowohl Antidepressiva wie auch Tab..1. Klassifikation von Psychopharmaka und anderen zentral wirksamen Substanzen Halluzinogene. Losgelöst von diesen 5 Psychopharmakagruppen müsste man die Gruppe der Halluzinogene bzw. Psychodysleptika betrachten. Diese Substanzen werden z. Z. nicht als Psychopharmaka eingesetzt. Sie bewirken im Gegensatz zu den Psychostimulanzien weniger eine unspezifische zentrale Stimulation, sondern können eher spezifisch psychoseartige Symptome auslösen. Die Übergänge sind aber fließend, und viele Psychostimulanzien haben in Abhängigkeit von der Dosis und der Anwendung deutliche halluzinogene Wirkungen. Neben diesen Substanzgruppen mit relativ spezifischen Effekten auf bestimmte psychische Funktionen müssen noch verschiedene andere Arzneimittelgruppen erwähnt werden, die auch alle zentral wirksam sind, deren primäre Indikationen aber nicht auf Veränderungen psychischer Funktionen abzielen. Auch hier sind die Übergänge fließend, z. B. können viele Benzodiazepinderivate sowohl als Tranquilizer wie auch als Hypnotika eingesetzt werden, Analgetika vom Opiattyp zeigen auch stimmungsaufhellende euphorisierende Effekte, bestimmte Antikonvulsiva wie das Carbamazepin, die Valproinsäure und das Lamotrigin haben heute auch Indikationen als Psychopharmaka (Phasenprophylaktika) Wirkstoffgruppen Präparate (Beispiele) Psychopharmakagruppen Neuroleptika Haloperidol Olanzapin Tranquillanzien Diazepam Lorazepam Antidepressiva Amitriptylin Mirtazapin Citalopram Tranylcypromin Psychostimulanzien Antidementiva Amphetamin Methylphenidat Piracetam Donepezil Synonyme Major Tranquilizer Antipsychotika Minor Tranquilizer Ataraktika Thymoleptika Thymeretika (speziell für MAO- Hemmer) Psychoanaleptika Psychotonika Nootropika Cognition Enhancers Psychotrope Nichtpsychopharmakagruppen Halluzinogene LSD Psychodysleptika Andere zentral angreifende Pharmakagruppen Hypnotika z. B.Benzodiazepine Barbiturate Schlafmittel Analgetika Morphin Opioide (Opiate) Antikonvulsiva Carbamazepin Antiepileptika Phasenprophylaktika bei affektiven Psychosen Antiparkinsonsubstanzen L-Dopa Biperiden Zentrale Anticholinergika Psychostimulanzien, wobei Antidepressiva diesen Effekt weniger beim affektiv Gesunden als beim depressiven Patienten zeigen, Psychostimulanzien dagegen ihre stimmungsaufhellende Wirkung unabhängig von pathologischen Veränderungen der Affektivität zeigen können. Heute eher weniger verwendete Synonyma für Antidepressiva sind die Begriffe Thymoleptika bzw. Thymeretika, wobei letzter Begriff primär Monoaminoxidase- (MAO-)Hemmstoffe meint. Bei den Stimulanzien hat sich neben dem Einsatz von Amphetamin bei Narkolepsie und in Ausnahmefällen bei ADHS v. a. das Methylphenidat als wirksames Therapeutikum bei ADHS etabliert, wobei neuere Erkenntnisse zum Wirkungsmechanismus die klinische Erfahrung eines sehr viel geringeren Abhängigkeitsrisikos im Vergleich zum Amphetamin erklären können (Fone u. Nutt 2005). Antidementiva. Eine weitere indikationsbezogene Psychopharmakagruppe, die heute zunehmend an Bedeutung gewinnt, sind die Antidementiva (früher Nootropika), im angelsächsischen Sprachgebrauch auch gerne als»cognition enhancer«bezeichnet. Diese Substanzen werden in der Behandlung von Hirnleistungsstörungen besonders im Alter eingesetzt. Hier steht heute die Behandlung der Demenz im Vordergrund, so dass sich der Begriff Antidementiva mehr und mehr durchsetzt. Neben einigen älteren Substanzen stehen hier heute hauptsächlich Azetylcholinesterasehemmstoffe zur Verfügung.

3 585.2 Praktische Pharmakokinetik Anti-Parkinson-Substanzen wie das L-Dopa können im Sinne von psychoseähnlichen Nebenwirkungen in psychische Funktionen eingreifen. Obwohl die vorliegende Klassifikation ( Tab..1) sich in den letzten Jahren immer mehr durchgesetzt und im Prinzip bewährt hat, hat sie auch ihre Grenzen. Die indikationsspezifische Einordnung vernachlässigt das oft sehr breite therapeutische Wirkungsspektrum der einzelnen Substanzen (z. B. den Einsatz von Neuroleptika als Antipsychotika oder als Tranquillanzien oder sogar als Schlafmittel). Dies führt dazu, dass viele Psychopharmaka in mehr als eine dieser Substanzklassen eingeordnet werden können bzw. eingeordnet werden müssten. Ein wichtiges Beispiel ist hier die aktuelle Differenzialtherapie der Angsterkrankungen. Hier werden heute Substanzen aus praktisch allen Psychopharmakaklassen eingesetzt, wobei Antidepressiva sogar die Hauptrolle spielen..2 Praktische Pharmakokinetik Die Entscheidung zum Einsatz eines bestimmten Medikaments wird zunächst von seinen pharmakodynamischen Eigenschaften bestimmt, d. h. der qualitative Aspekt der erwünschten Wirkung steht initial im Vordergrund. Quantitative Fragen schließen sich an, denn die Substanz sollte in genau richtiger Konzentration an den Wirkort, im Falle der Psychopharmaka das zentrale Nervensystem (ZNS), gebracht werden. Ist die Konzentration am Wirkort zu hoch, können unerwünschte Arzneimittelwirkungen dominieren, ist die Konzentration zu niedrig, wird die therapeutische Wirkung nicht ausreichend sein. Gute Kenntnisse der pharmakokinetischen Kerndaten einer eingesetzten Substanz sind die Voraussetzung dafür, dass der richtige Medikamenteneffekt in richtiger Intensität zur richtigen Zeit in ausreichender Wirkdauer mit einem Minimum an unerwünschten Wirkungen erreicht wird. Im vorliegenden Kapitel ist keine allgemeine Einführung in die Grundlagen der Pharmakokinetik intendiert. Es soll nur versucht werden, praxisrelevante pharmakokinetische Basisdaten als Voraussetzung einer rationalen Therapie mit Psychopharmaka aufzuzeigen..2.1 Resorption, Verteilung und Elimination Die Pharmakokinetik beschreibt den Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration im Organismus. Wünschenswert wäre die Kenntnis der Wirkstoffkonzentration am Wirkort (ZNS). Dies ist beim Menschen nicht möglich; die Wirkstoffkonzentration kann nur im Blut ermittelt werden. Trotz dieser Limitierung sind pharmakokinetische Informationen wichtig und können für eine Therapie mit Psychopharmaka dienlich sein. Ein typischer Blutspiegelverlauf nach oraler Applikation ist in Abb..1 gezeigt. Nach Einnahme nimmt der Blutspiegel der Substanz mit der Zeit langsam zu, erreicht bei ausreichender Dosis den minimalen therapeutischen Bereich (Invasionsphase), liegt dann für eine bestimmte Zeit im therapeutisch benötigten Plasmakonzentrationsbereich und wird danach durch Eliminationsprozesse langsam abgebaut (Evasionsphase). Die Evasionsphase ist somit für die Dauer, in der sich das Medikament in einem therapeutisch erwünschten Plasmakonzentrationsbereich befindet, von essenzieller Bedeutung. Evasionsphase Bei vielen Substanzen kann sich die Evasionsphase aus verschiedenen Prozessen zusammensetzen ( Abb..2). Wie hier am Beispiel einer intravenösen Applikation gezeigt, kann in der halblogarithmischen Darstellung der Abbau der Plasmakonzentration in 2 lineare Prozesse zerlegt werden, eine α-phase mit kurzer und eine β-phase mit längerer Zeitkonstante. α-phase. Die α-phase, die im gewählten Beispiel sehr deutlich ausgeprägt ist, wird meist von Umverteilungsphänomenen bestimmt. Der Wirkstoff erscheint zunächst Abb..1. Schematische Darstellung eines Plasmaspiegelverlaufes nach oraler Applikation

4 586 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen von Rückverteilungsphänomenen (aus dem Gehirn in periphere Gewebe) bestimmt wird und nicht etwa von einer terminalen Eliminationsgeschwindigkeit (β-phase), die z. B. beim Diazepam mehrere Tage betragen kann. Neben der Narkose spielen aber solche Umverteilungsphänomene bei sehr vielen Psychopharmaka eine Rolle. Sie äußern sich immer dann, wenn nach akuter (parenteraler, aber auch oraler) Applikation initial sehr ausgeprägte, zentrale erwünschte oder auch unerwünschte Wirkungen gesehen werden, die sehr viel schneller sistieren, als man es von der pharmakokinetischen Eliminationsgeschwindigkeit her erwarten würde. Abb..2. Plasmaspiegelverlauf nach i.v.-applikation in halblogarithmischer Auftragung. Die Plasmaspiegelverlaufskurve kann in 2 lineare Phasen zerlegt werden: α-phase, bei der die Abnahme des Plasmaspiegels durch Verteilung ins Gewebe bestimmt ist, und β-phase, die die terminale Elimination beschreibt. Die Zeit, in der in der β-phase der Plasmaspiegel um die Hälfte abnimmt, wird als Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) bezeichnet in sehr hoher Konzentration im Blut und wird dann in Abhängigkeit von der Durchblutung in die einzelnen Organe verteilt. Dies bedeutet, dass in der initialen Phase der sehr hohen Plasmakonzentration der Wirkstoff v. a. in den Organen, die sehr stark durchblutet werden, angereichert wird. Dies gilt besonders für das ZNS. Da in diesen Organen die Substanzkonzentration mit abfallendem Plasmaspiegel wieder abnimmt, verhält sich hier der Konzentrationsverlauf ähnlich wie der Plasmaverlauf. Dieses Phänomen nutzt man z. B. bei der i.v.-narkose aus (Barbiturate oder Benzodiazepine), wo die Determinierung der Bewusstseinseintrübung ausschließlich β-phase. Die eigentliche terminale Eliminationsphase (β- Phase, Abb..2) wird nur bei wenigen Psychopharmaka durch eine direkte renale Elimination bestimmt (z. B. Lithium). Bei den meisten Substanzen ist eine Metabolisierung in der Leber ( Kap..2.2) der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Evasion ( Abb..3; Tab..2). Verteilung Nach Erscheinen in der Blutbahn verteilt sich der Wirkstoff über den Organismus. Während in der Initialphase die Durchblutung der einzelnen Gewebe eine wichtige determinierende Größe ist (s. oben), bestimmen im Weiteren die Größe des jeweiligen Gewebekompartiments und die Fettlöslichkeit des Arzneimittels (Lipophilie) die Verteilung. Dies ist schematisch in Abb..4 gezeigt. Hat der Wirkstoff eine ausreichende Affinität zu Gewebestrukturen (das gilt für die meisten gut fettlöslichen Arzneistoffe), wird er sich nicht nur gleichmäßig in alle Kompartimente verteilen, sondern sich auch in Gewebestrukturen anreichern. Hierbei spielen quantitativ gesehen die Abb..3. Schema der wesentlichen hepatischen Eliminationsschritte von Citalopram und Imipramin (Nach Eckert et al. 1998)

5 587.2 Praktische Pharmakokinetik Tab..2. Unterteilung der hepatischen Eliminationsprozesse und ihre Veränderung im Alter. (Nach Müller 1997 b) Phase-I-Reaktionen a (oft im Alter relevant verlangsamt) Phase-II-Reaktionen a (meist im Alter nicht relevant verändert) Hydroxylierung Glukuronidierung N-Desalkylierung Sulfatierung Nitro-Reduktion Azetylierung Sulfoxidierung Hydrolyse a Phase-I-Reaktionen beinhalten direkte chemische Veränderungen am Wirkstoffmolekül und erfordern andere metabolisierende Enzyme als die Phase-II-Reaktionen, bei denen gut wasserlösliche Moleküle an aktive Gruppen des Wirkstoffmoleküls angekoppelt werden. Plasmaproteine nur eine geringe Rolle. Aus dem Verteilungsschema wird ersichtlich, dass der Wirkstoff zum größten Teil in dem großen Kompartiment der Gewebeproteine gebunden sein wird. Während dieses Verteilungsprozesses steht die freie Konzentration im Plasma mit den freien Konzentrationen des Wirkstoffs in anderen Kompartimenten im Gleichgewicht. In Kompartimenten, in denen anreichernde Proteine fehlen (z. B. Liquor), kann die Gesamtkonzentration Abb..4. Schematische Darstellung der Verteilung eines plasmaproteingebundenen Pharmakons im Organismus. Über die freie Konzentration stehen alle Verteilungsräume miteinander in Verbindung. Im Liquor entspricht oft die Gesamtkonzentration der freien Konzentration der freien Konzentration in anderen Geweben entsprechen. Wichtig an dem Verteilungsschema ( Abb..4) ist die Tatsache, dass bezogen auf den Gesamtorganismus das Plasma nur ein sehr kleines Kompartiment darstellt. Besitzt der Wirkstoff zudem eine hohe Affinität zu Gewebekomponenten, erklärt das Verteilungsschema sehr deutlich, warum für Wirkstoffe mit hoher Gewebebindung nur der geringste Teil der verabreichten Dosis im Plasma als Plasmaspiegel nachweisbar ist. Solche Stoffe haben als pharmakokinetische Kenngröße ein sehr großes Verteilungsvolumen ( Tab..3). Je größer das Verteilungsvolumen, desto kleiner ist der Anteil der applizierten Dosis, der sich im Plasma befindet. Die Tabelle zeigt, dass sehr viele Psychopharmaka extrem große Verteilungsvolumina haben, d. h. bei diesen Substanzen liegt nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis im Plasma in freier oder gebundener Form vor. Tab..3. Verteilungsvolumina (VD) und terminale Eliminationshalbwertszeiten (β-phase; t 1/2 ) wichtiger Psychopharmaka am Menschen Wirkstoff VD [l/kg] t 1/2 [h] Amisulprid 5 12 Amitriptylin Carbamazepin 1,4 15 Chlorpromazin Citalopram Clonazepam 3 23 Desipramin Diazepam 1,1 43 Doxepin Haloperidol Imipramin Lithium 0,8 22 Lorazepam 1,3 14 Nitrazepam 1,9 Nortriptylin Olanzapin 15 7 Oxazepam 1,0 8 Phenytoin 0, Quetiapin 10 4 Sertralin Reboxetin Risperidon 1 4 Temazepam 1,1 8 Triazolam 1,1 2,3 Venlafaxin 6 4 a VD errechnet sich aus der Formel V D D/C O, wobei D die i.v. gegebene Dosis ist und C die fiktive Ausgangskonzentration im Plasma (unter der Annahme einer vollständigen Verteilung der Dosis ohne schon stattfindende Elimination). Eine Substanz, die sich nur im Blutwasserraum verteilen würde, hätte in diesem System ein Verteilungsvolumen von 0,06. Das Verteilungsvolumen von Phenytoin (0,6) entspricht ungefähr dem Körperwasserraum. Verteilungsvolumina >1 sind nur möglich, wenn sich die Substanz in bestimmten Organen in wesentlich höherer Konzentration befindet als im Plasma.

6 588 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Elimination Sind die Umverteilungsprozesse abgeschlossen, wird die Abnahme des Plasmaspiegels ausschließlich von den Eliminationsprozessen getragen. Aus der linearen Komponente der β-phase lässt sich die terminale Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) errechnen. Sie gibt an, in welcher Zeit sich eine vorhandene Plasmakonzentration in der β-phase (Eliminationsphase) um die Hälfte reduziert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit ist unabhängig von der tatsächlich vorliegenden Plasmakonzentration. Sie ist die wichtigste pharmakokinetische Kenngröße eines bestimmten Arzneimittelstoffes ( Tab..3) beim Menschen. Sie gibt Auskunft darüber, wie schnell der Wirkstoff aus dem Organismus eliminiert wird. Sie kann natürlich von Individuum zu Individuum schwanken und sich v. a. bei pathologischen Veränderungen der Eliminationsorgane deutlich verlängern. Zusammen mit der Dosis ist sie die wesentliche Determinante für die Höhe des zu erreichenden Arzneistoffspiegels bei einer Dauermedikation ( Kap..2.3). Cave Die pharmakokinetische Eliminationshalbwertszeit darf jedoch nicht mit einer biologischen Halbwertszeit oder einer Halbwertszeit der therapeutischen Wirkung verwechselt werden. Diese pharmakodynamischen Größen können, müssen aber nicht mit der pharmakokinetischen Eliminationshalbwertszeit übereinstimmen. First-pass-Metabolismus. Ein Sonderfall der Elimination ist die sog. präsystemische hepatische Elimination oder auch als»first-pass-metabolismus«bezeichnet. Hierunter versteht man das Phänomen, dass der venöse Abfluss des Magen-Darm-Trakts zunächst über die Pfortader in die Leber gelangt ( Abb..5). Haben die Mukosa des Dünndarms oder die Leber nun eine besonders hohe Kapazität, einen bestimmten Wirkstoff zu metabolisieren, so wird schon bei der ersten Passage ein Großteil des aus dem Magen-Darm-Trakt resorbierten Wirkstoffs metabolisiert und damit eliminiert. Dies bedeutet, dass nur ein kleiner Teil der oral applizierten Dosis systemisch zur Verfügung steht. Ein ausgeprägter First-pass-Metabolismus ist der wichtigste Grund für eine geringe orale Bioverfügbarkeit. Er erklärt, dass eine Substanz trotz 100%iger Resorptionsquote nur eine orale Bioverfügbarkeit von wenigen Prozent aufweisen kann. Viele Psychopharmaka, besonders Antidepressiva und Neuroleptika weisen einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus und eine schlechte orale Bioverfügbarkeit auf. Natürlich kann eine niedrige Bioverfügbarkeit durch eine entsprechend höhere orale Dosis ausgeglichen werden. Da aber die Bioverfügbarkeit direkt von interindividuellen oder auch alters- bzw. krankheitsbedingten Schwankungen der hepatischen Elimination beeinflusst wird, ist die interindividuelle Varianz der Plasmaspiegel bei Substanzen mit schlechter Bioverfügbarkeit besonders ausgeprägt. Die Pfortader wird umgangen bei der Resorption aus der Mundhöhle oder aus dem Rektum ( Abb..5). Da Abb..5. Venöser Abfluss aus Mundhöhle und Gastrointestinaltrakt. Ein hoher First-pass-Metabolismus nach oraler Applikation ist immer dann zu sehen, wenn der Wirkstoff schon während der Resorption in der Dünndarmwand oder bei der 1. Passage durch die Leber (Pfortader) zu einem hohen Prozentsatz metabolisiert wird. Neben ungenügender Resorption ist der First-pass- Metabolismus der Hauptgrund für schlechte orale Bioverfügbarkeit

7 589.2 Praktische Pharmakokinetik aber die Resorption bei diesen Applikationsformen aus anderen Gründen unsicher ist, sind bukkale bzw. rektale Arzneiformen für die meisten Psychopharmaka keine Alternative..2.2 Hepatischer Metabolismus Da lipophile Substanzen wie die meisten Psychopharmaka nach der glomerulären Filtration in den Nierentubuli weitgehend wieder rückresorbiert werden, können sie nur langsam wenn überhaupt renal ausgeschieden werden. Um die Elimination fettlöslicher Stoffe zu beschleunigen, verwendet der Körper Enzymsysteme, die diese Stoffe in hydrophilere und somit leichter renal ausscheidbare Substanzen umwandeln. Die Metabolisierung von Fremdsubstanzen erfolgt v. a. in der Leber und nur in untergeordnetem Maße in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge). Die an der Biotransformation beteiligten Enzyme sind weitgehend substratunspezifisch. Man unterscheidet die strukturgebundenen Enzyme, die hauptsächlich in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (z. B. Monooxygenasen, Glukuronyltransferasen) vorkommen, und die strukturungebundenen Enzyme, die als lösliche Enzyme im Zytosol vorliegen (z. B. Esterasen, Amidasen; Tab..2). Phase-I- und Phase-II-Reaktionen Als Phase-I-Reaktionen werden Biotransformationsmechanismen bezeichnet, die eine oxidative, reduktive und hydrolytische Veränderung der Pharmakonmoleküle bewirken. Dagegen erfolgt bei Phase-II-Reaktionen eine Konjugation eines Arzneistoffmoleküls bzw. eines aus Phase I entstandenen Metaboliten an körpereigene Substanzen (z. B. aktivierte Glukuronsäure, Glyzin, S-Adenosylmethionin). Somit schafft in vielen Fällen die Biotransformation in Phase I oft erst die Voraussetzung für die Konjugation in Phase II und für die nachfolgende Elimination des Pharmakons ( Abb..3). Zytochrom P-450 In der Phase I sind v. a. Oxidationsreaktionen besonders wichtig. Die weitaus größte Bedeutung für die oxidative Biotransformation von Pharmaka kommt den mikrosomalen Monooxygenasen zu, welche die Hämproteine Zytochrom P-450 enthalten. Die Grundfunktion der Monooxygenasen vom P-450-Typ besteht in der Einführung von molekularem Sauerstoff in das Zielmolekül. Dadurch wird die Wasserlöslichkeit erhöht. Dies bewirkt eine verbesserte renale Ausscheidung und somit eine Verkürzung der Halbwertszeit und häufig, aber nicht zwangsläufig, eine Abnahme der pharmakologischen Wirkung aufgrund der Bildung von Metaboliten mit geringerer Aktivität. Beim Zytochrom P-450 handelt es sich nicht um ein einzelnes Enzym, sondern um eine durch eine Supergenfamilie kodierte Gruppe von Enzymen (CYP-Enzyme; Tab..4). Um eine sichere Zuordnung dieser Enzyme zu ermöglichen, wurde eine Nomenklatur entwickelt, die die Enzyme auf der Basis von Homologien der Aminosäuresequenzen in Familien und Subfamilien unterteilt ( Tab..4). Die CYP-Isoenzyme können in 2 Klassen eingeteilt werden: mitochondriale und mikrosomale Enzyme. Die CYP-Enzyme der inneren Mitochondrienmembran sind bei der Steroidsynthese von Bedeutung (Familien 7, 11, 17, 19, 21, 27), während die Enzyme in den mikrosomalen Membranen (Familien 1, 2, 3, 4) Xenobiotika wie z. B. die Arzneistoffe metabolisieren. In der letzten Gruppe zählen CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A3/4 zu den wichtigsten Isoenzymen (Nebert et al. 1991), die sich allerdings in ihrer Substratspezifität erheblich unterscheiden ( Tab..5). Tab..4. Klassifizierung der humanen CYP-Enzyme. (Mod. nach Preskorn u. Magnus 1994) CYP A1 1A2 2A6 2A7 2B6 2C8 2C9/10 2C18 2C19 2D6 2E1 2F1 3A3/4 3A5 3A7 4A9 4B1 4F2 4F3 11A1 11B1 11B2 21A2 Klassifizierungsschlüssel: erste arabische Zahl = Familie; Buchstabe = Subfamille; zweite arabische Zahl = individuelles Gen innerhalb der Sübfamilie.

8 590 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Tab..5. Die wichtigsten am Metabolismus von Arzneistoffen beteiligten Zytochrom-P 450-Isoenzyme und ihre Substrate sowie potente Inhibitoren bzw. Induktoren. (Mod. nach Eckert et al. 1998; s. auch Preskorn 1996, Riesenman 1995 und Lane 1996) Iso enzym CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A3/4 (Enzymgehalt in der Leber) 13% CYP2C 18% 1,5% 29% Sertralin Norfluoxetin und Fluoxetin (beide erst in höheren Konzentrationen) Substrat SSRI SSRI SSRI SSRI Fluvoxamin? Citalopram Sertralin? N-Desmethylcitalopram Paroxetin Fluoxetin Norfluoxetin Fluoxetin (erst in höherer Konzentration) TZA TZA β-blocker TZA Antihistaminika Kalziumblocker TZA Nichtsteroidale Antirheumatika Diltiazem Verapamil Nifedipin Terfenadin Astemizol Imipramin a Amitriptylin a Clomipramin a Propranolol Timolol Metoprolol Clomipramin a Imipramin a Desimpramin b Notriptylin b Amitriptylin b Imipramin b Clomipramin b Diclofenac Piroxicam Naproxen Ibuprofen Amitriptylin a Imipramin a Clomipramin a Antikonvulsiva Carbamazepin Andere Antidepressiva MAOH: Moclobemid Immunsuppressiva Ciclosporin b Andere Antidepressiva Nefazodon Desmethyl-Venlafaxin Antiarrhythmika Flecainid Propafenon Antipsychotika Clozapin Haloperidol Olanzapin Makrolidantibiotika Erythromycin Antiarrhythmika Propafenon Lidocain Chinidin Benzodiazepine Alprazolam Midazolam Triazolam Diazepam Opiate Kodein Dextramethorphan Andere Antidepressiva Venlafaxin Mianserin Maprotilin m-cpp-metabolit von Nefazodon Benzodiazepine Diazepam Verschiedene S-Warfarin Phenytoin Tolbutamid β-blocker Propranolol Steroide Kortisol Estradiol Dexamethason Testosteron Antipsychotika Clozapin Risperidon Quetiapin Sertindol Haloperidol Perazin Perphenazin Barbiturate Hexobarbital β-blocker Propranolol Quetiapin Perphenazin Trifluperidol Risperidon Chlorpromazin Fluphenazin Antipsychotika Clozapin Haloperidol Remoxiprid Verschiedene Koffein Theophyllin Paracetamol R-Warfarin Tacrin Analgetika Paracetamol Statine Lovastatin Antiepileptika S-Mephenytoin Cimetidin Grapefruitsaft Erythromycin Nefazodon Ketoconazol Itraconazol Paroxetin Chinidin Fluvoxamin Fluoxetin Norfluoxetin Fluvoxamin Cimetidin Potenter Inhibitor Omeprazol Carbamazepin Phenobarbital Phenobarbital Phenobarbital Phenobarbital Dexamethason Johanniskrautextrakt Phenytoin Phenytoin Rifampicin Rifampicin Rifampicin Rifampicin Tabakrauch Potenter Induktor a N-Demethylierung ; b Hydroxylierung;? Metabolismus noch nicht vollständig geklärt; m-cpp: meta-chlorophenylpiperazin.

9 591.2 Praktische Pharmakokinetik Arzneimittelinteraktionen. Die Zuordnung der Substrate zu den Enzymen hat erhebliche Konsequenzen für das Interaktionspotenzial des Arzneistoffes: Wenn 2 Arzneistoffe über dasselbe Enzym verstoffwechselt werden, besteht die Möglichkeit einer metabolischen Interaktion. Insbesondere die Kombination eines Substrates mit einem Enzyminhibitor bzw. -induktor führt zu erheblichen Veränderungen der Plasmaspiegelkonzentation des Substrates: Im Falle des Inhibitors erhöht sich der Substratplasmaspiegel infolge eines verringerten Metabolismus; im Falle des Induktors wird das Substrat schneller abgebaut und die Substratplasmaspiegel können unter den therapeutischen Bereich absinken. Es sollte ferner nicht außer Acht gelassen werden, dass auch Nahrungsmittel solche Interaktionen bewirken können, so ist z. B. Grapefruitsaft ein Inhibitor des CYP3A/4. Viele andere Nahrungsmittelinteraktionen sind allerdings bisher nur sehr wenig untersucht. Tab..5 zeigt die wichtigsten am Stoffwechsel von Arzneimitteln beteiligten CYP-Enzyme und ihre Substrate. Erbfaktoren als Ursache variabler Aktivität von CYP-Enzymen. Etwa 8 10% unserer Bevölkerung besitzen nur eine geringe bis keine Aktivität von CYP2D6. Hier liegt ein genetischer Polymorphismus vor. Dieser Defekt wird autosomal-rezessiv vererbt. Personen mit diesem Merkmal sind langsame Metabolisierer oder»poor metabolizer«im Unterschied zu schnellen Metabolisierern oder»extensive metabolizer«. Nur zu einem geringeren Ausmaß (ca. 3%) spielt der CYP2C19-Polymorphismus eine Rolle in unserer Bevölkerung. Bei den orientalischen Völkern kommt dem CYP2C19-Defekt jedoch eine sehr viel größere Bedeutung zu (ca. 20%). bei der schwarzen Bevölkerung sind nur ungefähr 4% von einem CYP2D6-Defekt betroffen. In Deutschland sind 8 10%, somit ungefähr 6 8 Mio. Menschen Träger eines CYP2D6-Defekts. Diese genetische Variante ist demnach bei uns v. a. für interindividuelle Variabilität verantwortlich. Im Fall der Substanz Temazepam wird kurz nach abendlicher Einnahme ein ausreichender substanzspezifischer Plasmaspiegel aufgebaut, der sich zunächst durch Umverteilungsphänomene, dann aber determiniert durch die β-phase der Elimination (t 1/2 = 8 h) langsam wieder abbaut. 24 h nach der Einnahme von Temazepam ist nur noch ein minimaler Plasmaspiegel vorhanden, so dass eine neue Einnahme in den folgenden Nächten nicht zu wesentlich anderen Plasmaspiegelverläufen führt. Etwas anders sieht es beim Nitrazepam aus, wo bedingt durch die wesentlich längere Eliminationshalbwertszeit von (t 1/2 = h) 24 h nach Einnahme der ersten Dosis der Plasmaspiegel nicht vollständig gesunken ist. Deshalb kommt es bei weiterer Einnahme in den folgenden Nächten zu einer deutlichen Kumulation, d. h. es bildet sich mit der Zeit ein zunehmender Nitrazepamplasmaspiegel tagsüber aus; nach etwa 5 Eliminationshalbwertszeiten (ca. 5 Tagen) wird ein Fließgleichgewicht (»steady state«) erreicht. Diese Kumulation ist bei der Substanz N-Desalkylflurazepam (einer der hypnotisch wirksamen Metaboliten des Flurazepams) infolge einer sehr langen Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 = 50 h) sehr stark ausgeprägt. Das.2.3 Dosis, Dosierungsintervall und Eliminationshalbwertszeit Einmalanwendung Der in Abb..1 gezeigte Plasmaspiegelverlauf einer Substanz nach oraler Applikation und die damit verbundene Wirkungsdauer gilt nur für den kleinen Teil der therapeutischen Anwendungen von Psychopharmaka, bei denen eine Einmalwirkung ausgenutzt werden soll. Wichtigstes Beispiel ist der Einsatz eines Medikaments als Schlafmittel. Die Bedeutung von Dosis und Eliminationshalbwertszeit bei einer solchen Einmalanwendung ist in Abb..6 für verschiedene Benzodiazepinhypnotika gezeigt (Breimer 1984). Abb..6. Plasmakonzentrationsverlauf von Desalkylflurazepam (aktiver Metabolit von Flurazepam), Nitrazepam und Temazepam bei abendlicher Verabreichung als Hypnotikum. Bedingt durch die unterschiedliche Halbwertszeit kommt es bei täglicher Einnahme zu einer unterschiedlich ausgeprägten Kumulation. (Nach Breimer 1984)

10 592 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Fließgleichgewicht wird hier erst nach ca. 10 Tagen erreicht. Dauermedikation Dosierungsintervall. Bei den meisten anderen Substanzen ist das Erreichen eines ausreichend stabilen Wirkstoffspiegels Ziel der Dauermedikation. Dabei sind Dosierungsintervall, Dosis und Eliminationshalbwertszeit zu beachten. Die Auswirkung unterschiedlicher Dosierungsintervalle ist in Abb..7 dargestellt. Hierbei wird in beiden Fällen die gleiche Dosis gegeben; das Medikament hat eine t 1/2 von 20 h. Im Fall der gestrichelten Kurve wird die Gesamtdosis auf einmal genommen, und im Fall der durchgezogenen Kurve wird die Gesamtdosis aufgeteilt in 3 gleiche Einzeldosen. Das Dosierungsintervall beträgt damit im ersten Fall 24 h, im zweiten Fall 8 h. Bei Mehrfachdosierung mit der gleichen Dosis wird das Fließgleichgewicht der Plasmakonzentration nach ungefähr 5 Eliminationshalbwertszeiten erreicht. Dies trifft im vorliegenden Fall für beide Dosierungsschemata zu, Maxima und Minima bleiben nach ca. 5 Tagen konstant. Der wesentliche Unterschied beider Applikationsarten sind aber die Schwankungen zwischen maximalen und minimalen Plasmaspiegeln innerhalb des Dosierungsintervalls. Die mittleren Plasmaspiegel im Fließgleichgewicht unterscheiden sich bei beiden Dosierungsschemata, bei denen ja die gleiche tägliche Dosis gegeben wurde, nicht. Dosishöhe. Die Höhe des im Fließgleichgewicht zu erreichenden mittleren Plasmaspiegels wird direkt determiniert von der Dosis. In Abb..8 wird ein Medikament bei gleichem Dosierungsintervall in einem Fall in der doppelten Dosierung, im anderen Fall in einfacher Dosierung appliziert. Der Zeitverlauf bei Erreichen des Fließgleichgewichts ist identisch, aber wie zu erwarten, führte die doppelte Dosis zu einem doppelt so hohen Fließgleichgewicht. Nimmt man eine reziproke Dosisänderung vor, erhöht man die niedrige Dosis bzw. erniedrigt die hohe Dosis, dauert es wiederum 5 Eliminationshalbwertszeiten, bis sich in beiden Fällen das neue Fließgleichgewicht eingestellt hat. Nach Absetzen der Dosis fällt in beiden Fällen der Plasmaspiegel mit der Eliminationshalbwertszeit der Substanz von 36 h ab. Dieses Beispiel macht deutlich, dass über die Dosis einer bestimmten Substanz am individuellen Patienten eine Veränderung des Plasmaspiegels erreicht werden kann und dass nach jeder Dosisänderung wiederum 5 Eliminationshalbwertszeiten benötigt werden, bis sich ein neues Fließgleichgewicht eingestellt hat. Abb..7. Zeitverlauf der Plasmaspiegel bei Mehrfachdosierung im unterschiedlichen Intervall. In beiden Fällen wird die gleiche orale Tagesdosis eines Medikamentes mit einer Eliminationshalbwertszeit von 20 h gegeben, im Fall der gestrichelten Kurve als Einmaldosis (Dosierungsintervall t int = 24 h) und im Fall der durchgezogenen Linie aufgeteilt in 3 Einzeldosen (t int = 8 h)

11 593.2 Praktische Pharmakokinetik Abb..8. Plasmaspiegelverlauf eines Medikamentes (t 1/2 = 36 h) nach oraler Applikation im Dosierungsintervall von 8 h bei Gabe zweier unterschiedlicher Dosen: einfache Dosis (durchgezogene Linie) und doppelte Dosis (gestrichelte Linie). Nach 6 Tagen wird das Dosisschema gerade getauscht Eliminationshalbwertszeit. Im interindividuellen Vergleich wird für das gleiche Medikament die Höhe des im Fließgleichgewicht zu erreichenden Plasmaspiegels auch sehr stark von der individuellen Eliminationshalbwertszeit bestimmt. Dies wird in Abb..9 dargestellt. Hier wurde die gleiche Dosis eines Medikaments einem jungen und einem alten Patienten verabreicht. Aufgrund einer Einschränkung der metabolischen Kapazität der Leber ist beim alten Patienten die Eliminationshalbwertszeit des Medikaments verdoppelt. Obwohl die gleiche Dosis gege- Abb..9. Verlauf des Plasmaspiegels eines Medikamentes nach Beginn der Einnahme einer fixen Tagesdosis (2-mal täglich, 12 h Intervall) bei einem jungen Patienten mit einer hepatischen Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) des Medikamentes von 24 h und bei einem alten Patienten mit einer Verlängerung von t l/2 auf 48 h. Beim alten Patienten wird durch diese Dosierung ein doppelt so hoher Plasmaspiegel als beim jungen Patienten erreicht. Darüber hinaus ist beim alten Patienten noch die Zeit bis zur Einstellung des "steady state" (Fließgleichgewichts) verdoppelt (ca. 10 Tage im Vergleich zu 5 Tagen beim jungen Patienten) und auch die Zeit verlängert, die nach Absetzen der Ein nahme benötigt wird, bis der Plasmaspiegel sich auf annähernd 0 eingestellt hat

12 594 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen ben wird, wird beim alten Patienten ungefähr der doppelte Plasmaspiegel im Fließgleichgewicht erreicht. Darüber hinaus benötigt der alte Patient ebenfalls 5 Eliminationshalbwertszeiten zur Erreichung des Fließgleichgewichts, was im vorliegenden Fall bedeutet, dass der maximale bei dieser Dosis zu erreichende Plasmaspiegel beim älteren Patienten erst nach 10 Tagen erreicht wird im Vergleich zu 5 Tagen beim jungen Patienten. Der möglicherweise zu hohe Plasmaspiegel beim alten Patienten kann problemlos durch Gabe einer geringeren Dosis reduziert werden ( Abb..8). Keinen Einfluss hat der Therapeut aber auf den Zeitverlauf bis zum Eintreten des Fließgleichgewichts, das sich bei jeder Dosisänderung neu einstellen muss.! Im interindividuellen Vergleich wird die Höhe des Plasmaspiegels wesentlich von der Eliminationshalbwertszeit determiniert..2.4 Depotarzneiformen Dekanoat Önanthat a Methylphenidat-Plasmaspiegel (ng/ml) b Plasmaspiegelverläufe von Methylphenidat bei Kindern mit ADHS mal tägl. 36 mg (langsame Freisetzung, Oros -Technologie, Concerta ) 1-mal tägl. 10 mg (schnelle Freisetzung) Zeit nach oraler Einnahme (h) Abb..10a,b. Plasmaspiegelverläufe von a Fluphenazin nach i.m.- Gabe von jeweils 25 mg unterschiedlicher Fluphenazinzubereitungen (nach Kapfhammer u. Rüther 1987); b von Methylphenidat nach Einnahme (3-mal täglich) einer schnell freisetzenden Tablette oder nach Einmaleinnahme einer Retard-Kapsel (Concerta ). Die Retardierung wird hier durch eine spezielle Kapsel erreicht (Oros- Technologie), wo der Wirkstoff langsam aus der Kapsel durch Osmose freigesetzt wird. (Nach Vulkow u. Swanson 2003) Durch eine tägliche Dauermedikation können mehr oder weniger gleichmäßige Plasmaspiegel über längere Zeit aufrechterhalten werden. Ist die Compliance der Patienten schlecht, stellt sich oft die Frage nach einer Depotarzneiform, die einen gleichmäßigen Wirkstoffspiegel im Organismus über viele Tage mit einer einmaligen Applikation gewährleisten soll. Dieses Problem stellt sich in der Psychiatrie v. a. bei der Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen mit Neuroleptika. Hier werden besondere galenische Darreichungsformen benötigt, wie in Abb..10a veranschaulicht wird. Die gleiche Dosis des Neuroleptikums Fluphenazin wurde in 3 unterschiedlichen Zubereitungsformen verabreicht. Im einfachsten Falle wird das Fluphenazin als Dihydrochlorid (also nicht als Depot) intramuskulös appliziert. Wie zu erwarten, findet man hier gleich nach Applikation sehr hohe Plasmaspiegel von fast 50 ng/ml, die dann in guter Übereinstimmung mit der Eliminationshalbwertszeit der Substanz (t 1/2 = 15 h) exponenziell abfallen. Ein therapeutisch erwünschter Plasmaspiegel im Bereich von 0,5 1 ng/ml wird bei dieser Applikationsform praktisch nur am letzten Tag erreicht. In den ersten Tagen wäre bei dieser Applikationsform aufgrund des sehr hohen Plasmaspiegels mit extremen Nebenwirkungen zu rechnen. Gibt man die gleiche Dosis des Fluphenazins als Depotform (entweder als Önanthat oder als Dekanoat), so wird aus beiden Zubereitungsformen der Wirkstoff langsam freigegeben. Man erhält einen wesentlich gleichmäßigeren Plasmaspiegel über die Zeit. Dieser schwankt beim Önanthat aber immer noch erheblich zwischen einem Wert von ungefähr 3 ng/ml am Tag 3, der dann am Tag 14 auf <0,5 ng/ml abfällt. Im Falle des Dekanoats bleibt der Plasmaspiegel wesentlich konstanter und bewegt sich zwischen Tag 1 und Tag 14 sehr eng im Bereich um 0,7 ng/ml. Der steile Anstieg des Fluphenazin-Plasmaspiegels am ersten Tag auch bei der Gabe von Dekanoat ist in diesem Fall wahrscheinlich auf eine Verunreinigung des Dekanoats mit freiem Fluphenazin zurückzu-

13 595.2 Praktische Pharmakokinetik führen und ist bei heutigen Präparaten nicht mehr zu sehen. Von den neueren atypischen Neuroleptika steht bis heute nur das Risperidon als parenterales (i.m.) Depot-Neuroleptikum zur Verfügung. Die 14-tägigen Dosierungsintervalle werden hier durch eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aus Mikropellets erreicht. Bei den meisten anderen Atypika ist wegen der hohen benötigten Tagesdosen eine Depotarzneiform nicht realisierbar. Methylphenidat, was heute als Standardtherapie der ADHS gilt, hat eine kurze Halbwertszeit und muss daher meist 3-mal täglich eingenommen werden. Für die Kinder und Jugendlichen bedeutet dies mindestens eine Einnahme während der Schulzeit, was mit einer erheblichen Stigmatisierung verbunden sein kann. Dies wird bei oralen Depotarzneiformen ( Abb..10b) umgangen, die eine kontinuierliche Freigabe vom Morgen bis in den Nachmittag gewährleisten..2.5 Pharmakokinetische Interaktionen Bei der Behandlung mit Arzneimitteln fallen immer wieder Patienten auf, die nach Gabe von Standarddosen ungewöhnlich im Hinblick auf erwünschte oder unerwünschte Wirkungen reagieren. Dieses Phänomen beruht teilweise auf den erheblichen interindividuellen Unterschieden des Arzneimittelstoffwechsels. Hierbei ist insbesondere das Zytochrom P-450-System involviert. Ursachen dieser Variabilität von Patient zu Patient können außer in genetischen Polymorphismen (z. B. CYP2D6: 8% der Bevölkerung sind»poor metabolizers«) in der Induktion oder Hemmung der Zytochrom P-450-Enzymaktivitäten durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel oder Nahrungsbestandteile liegen. Es tritt häufig eine erwartete Response bei einer ungewöhnlichen Dosis auf. So kann z. B. bei einem Patienten die Wirkung bei einer Dosis ausbleiben, die normalerweise therapeutisch wirksam ist. Umgekehrt kann ein Patient eine dosisabhängige Nebenwirkung bei einer Dosis entwickeln, die sonst gut toleriert wird. Pharmakokinetische Interaktionen werden oft fälschlicherweise dem Patienten zugeschrieben, der als»resistent«oder»sensibel«eingestuft wird, und haben ein ähnliches Resultat wie eine Dosisveränderung.! Besonders relevant sind pharmakokinetische Interaktionen bei Arzneimitteln mit kleiner therapeutischer Breite. Durch eine bestimmte Komedikation kann eine Plasmaspiegelerhöhung des Arzneimittels hervorgerufen werden, die mit einem starken Anstieg der Nebenwirkungen bis hin in den toxischen Bereich verbunden ist. Kombination mit anderen Arzneimitteln. Wechselwirkungen zwischen Medikamenten spielen in der Psychopharmakologie eine wichtige Rolle. Psychopharmaka werden häufig mit anderen psychotropen Arzneimitteln kombiniert, was zu Veränderungen der Pharmakokinetik der Substanzen führen kann. Hinzu kommt, dass bei psychiatrischen Patienten und hier speziell bei älteren Patienten häufig eine internistische Komorbidität vorliegt, die mit den entsprechenden Arzneimitteln behandelt wird. Ebene der Interaktion. Interaktionen auf der Ebene der hepatischen Metabolisierung nehmen v. a. bei Psychopharmaka einen bedeutenden Stellenwert ein, während Interaktionen auf der Ebene der Verteilung (z. B. Plasmaproteinbindung) oder der Elimination (Lithium) nur eine untergeordnete Rolle spielen. Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Interaktionen der hepatischen Metabolisierung am Beispiel der Antidepressiva ausführlicher dargestellt. Hepatische Metabolisierung Die Kenntnisse über Arzneimittelinteraktionen erweitern sich ständig und wurden durch die Einführung der neueren Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) intensiviert. Antidepressiva der ersten Generation. Bei den schon lange zur Verfügung stehenden tri- und tetrazyklischen Antidepressiva (TZA) stellten v. a. die pharmakodynamischen Interaktionen ein wichtiges Problem dar, da sie nicht nur Rezeptorsysteme im ZNS, sondern auch in der Peripherie beeinflussen können. Darüber hinaus sind additive Effekte mit ähnlich wirkenden Substanzen möglich (z. B. das Auftreten des zentralen Serotoninsyndroms oder des anticholinergen Delirs). Zudem sind mit diesen Substanzen auch pharmakokinetische Interaktionen, v. a. auf der Ebene der hepatischen Metabolisierung, häufig. Diese Interaktionsprobleme sind für alle Vertreter der strukturverwandten Gruppe der TZA ähnlich. Da die meisten dieser älteren Substanzen nur eine geringe therapeutische Breite haben, ist v. a. eine Wirkungsverstärkung des TZA gefürchtet. Neuere Antidepressiva. Diese Situation hat sich durch die Einführung der Antidepressiva der 2. bzw. 3. Generation, den SSRI, wesentlich gebessert, denn diese haben: Eine größere therapeutische Breite, ein erhöhtes Sicherheitsprofil gegenüber Überdosierungen mit Mortalitätsrisiko und in der Regel kein kardiales Risiko. Bei diesen Substanzen muss man mit weniger pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen rechnen, so dass mit den SSRI ein echter therapeutischer Fortschritt vorliegt. Aber auch die SSRI sind als Gruppe nicht ganz frei von Interaktionsproblemen. Einige SSRI (Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin) wirken als po-

14 596 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen tente Enzyminhibitoren des hepatischen Zytochrom P- 450-System. Somit kann im Gegensatz zu den TZA eine kritische Wirkungsverstärkung des Kombinationsarzneimittels auftreten. Inhibition von CYP-Isoenzymen Tab..5 zeigt, welche CYP-Isoenzyme von Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin inhibiert werden. Die aufgeführten Substrate, die über die entsprechenden Enzyme metabolisiert werden, stellen somit potenzielle Interaktionspartner dar. So ist z. B. die Kombination von Fluvoxamin und Theophyllin kritisch, da Fluvoxamin den Abbau von Theophyllin über CYP1A2 inhibiert. Theophyllin besitzt außerdem nur eine geringe therapeutische Breite. Die Komedikation kann somit zu einer Theophyllinplasmaspiegelerhöhung führen, die das klinische Erscheinungsbild einer Theophyllinüberdosierung, wie Tremor und eine ausgeprägte Tachykardie, zeigt. Eine derartige Interaktion würde sich nach dem heutigen Wissensstand voraussagen lassen.! Exaktes Wissen über die Mechanismen, die solche Interaktionen auslösen können, muss daher heute als Grundlage für den rationalen Umgang mit den SSRI gelten. Basierend auf den metabolischen Grundlagen sind einige kritische Interaktionspartner der SSRI und von Carbamazepin exemplarisch in Tab..6 zusammengefasst. Klinische Einschätzung. Die klinische Einschätzung einer pharmakokinetischen Interaktion erfolgt dabei je nach Ausmaß des Plasmaspiegelanstiegs bzw. der Vergrößerung der»area under the curve«(auc) des gleichzeitig verabreichten Substrats von nicht klinisch relevant (<20%) über leicht (20 50%), mittelgradig (50 150%) bis stark (>150%). Auch hier gilt: Cave Arzneimittel mit kleiner therapeutischer Breite! Tab..6 zeigt v. a. kritische Interaktionspotenziale mit mittelgradiger bis starker klinischer Relevanz. Auch Carbamazepin ist ein Arzneimittel mit kleiner therapeutischer Breite. Kombinationen mit Substanzen wie Erythromyzin, die das Abbauenzym CYP3A3/4 inhibieren, sollten somit auf jeden Fall vermieden werden. Zwei Substrate des gleichen Enzyms Bei den bisher beschriebenen Interaktionen handelte es sich hauptsächlich um eine Kombination eines potenten Inhibitors mit einem Substrat des gleichen CYP-Isoenzyms. Bei dieser Kombination sind die ausgeprägtesten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Aber auch 2 Substrate können die Enzymaktivität ihres gemeinsamen Abbauenzyms in einem gewissen Maße beeinflussen. So besitzen z. B. auch Neuroleptika eine inhibitorische Potenz auf bestimmte CYP-Isoenzyme, was den Plasmaspiegel von z. B. gleichzeitig verabreichten Antidepressiva ansteigen lässt. Meist kommt es allerdings hier nicht zu klinisch relevanten Interaktionen. Beitrag zur Gesamtclearance Für die Abschätzung einer möglichen Interaktion muss außerdem noch beachtet werden, in welchem Umfang ein Abbauweg zur gesamten Clearance des Arzneimittels bei- Tab..6. Kritische Interaktionspotenziale einzelner Psychopharmaka basierend auf pharmakokinetischen Interaktionen Psychopharmaka Pharmakokinetische Interaktionspartner Art der Interaktion und klinische Relevanz SSRI im Vergleich: Citalopram Keine Enzyminhibition, deshalb keine klinisch relevanten Interaktionen bekannt Fluoxetin und Norfluoxetin Fluvoxamin Paroxetin β-blocker, trizyklische Antidepressiva, Mianserin, Venlafaxin, Maprotilin, Haloperidol, Clozapin, Propafenon, Opiate Trizyklische Antidepressiva, Clozapin, Propranolol, Theophyllin, Koffein, Tacrin Trizyklische Antidepressiva, Moclobemid, Hexobarbital, Diazepam, Propranolol (Analog Fluoxetin) β-blocker, trizyklische Antidepressiva, Mianserin, Venlafaxin, Maprotilin, Haloperidol, Clozapin, Propafenon, Opiate CYP2D6-Enzyminhibition durch Fluoxetin und Norfluoxetin: Klinisch relevante Erhöhung der Plasmaspiegel der Interaktionspartner, dadurch vermehrte Nebenwirkungen CYP1A2- und CYP2C19-Enzyminhibition durch Fluvoxamin: Klinisch relevante Erhöhung der Plasmaspiegel der Interaktionspartner, dadurch vermehrte Nebenwirkungen CYP2D6-Enzyminhibition durch Paroxetin: Klinisch relevante Erhöhung der Plasmaspiegel der Interaktionspartner, dadurch vermehrte Nebenwirkungen Sertralin Keine Enzyminhibition, deshalb keine klinisch relevanten Interaktionen bekannt Carbamazepin Ketoconazol, Itraconazol; Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin) CYP3A3/4-Enzyminhibition durch Komedikation: Höhere Carbamazepin-Plasmaspiegel, dadurch vermehrte Carbamazepin-Nebenwirkungen bis hin zur Neurotoxizität

15 597.2 Praktische Pharmakokinetik trägt. Dies soll am Beispiel von Citalopram verdeutlicht werden ( Abb..3). Der initiale Metabolisierungsschritt ist die Demethylierung von Citalopram zu Desmethylcitalopram. In diesen Schritt scheinen die Isoenzyme CYP2C19 und/oder CYP3A3/4 involviert zu sein. Desmethylcitalopram wird im 2. Schritt zumindest teilweise über das Isoenzym CYP2D6 zu Didesmethylcitalopram demethyliert. Das Verhältnis der Plasmakonzentration von Citalopram zu den Metaboliten Desmethylcitalopram soll 2 3:1 und von Citalopram zu Didesmethylcitalopram 10 15:1 bei erwachsenen Patienten und Probanden betragen. Demzufolge spielt der Metabolismus von Citalopram über das CYP2D6-Enzym nur eine untergeordnete Rolle in der Gesamtclearance. Ein CYP2D6-Inhibitor würde somit keine klinisch relevante Interaktion bewirken. Im Gegensatz dazu wird bei der Metabolisierung von Imipramin neben einer direkten Hydroxylierung durch Demethylierung der aktive Metabolit Desipramin gebildet. Ein CYP2D6-Inhibitor würde somit eine deutliche pharmakokinetische Interaktion erzeugen. Enzyminduktion Neben den bisher aufgeführten Interaktionen aufgrund einer CYP-Enzyminhibition kann umgekehrt auch eine Enzyminduktion stattfinden. Somit kann es zu einer stärkeren Metabolisierung und folglich zu konsekutiv erniedrigten Plasmaspiegelkonzentrationen kommen. Wichtige Induktoren sind Phenobarbital, Carbamazepin, Rifampicin, Nikotin, Alkohol, orale Kontrazeptiva und andere Östrogenpräparate. Diese Kombinationen führen demnach nicht zu einem kritischen Anstieg der Nebenwirkungen, sondern zu einer»unterdosierung«und demnach zu einer herabgesetzten Wirkung des Arzneimittels..2.6 Pharmakokinetik im Alter Im Alter können praktisch alle Einzelparameter der Pharmakokinetik von Psychopharmaka verändert sein (Müller 1997 b). Von Praxisrelevanz sind für Psychopharmaka Veränderungen der Elimination im Sinne einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit. Dies gilt für das einzige primär renal eliminierte Psychopharmakon (Lithium), aber ganz besonders für alle anderen Psychopharmaka, die hepatisch eliminiert werden. Betroffen sind v. a. Psychopharmaka, die in einer Phase-I-Reaktion metabolisch verändert werden müssen ( Tab..2). Weniger stark betroffen von altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik sind Psychopharmaka, die nur über eine Phase-II-Reaktion (z. B. Glukoronidierung) eliminiert werden. Wie differenziert das Alter die Elimination auch innerhalb einer Substanzklasse beeinflussen kann, ist am Beispiel einiger Benzodiazepine in Tab..7 gezeigt. Tab..7. Einfluss des Alters auf die terminale Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) verschiedener Benzodiazepine. (Nach Klotz u. Laux 1996) Wirkstoff Zunahme von t 1/2 [%] Hypnotika Brotizolam ±35 95 Flunitrazepam ±0 Flurazepam ± Lorazepam ±0 Lormetazepam ±0 Nitrazepam ±40 Temazepam ±0 Triazolam ±0 Tranquillanzien Alprazolam ±40 Bromazepam ±75 Chlordiazepoxid ± Diazepam ± Lorazepam ±0 Oxazepam ±0 Pharmakokinetische Veränderungen im Alter. Die Herabsetzung der metabolischen Aktivität der Leber im Alter kann 2 wichtige pharmakokinetische Parameter beeinflussen. Einerseits wird, wie Abb..9 zeigt, durch eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit bei beibehaltener Dosis der im Fließgleichgewicht zu erreichende Plasmaspiegel erhöht. Andererseits wird durch eine Reduktion der hepatischen Metabolisierung der First-pass- Metabolismus verringert, was zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit führt ( Abb..5). Beide Prozesse führen aber letztlich dazu, dass bei gleicher Dosierung die Plasmaspiegel bei älteren Patienten deutlich höher sein können als bei jungen Patienten. Dies impliziert immer die Gefahr einer relativen Überdosierung.! Durch Reduktion der Dosis beim älteren Patienten kann zwar die Höhe des Plasmaspiegels im Fließgleichgewicht angepasst werden, nicht aber das verlängerte Zeitintervall, bis das Fließgleichgewicht erreicht wird. Deswegen sollten Dosisveränderungen beim älteren Patienten erst nach längeren Zeitintervallen vorgenommen werden als bei jüngeren Patienten. Pharmakodynamische Empfindlichkeit. Darüber hinaus kann sich die Therapie mit Psychopharmaka bei älteren Patienten dadurch komplizieren, dass selbst bei Substanzen, deren Pharmakokinetik im Alter nicht verändert ist (z. B. einige Benzodiazepinderivate, Tab..7), aufgrund einer Erhöhung der pharmakodynamischen Empfindlichkeit älterer Patienten eine Dosisreduktion angebracht ist. Allerdings benötigt nicht jeder ältere Patient eine geringere Dosis als jüngere Patienten, so dass im Einzelfall auch bei älteren Patienten der zur Verfügung ste-

16 598 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen hende Dosisbereich ausgeschöpft werden muss. Die Eingangs- oder Initialdosis sollte aber stets niedriger sein als bei jüngeren Patienten..2.7 Dosis, Plasmaspiegel und Wirkung Nur für sehr wenige der in Psychiatrie und Neurologie eingesetzten Medikamente können Patienten auf einen optimalen Plasmaspiegelbereich eingestellt werden. Neben einigen Antiepileptika gilt das v. a. für das Lithium. Pharmakokinetisch gesehen ist allen diesen Substanzen gemeinsam, dass sie ein relativ kleines Verteilungsvolumen haben ( Tab..3). Das bedeutet, dass ein relativ großer Prozentsatz der im Körper vorhandenen Dosis sich im Plasma nachweisen lässt. Nur dann gibt das Kompartiment Plasma einen relativ guten Einblick in den Gesamtkonzentrationsverlauf im Organismus. Dies gilt für die meisten in der Regel sehr lipophilen Psychopharmaka nicht. Diese ungünstigen pharmakokinetischen Voraussetzungen erklären letztlich, warum für viele Psychopharmaka die individuelle Dosis nicht anhand eines Plasmaspiegels, sondern anhand der therapeutischen Situation festgelegt werden muss. Andererseits können aber trotzdem bei einer ganzen Reihe von Substanzen Plasmaspiegelbestimmungen sehr hilfreich sein und sollten deshalb zumindest im stationären Bereich zur Verfügung stehen (Baumann et al. 2004). Viele Untersuchungen gerade bei Neuroleptika und Antidepressiva haben gezeigt, dass durch konsequent angewandte Plasmaspiegelbestimmungen sehr leicht diejenigen Patienten herausgefunden werden können, die sich an den Randbereichen bewegen. So sind viele unter normalen klinischen Dosierungen als Non-Responder einzuordnende Patienten deshalb Non- Responder, weil sie ungenügende Plasmaspiegel zeigen. Die Ursache hierfür kann auf metabolischer Ebene liegen, aber auch durch eine Non-Compliance bedingt sein.! Durch konsequent durchgeführte Plasmaspiegelbestimmungen können gerade bei einer Antidepressivatherapie Patienten sowohl vor Intoxikationen als auch vor anderen belastenden Nebenwirkungen geschützt werden ( Kap. 23, S. 522 f)..3 Die zentrale Neurotransmission als Angriffspunkt der Psychopharmaka Aufgrund der zentralen Rolle der chemischen Neurotransmission für die Kommunikation innerhalb des Netzwerkes von Nervenzellen in unserem Gehirn ( Kap. 7) ist es nicht weiter verwunderlich, dass fast alle Psychopharmaka über einen Angriff in die chemische Neurotransmission wirken ( Abb..11). Hierbei können praktisch Abb..11. Schematische Darstellung einer chemischen Synapse als Kommunikationsprinzip zwischen 2 Nervenzellen. Der Transmitter selbst oder meist seine Vorstufe wird von spezifischen Systemen ins Neuron aufgenommen (A). Der aufgenommene bzw. aus der Vorstufe im Neuron synthetisierte Transmitter wird über axonalen Transport an die Nervenendigungen transportiert (B) und dort in Vesikeln gespeichert (C). Durch ein Aktionspotenzial des Axons und ein damit verbundener Ca 2+ -Einstrom wird der Transmitter durch Exozytose aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt (D) und kann nach Diffusion (E) mit Rezeptoren auf der post-synaptischen Seite reagieren (F). Die Inaktivierung des Transmitters erfolgt durch Abbau oder Aufnahme an der postsynaptischen Seite (G) durch Rückdiffusion (H) und Aufnahme ins präsynaptische Neuron (I) bzw. in Synapse-begleitende Gliazellen (J)

17 .3 Die zentrale Neurotransmission als Angriffspunkt der Psychopharmaka 599 alle prä- und postsynaptischen Mechanismen ( Abb..11) zentraler Synapsen beeinflusst werden. Eine wichtige Ausnahme sind die meisten Phasenprophylaktika oder»mood stabilizer«, die meist direkt die Erregbarkeit von Nervenzellen reduzieren, häufig über Veränderungen von Ionenleitfähigkeitsmechanismen. Dies ist vor dem Hintergrund, dass diese Substanzen häufig primär als Antikonvulsiva eingesetzt werden, nicht weiter verwunderlich..3.1 Akute pharmakologische Beeinflussung durch Psychopharmaka Transmittersynthese. Veränderungen der Biosynthese von Neurotransmittern ( Kap. 7) spielen für Psychopharmaka fast keine Rolle. Das klassische Beispiel für einen solchen Mechanismus ist die Verstärkung der relativen dopaminergen Unteraktivität im nigrostriatalen dopaminergen System durch die Gabe der DA(Dopamin)- Vorstufe L-Dopa und deren erfolgreicher Einsatz in der Behandlung des idiopathischen Parkinson. Man hat versucht, weitere rationale Pharmakotherapien zentralnervöser Erkrankungen, bei denen als Ursache ein relativer Mangel eines bestimmten Neurotransmitters vermutet wird, zu entwickeln. Beispiele hierfür wären die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung mit Azetylcholinvorstufen wie Cholin und Lezithin oder die Depressionsbehandlung mit L-Tryptophan bzw. 5-Hydroxytryptophan. Im Gegensatz zu den guten therapeutischen Erfolgen der L-Dopa-Behandlung des Morbus Parkinson haben die anderen Behandlungsstrategien keine oder nur minimale klinische Erfolge gezeigt. Ebenso wenig erfolgreich waren Behandlungsversuche der Depression mit der NA(Noradrenalin)-Vorstufe L-Tyrosin. Transmitterfreisetzung. Während die durch Exozytose vermittelte Freisetzung des Transmitters in die Synapse als Angriffspunkt von Psychopharmaka keine Rolle spielt, ist eine Beeinflussung regulativer Faktoren der Transmitterfreisetzung als Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka durchaus relevant. Zum Beispiel kann die Menge des synaptisch freigesetzten Noradrenalins durch inhibitorische Autorezeptoren (vom α 2 -Typ) im Sinne einer negativen Rückkopplung reguliert werden. Autorezeptoren können entweder die Menge des freigesetzten Transmitters beeinflussen oder können auch seine Syntheserate regulieren. Eine Blockade inhibitorischer α 2 - Rezeptoren und einer damit verbundenen initialen Erhöhung der NA-Konzentration an zentralen Synapsen spielt für die Wirkung des Antidepressivums Mirtazapin eine große Rolle ( Kap..4 und Abb..13a,b). Darüber hinaus ist eine Blockade dopaminerger inhibitorischer Autorezeptoren (vom Typ D 2 ) im Gesamtwirkungsspektrum von Neuroleptika, v. a. bei ihrem Einsatz in niedriger Dosierung als Tranquilizer, von Bedeutung ( Kap..5, Abb..15) Inaktivierung. Um eine repetitive Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren zu ermöglichen, muss der in die Synapse freigesetzte Transmitter sehr schnell wieder aus der Synapse entfernt werden. Neben enzymatischem Abbau sind hier v. a. die Wiederaufnahme ins präsynaptische Neuron bzw. die Aufnahme in die Synapse umgebende Gliazellen von Bedeutung. Der Wiederaufnahme-Carrier befördert den Transmitter mit hoher Affinität. Er erlaubt ein»recycling«des Transmitters. Den Nachbarzellen fehlen solche hochaffinen Carrier meist, und in ihnen folgt der Aufnahme stets der Abbau. Für Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, GABA und Glyzin gibt es jeweils verschiedene spezifische Wiederaufnahme-Carrier im präsynaptischen Axolemm. Sie sind nicht verwandt mit den vesikulären Carriern. Der Wiederaufnahmetransporter für Noradrenalin wird z. B. durch das Antidepressivum Desipramin, nicht aber durch Reserpin blockiert, das nur die vesikuläre Speicherung zu blockieren vermag. Eine Blockade solcher Inaktivierungsmechanismen stellt einen für Psychopharmaka wichtigen Angriffspunkt dar. So blockieren z. B. viele klassische Antidepressiva die neuronale Wiederaufnahme der Transmitter Noradrenalin und Serotonin. Inhibitoren des u. a. in den Mitochondrien ( Abb..13a,b) lokalisierten Enzyms MAO hemmen den intra- und extraneuronalen Abbau aminerger Transmitter. Verschiedene Substanzen, die über eine Hemmung der Azetylcholinesterase die synaptische Konzentration von Azetylcholin im ZNS erhöhen, werden z. Z. für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung therapeutisch genutzt. Rezeptoren. Die Informationsweitergabe wird auf der postsynaptischen Seite von Rezeptoren übernommen, die vom freigesetzten Transmitter besetzt werden und das hierüber ausgelöste Signal dann über verschiedene Transduktionsmechanismen in das rezeptive Neuron weiterleiten. Ähnlich wie im peripheren Nervensystem ist dieser Teil der chemischen Neurotransmission im ZNS ein ganz wesentlicher Angriffspunkt für Pharmaka. Neben Agonisten, die die Funktion des physiologischen Transmitters nachahmen, gibt es hier Antagonisten, die durch eine Blockade der Rezeptoren die Informationsweitergabe unterbinden. In den letzten Jahren bekommen sog. partielle Agonisten eine zunehmende Bedeutung. Sie können zwar den Rezeptor aktivieren, die Signalübertragung in das rezeptive Neuron ist aber nur abgeschwächt. In Gegenwart hoher synaptischer Konzentrationen des physiologischen Transmitters wirken sie eher als Antagonisten.

18 600 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen.3.2 Adaptionsphänomene und klinischer Wirkungseintritt Die bisher beschriebenen Effekte sind alle mehr oder weniger akuter Natur, d. h. nach Applikation des Psychopharmakons sind sie in relativ kurzer Zeit vorhanden und deutlich ausgeprägt. Dieser sehr schnelle Eintritt der akuten pharmakologischen Wirkung steht bei einer Reihe von Psychopharmaka im Gegensatz zum Zeitverlauf der gewünschten klinischen Wirkung, die sich oft erst über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen ausbildet. Dies hat zu der Annahme geführt, dass die oben beschriebenen akuten Effekte möglicherweise nicht den eigentlichen Wirkungsmechanismus einer Reihe von Substanzen darstellen, sondern dass sie nur den Anstoß zu adaptiven Veränderungen der Funktionalität bestimmter zentraler Neurone geben. Die extrem komplexe Verschaltung aller zentraler Neurone untereinander bringt es mit sich, dass viele zentrale Neurone zu einer Reihe von adaptiven Leistungen fähig sind, d. h. sie können ihren Funktionszustand den vorliegenden Bedingungen anpassen und damit überschießende oder ungenügende Aktivitäten in bestimmten Bereichen des ZNS kompensieren bzw. ausgleichen. Dies kann in größeren Regelkreisen erfolgen, in die verschiedene Neurone involviert sind, dies kann aber auch schon an einer einzelnen Synapse passieren, wo in vielen Fällen die postsynaptische Seite in der Lage ist, Perioden chronischer Über- bzw. Unteraktivität der Präsynapse durch bestimmte Adaptationen der Rezeptorkonzentration, aber auch der Rezeptorfunktionalität zu kompensieren. Adaptionsphänomene bei Antidepressiva. Wichtigstes Beispiel dafür, dass der eigentliche Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka mit der Ausbildung solcher kompensatorischer Mechanismen verbunden ist, sind die Antidepressiva. Bei den Antidepressiva geht man heute davon aus, dass, z. B. angestoßen durch die akute Blockade der neuronalen Wiederaufnahme und der damit verbundenen initialen Konzentrationserhöhung der Transmittersubstanzen Noradrenalin bzw. Serotonin in den jeweiligen Synapsen, solche adaptiven Veränderungen auf der postsynaptischen Seite ausgelöst werden. Diese Veränderungen lassen sich im noradrenergen wie auch im serotonergen System finden und betreffen Veränderungen von Dichte und Funktionalität der postsynaptischen Rezeptoren. Die heutigen Vorstellungen solcher adaptiver Veränderungen an der serotonergen Synapse, wie sie von sehr vielen Antidepressiva ausgelöst werden, sind in Abb..12 zusammengefasst. Hiermit soll auch die Komplexität dieser Phänomene alleine auf der Ebene der klassischen Neurotransmission dokumentiert werden. Weitere Adaptionsphänomene. Ein anderes Beispiel für adaptive Veränderungen der Funktionalität zentraler Neurone, die wahrscheinlich sehr eng mit dem eigentlichen Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka verbunden sind, wäre der sich erst langsam ausbildende Depolarisationsblock dopaminerger Neurone des mesolimbischen bzw. nigrostriatalen dopaminergen Systems unter chronischer Therapie mit Neuroleptika. Abb..12. Mögliche adaptive Veränderungen verschiedener Mechanismen der serotonergen Neurotransmission unter chronischer Gabe von Antidepressiva; 5-HT 5-Hydroxytryptophan/Serotonin, MAO Monoaminooxidase, PLC Phospholipase C. (Nach Leonhard 1995, 1996; Müller u. Eckert 1997)

19 .4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva Pharmakologische Selektivität und funktionelle Spezifität Bei unserem heutigen Verständnis zentralnervöser Funktionen müssen wir davon ausgehen, dass einzelne Funktionen unseres Gehirns bestimmten Kerngebieten bzw. bestimmten Verbänden von Neuronen zugeordnet werden können, die allerdings dann zusätzlich noch über verschiedenartige Querverbindungen modulierende Impulse aus anderen Arealen des Gehirns erhalten. Ausgehend von dem klinischen Vorhaben, bestimmte psy chopathologische Symptome bzw. Syndrome möglichst selektiv korrigieren zu können, sind solche Psychopharmaka wünschenswert, die gezielt bestimmte Funktionen oder ggf. bestimmte Areale des ZNS beeinflussen können. Pseudoselektivität der Benzodiazepine. Ein typisches Beispiel hierfür ist die Meinung, dass Benzodiazepine hauptsächlich in Arealen des limbischen Systems wirken. Sie wird in noch sehr vielen Lehrbüchern vertreten. Diese Aussage ist in dieser Vereinfachung mehrfach falsch. Zum einen wissen wir heute, dass Benzodiazepine praktisch alle Bereiche des ZNS beeinflussen, da ja eben in praktisch allen Bereichen des ZNS auch Benzodiazepinrezeptoren vorhanden sind. Dass sie auch und möglicherweise sogar besonders gut bestimmte emotionelle Funktionen beeinflussen, die wir mit dem limbischen System assoziieren, ist nicht dadurch zu erklären, dass die Benzodiazepine bevorzugt im limbischen System angreifen, sondern ist damit zu erklären, dass Areale des limbischen Systems eine sehr hohe Dichte an Benzodiazepinrezeptoren aufweisen. Das heißt, Benzodiazepine sind spezifisch für die mit ihrer Wirkung eng verbundenen Rezeptoren, sie sind aber nicht spezifisch für einzelne Hirnareale oder einzelne funktionelle Abläufe unseres ZNS. Funktionelle Selektivität. Dass Psychopharmaka überhaupt unterschiedliche Wirkungsqualitäten zeigen, muss dadurch erklärt werden, dass ein bestimmter Effekt, den man mit einer gegebenen Substanz über einen spezifischen biochemischen Mechanismus (z. B. an einem Rezeptor) erreichen kann, in einem Hirnareal funktionell relevant ist, in einem anderen Hirnareal aber bei der Fülle von neurochemischen Impulsen funktionell keine große Rolle spielt. Die Strategie, biochemisch hochselektive Psychopharmaka zu entwickeln, die z. B. nur noch eine Unterklasse eines Rezeptors aktivieren, erhöht die Chance, dass eine Beeinflussung dieses hochselektiven Systems nur noch in sehr wenigen Arealen des ZNS funktionell relevant wird. Insofern kann diese Strategie durchaus zu funktionell spezifischen Pharmaka führen. Klinische Spezifität kann leider oft nicht durch die experimentelle Pharmakologie vorhergesagt werden, sondern muss erst durch die klinische Praxis erwiesen werden. Cave Es muss davor gewarnt werden, von vornherein ein Psychopharmakon, das pharmakologisch hochselektiv ist (im Hinblick auf seinen biochemischen Angriffspunkt), auch in der klinischen Einschätzung als funktionell spezifisch zu betrachten. Selektivität vs. Spezifität. Als Beispiel für diese kritische Aussage sind die neuen hochselektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer zu erwähnen, die im Vergleich zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva eine hohe pharmakologische Selektivität aufweisen. Eine klinische Spezifität im Sinne eines besseren oder schlechteren Ansprechens bestimmter Untergruppen depressiver Patienten konnte für diese Substanzen allerdings bis heute nicht belegt werden. Darüber hinaus entwickelt man heute, nach einer Phase hochselektiver Substanzen, ganz bewusst auch Psychopharmaka mit mehreren biochemischen Wirkungsmechanismen (z. B. die dualen Antidepressiva oder die atypischen Neuroleptika). Die Selektivität verschiedener Antidepressiva ist in Tab..8 dargestellt..4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva.4.1 Biochemische Wirkungsmechanismen Der Wirkungsmechanismus der Antidepressiva ist trotz intensiver Forschungsarbeiten in den letzten 50 Jahren noch nicht vollständig geklärt worden. Zwar sind die neurobiochemischen Wirkungen antidepressiver Substanzen relativ gut aufgeklärt. Jedoch herrscht über den Stellenwert dieser Wirkungen für die Beeinflussung der Depression weiterhin Unklarheit, da wegen des Fehlens valider Modelle der Depression die biochemischen Grundlagen der Krankheit selbst letztlich noch nicht geklärt sind (Müller 1997 a; Frazer 1997; Leonhard 1995, 1996; Müller 2006; Ebmeier et al. 2006). Wirkung an der monoaminergen Synapse. Seit der Entdeckung der thymoleptischen Wirkung von Imipramin vor über 40 Jahren steht bei der Erforschung der Wirkungsmechanismen von Antidepressiva die Übertragung an monoaminergen Synapsen des ZNS im Mittelpunkt des Interesses. Zunächst bezogen sich die biochemischen Hypothesen über die Ursachen der Depression auf einen Mangel an Transmittern im synaptischen Spalt, später auch auf eine reduzierte Sensibilität postsynaptischer Rezeptoren. Die Wirkungsweise der Antidepressiva wurde als ein spezifischer Effekt (s. unten) auf diese hypothetischen Defizite angesehen. Bis heute gibt es praktisch

20 602 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Tab..8. Inhibitionskonstanten und Rezeptorprofile der wichtigsten Antidepressiva für die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Das 5-HT-Selektivitätsverhältnis gibt an, um wieviel die Substanz die Serotonin(5-HT)-Aufnahme stärker als die Noradrenalin(NA)-Aufnahme hemmt Wirkstoff NA-Aufnahme 5-HT-Aufnahme 5-HT- Selektivität H 1 - Rezeptor M- Rezeptor α 1 - Rezeptor α 2 - Rezeptor 5-HT 2 - Rezeptor TZA Amitriptylin , Clomipramin > Desipramin 0, , > Dosulepin , Doxepin ,08 0, > Imipramin , > Lofepramin , Maprotilin 7 >1000 0, > Mianserin 42 >1000 0,01 0, Mirtazapin >1000 >1000 0, Nortriptylin , > Trazodon >> Trimipramin 510 >1000 0,02 0, Viloxazin 170 >1000 0,01 >1000 >>1000 >1000 >>1000 >1000 SSRI Citalopram > >1000 >1000 >1000 >1000 Fluoxetin > >1000 > Fluvoxamin >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 Paroxetin 33 0,7 47 > >1000 >1000 >1000 Sertralin > >1000 >1000 Venlafaxin >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 kein wirksames Antidepressivum, das nicht zumindest auch über die Monoamine wirkt (Berton u. Nestler 2006). Wirkungen im gesamten neuronalen System. Zunehmend wird auch die Möglichkeit diskutiert, dass die antidepressive Wirkung der Antidepressiva nicht solchen spezifischen Prozessen zuzuschreiben ist. So vermuten bereits Paioni et al. (1983), dass vielmehr monoaminerge Synapsen lediglich als besonders günstige Interventionspunkte zur pharmakologischen Beeinflussung neuronaler Systeme zu betrachten sind, und zwar im Sinne eines Anstoßes an einem Punkt mit der Folge einer langsamen Normalisierung des zuvor gestörten Gesamtregulationssystems. Hierfür sprechen die unter allen Antidepressiva nachweisbaren adaptiven Veränderungen in vielen Neurotransmittersystemen ( Kap..3.1) und die Tatsache, dass die primär von den Antidepressiva angestoßenen zentralen Transmittersysteme (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin) modulierend viele unterschiedliche anatomische Strukturen oder viele unterschiedliche Funktionsabläufe des ZNS beeinflussen. Auch Stassen et al. (1996) kommen über die Auswertung von Zeitverläufen unter Antidepressiva und Plazebotherapie zu dem Schluss, dass die Antidepressiva eher nur einen physiologisch ablaufenden Normalisierungsprozess beschleunigen. Neuordnung statt Defizitregulierung. Dies würde bedeuten, dass weder die akut zu sehenden pharmakologischen Effekte (Aminwiederaufnahmehemmung, MAO-Hemmung) noch die mit einer gewissen Latenzzeit auftretenden adaptiven Veränderungen verschiedener Signaltransduktionsmechanismen direkt neurochemische Defizite der Depression korrigieren, sondern nur Ausdruck einer Neuordnung bestimmter Funktionen der zentralen Neurotransmission darstellen, die letztlich zur depressionslösenden Wirkung beim Patienten führen. Da viele sehr unterschiedliche Substanzklassen (Trizyklika, SSRI, MAO-Hemmer, Johanniskrautextrakt), aber auch Therapiemaßnahmen wie Elektrokrampftherapie (EKT) und Schlafentzug auf der Ebene der adaptiven Veränderungen konvergieren, könnte diese»neuordnungshypothese«erklären, dass viele pharmakologisch sehr unterschiedliche antidepressive Therapiemaßnahmen klinisch gesehen doch sehr analoge Wirkungen zeigen können. Ein wichtiges Argument für diese Hypothese ist auch die Tatsache, dass diese adaptiven Veränderungen auch im Tierexperiment eine gewisse Latenz zeigen (1 2 Wochen), was wiederum besser mit der verzögert auftretenden antidepressiven Wirkung am Patienten korreliert als die akuten Effekte. Wirkung durch Wiederaufnahmehemmung. Das biochemische Profil der Antidepressiva wird hauptsächlich ab-

21 .4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva 603 geleitet aus den akuten Wirkungen auf die NA- und Serotoninwiederaufnahmehemmung ( Abb..13a, b und Tab..8) und den mit einer gewissen Latenz auftretenden adaptiven Veränderungen bestimmter zentraler Signaltransduktionsmechanismen ( Abb..13a, b und Tab..9). Wir unterscheiden somit zwischen: Selektiven NA-Wiederaufnahmehemmern (z. B. Maprotilin und besonders Reboxetin) bzw. hochselektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (z. B. alle SSRI) und solchen Antidepressiva, die bezüglich dieser beiden Systeme z T. auch über aktive Metabolite einen gemischten Einfluss haben (z. B. Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin und Venlafaxin). Nachdem Nomifensin vor einigen Jahren vom Markt genommen wurde, ist das kürzlich auch für die Depressionsbehandlung zugelassene Bupropion das einzige Antidepressivum, das unter therapeutischen Bedingungen in relevantem Maß die Dopamin-Wiederaufnahme hemmt. Eine weitere Ausnahme bildet Johanniskrautextrakt, der über den wichtigsten Inhaltsstoff Hyperforin etwa gleich stark die synaptosomale Aufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmt (Müller 2003). Wirkung auf Rezeptoren. Neben diesem Charakteristikum ist aber auch der Effekt der einzelnen Antidepressiva auf die prä- und postsynaptischen Rezeptoren für das Profil zu berücksichtigen, die allerdings weniger für die antidepressive Wirkung (Ausnahme α 2 -Antagonismus, primärer Wirkungsmechanismus bei Mirtazapin), sondern eher für erwünschte (Sedation, Anxiolyse), besonders aber für die vielen unerwünschten vegetativen Nebenwirkungen der Antidepressiva verantwortlich sind ( Tab..10). Wirkung durch verzögerten Abbau. Auch die reversiblen und irreversiblen MAO-Hemmer passen in dieses Schema, da sie über eine Hemmung des enzymatischen Abbaus von Noradrenalin und Serotonin letztlich auch zu einer erhöhten synaptischen Verfügbarkeit führen. Tab..9. Effekte verschiedener TZA, SSRI und von Venlafaxin auf adaptive Veränderungen der β-adrenergen und 5-HT 2 -vermittelten Neurotransduktion im Tierversuch. (Nach Müller u. Eckert 1997) Wirkstoff β-downregulation 5-HT-Downregulation TZA Amitriptylin + + Clomipramin + + Desipramin + + Doxepin + + Imipramin + + Maprotilin + + Mianserin + + Nortriptylin + + Trimipramin + SSRI Citalopram Fluoxetin (+) (+) Fluvoxamin + + Paroxetin Sertralin + + Venlafaxin + Abb..13a,b. Effekte verschiedener Antidepressivagruppen an noradrenergen (a) und serotonergen (b) zentralen Synapsen

22 604 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Tab..10. Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA), Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) und der Blockade von Neurorezeptoren Wiederaufnahmesysteme NA-Wiederaufnahme 5-HT-Wiederaufnahme DA-Wiederaufnahme Klinische Wirkprofile Unerwünschte Wirkungen Verstärkung der Effekte von Sympathomimetika Tachykardie RR Unruhe, Tremor Erektions- bzw. Ejakulationsstörungen Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen Unruhe, Schlafstörungen EPS (?) Appetitminderung, Gewichtsabnahme Kopfschmerzen Sexuelle Funktionsstörungen Psychomotorische Aktivierung Psychoseauslösung bzw. -verstärkung Anti-Parkinson-Wirkung Neurorezeptoren M- Trockener Mund Verschwommenes Sehen, Akkommodationsstörungen Sinustachykardie Verstopfung Harnretention, Miktionsstörungen Gedächtnisstörungen H 1 Sedation, Müdigkeit, Schläfrigkeit Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen Gewichtszunahme (?) α 1 Orthostase, RR Schwindel, Benommenheit, Sedation Reflextachykardie (+ α 2 -Blockade?) Verstärkung der Wirkung anderer α 1 -Blocker D 2 EPS Prolaktin Sexuelle Funktionsstörungen 5-HT 2 Appetitzunahme, Gewichtszunahme RR 5-HT 3 Antiemetische Wirkung Anxiolyse (?) In Anbetracht der erheblichen Unterschiede in den pharmakologischen Profilen zwischen den Antidepressiva stellt sich zwangsläufig die Frage, inwieweit diese für die klinische Wirkung der Präparate von Bedeutung sind. Von verschiedenen Autoren wurde versucht, diese klinischen Wirkungsprofile der Antidepressiva untereinander abzugrenzen. Die bekannteste von Kielholz (1971) vorgeschlagene schematische Darstellung unterscheidet 3 Wirkungsmerkmale (Antriebssteigerung, Stimmungsaufhellung und Anxiolyse) der Antidepressiva, ohne dass es in klinischen Studien gelungen ist, Antidepressiva mit unterschiedlichem Wirkungsprofil für syndromal verschiedene Subgruppen von Depressiven zu klassifizieren. Auch im Hinblick auf die stimmungsaufhellende, also eigentliche antidepressive Kernwirkung, ist es nicht gelungen, quantitative Unterschiede zu belegen. Die unterschiedliche pharmakologische Wirkung steht eher in einer Beziehung zu den typischen Nebenwirkungen als zu den therapeutischen Effekten dieser Präparate. So scheinen im Gegensatz zu den Trizyklika die SSRI weniger sedativ zu wirken und häufiger Schlafstörungen, innere Unruhe und Tremor hervorzurufen. Man geht daher heute davon aus, dass sich die Antidepressiva in ihrer eigentlichen»antidepressiven«kernwirkung eher nicht unterscheiden, sich aber aufgrund ihrer unterschiedlichen primär sedierenden bzw. schlafanstoßenden Eigenschaften untergliedern lassen ( Abb..14). Nur die sedierenden Substanzen lassen sich bei bestimmten Indikationen als primäre Hypnotika einsetzen, während alle anderen Substanzen nur Schlafstörungen im Rahmen des depressiven Syndroms verbessern. Wirkung auf das noradrenerge System Die traditionellen Hypothesen gingen davon aus, dass bei depressiven Patienten bzw. bei einer Subgruppe von depressiven Patienten ein Mangel des Neurotransmitters Noradrenalin in noradrenergen zentralen Synapsen besteht. Obwohl sich diese pathophysiologischen Vorstellungen heute nicht mehr halten lassen, ist eine vermehrte synaptische Verfügbarkeit von NA ein wichtiger initialer Amitriptylin Amitriptylinoxid Dosulepin Doxepin Mianserin Mirtazapin Trazodon Trimipramin Trimipramin Clomipramin Imipramin Lofepramin Maprotilin Bupropion Tranylcypromin Citalopram Desipramin Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Moclobemid Moclobemid Nortriptylin Paroxetin Reboxetin Sertralin Venlafaxin Viloxazin Abb..14. Initiale Sedierungspotenz der Antidepressiva

23 .4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva 605 Wirkungsmechanismus vieler Antidepressiva (Montgomery 1997). Eine Konzentrationserhöhung lässt sich medikamentös auf 3 Wegen erreichen ( Abb..13a): Wiederaufnahmehemmung (»re-uptake-inhibition«). Verschiedene Antidepressiva hemmen relativ selektiv (z. B. Maprotilin, Reboxetin) oder nichtselektiv (z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin und Venlafaxin) die Wiederaufnahme des Noradrenalin in die präsynaptische Nervenendigung. Präsynaptische α 2 -Rezeptorblockade. α 2 -Rezeptoren regulieren die NA-Konzentration im synaptischen Spalt in dem Sinne, dass sie bei zu hoher Konzentration die Freisetzung und die Syntheserate von Noradrenalin bei den nachfolgenden Nervenimpulsen vermindern. Die Blockade dieser Rezeptoren erfolgt z. B. durch das Antidepressivum Mianserin und noch spezifischer durch Mirtazapin. Im Gegensatz zu Mianserin antagonisiert Mirtazapin α 1 -Rezeptoren ( Abb..13b) auf serotonergen Neuronen nicht, so dass die erhöhte noradrenerge Aktivität auch zu einer Aktivitätszunahme des serotonergen Systems führt. Hemmung des Abbaus. Der Abbau von Noradrenalin erfolgt vorwiegend über die Monoaminoxidase-(MAO-)A. Wird diese Substanz durch selektive (Moclobemid) und nichtselektive (Tranylcypromin) MAO-Hemmer inhibiert, verbleibt mehr Noradrenalin in der Synapse bzw. im synaptischen Vesikel. Eine unlimitierte Erhöhung der NA-Konzentration in der Synapse gibt es aber bei keinem dieser synaptischen Eingriffe, da die Syntheserate von NA (auch bei α 2 -Blockade) durch polysynaptische Rückkopplungsmechanismen abnimmt. Wirkung auf das serotonerge System Traditionelle Hypothesen gingen auch davon aus, dass bei Depressiven bzw. bei Subgruppen von Depressiven im ZNS ein Serotoninmangel im synaptischen Spalt besteht. Obwohl sich auch diese pathophysiologischen Vorstellungen bis heute nicht belegen lassen, ist die erhöhte Verfügbarkeit von synaptischem Serotonin ein ebenfalls wichtiger initialer Wirkungsmechanismus vieler Antidepressiva. Bei der heute sehr aktuellen Gruppe der SSRI ist es der alleinige initiale Effekt. Auch an der serotonergen Synapse ( Abb..13b) greifen Antidepressiva über unterschiedliche Mechanismen ein (Müller u. Eckert 1997). Wiederaufnahmehemmung (»re-uptake-inhibition«). Verschiedene Antidepressiva hemmen selektiv (z. B. SSRI) bzw. nichtselektiv (z. B. Amitriptylin, Clomi pramin, Imipramin und Venlafaxin) die Wiederaufnahme von Serotonin in die präsynaptische Nervenendigung. 5-HT 1A -Rezeptorenaktivierung. Es gibt auch im serotonergen System 5-HT 1A -Autorezeptoren, die analog den α 2 -Rezeptoren im noradrenergen System die Freisetzung regulieren. Neben dem Anxiolytikum Buspiron gibt es einige Entwicklungssubstanzen (z. B. Gepiron), die als partielle 5-HT 1A -Agonisten zwar durch Aktivierung der 5-HT 1A -Autorezeptoren die Aktivität der serotonergen Neurone senken, dafür aber postsynaptische 5-HT 1A -Rezeptoren direkt aktivieren, und als Antidepressiva geprüft wurden. Hemmung des Abbaus. Der intra- und extraneuronale Abbau von Serotonin erfolgt auch über die MAO-A, deren Hemmung durch selektive (Moclobemid) und nichtselektive (Tranylcypromin) MAO-Inhibitoren zu einer Konzentrationserhöhung von Serotonin in der Synapse führt. Zentraler α 2 -Antagonismus. Diese Antagonisten, z. B. das Mirtazapin, blockieren die noradrenerge Hemmung von serotonergen Neuronen und führen so zu einer erhöhten synaptischen Aktivität des serotonergen Systems. 5-HT 2 -Antagonismus. Dieser Antagonismus, z. B. auch bei Mirtazapin, kann über noch nicht abschließend geklärte Verschaltungsmechanismen zu einer Zunahme der neuronalen Serotoninfreisetzung und damit zu einer verstärkten 5-HT 1A -Aktivierung führen. Dieser Mechanismus gilt auch für einige atypische Neuroleptika ( Kap..6.2). Wirkung auf das dopaminerge System Das dopaminerge System ( Abb..15) ist dem noradrenergen System sehr ähnlich (Dopamin ist die Vorstufe von Noradrenalin, der Syntheseweg der beiden Neurotransmitter ist bis zu dieser Stufe gleich!). Die Wirkungen der Antidepressiva auf dieses System und ihre Bedeutung für die Beeinflussung der Depression sind weniger gut untersucht. Die meisten Antidepressiva haben keine relevante Wirkung auf die neuronale DA-Wiederaufnahme. Eine Ausnahme bilden neben dem wegen gravierender Nebenwirkungen aus dem Handel genommenen Nomifensin 2 neuere Substanzen, die ebenfalls als Antidepressiva eingesetzt werden: Amineptin und Bupropion. Nur Buproprion ist bei uns seit kurzem im Handel. Auch Johanniskrautextrakt hemmt die neuronale DA-Aufnahme etwa gleichstark wie die NA-Aufnahme (Müller 2003). Für eine antidepressive Wirkung sind folgende dopaminerge Mechanismen relevant: Hemmung des Abbaus. Beim Menschen wird Dopamin intra- und extraneuronal durch MAO-A, hauptsächlich aber durch MAO-B abgebaut. Daher führen v. a. die älteren nichtselektiven MAO-Inhibitoren (Tranylcypromin) auch zu einer vermehrten synaptischen Verfügbarkeit von Dopamin.

24 606 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Abb..15. Dopaminerge Synapse und Neuroleptika- Wirkung DOPAC Abbau in der Glia zu HVS MAO- Hemmer Reserpin DOPAC Nervenendigung Tyr Tyrosin Mito TH DOPA MAO Vesikel DDC DA DA + Amphetamin DA Freisetzung D 2 -Rezeptor Amphetamin Methylphenidat DA Abbau in Gliazellen zu HVS (via COMT) Neuroleptika D 1 -Rezeptor D 2 -Rezeptor Postsynaptisches Neuron Hemmung präsynaptischer Rezeptoren. Neuroleptika blockieren in Dosierungen deutlich unterhalb der antipsychotischen Dosen präferenziell präsynaptische DA- D 2 -Autorezeptoren ( Abb..15), die analog wie in den anderen Systemen die Transmitterfreisetzung regulieren. Die damit verbundene vermehrte synaptische Verfügbarkeit von Dopamin ist die Basis des Einsatzes niedrig dosierter Neuroleptika als Anxiolytika bzw. Antidepressiva (z. B. Fluspirilen, Sulpirid, Thioridazin; Müller 1991). Der gleiche Mechanismus ist wahrscheinlich auch für das atypische Trizyklikum Trimipramin relevant, das ein relativ starker D 2 -Antagonist ist. Adaptive Veränderungen bei längerer Anwendung von Antidepressiva Wie in den vorangegangenen Abschnitten dargestellt, kommen Antidepressiva über eine ganze Reihe unterschiedlicher Primäreffekte im ZNS zur Wirkung. Gemeinsam ist allen diesen akuten Wirkungsmechanismen, dass sie direkt nach Applikation auftreten und damit nicht mit der verzögerten Ausbildung der antidepressiven Wirkung am Patienten übereinstimmen. Man geht daher heute davon aus, dass sekundär zu diesen akuten Beeinflussungen der zentralen Neurotransmission es v. a. auf der Ebene von Rezeptoren und rezeptorgekoppelten Transduktionsmechanismen zu adaptiven Veränderungen als Antwort auf den akuten Eingriff in die zentrale Neurotransmission kommt ( Abb..16), von denen eine Downregulation von Dichte und Empfindlichkeit zentraler β-rezeptoren am besten untersucht ist (β-downregulation). Nicht alle Antidepressiva bewirken eine β-downregulation und viele Antidepressiva bewirken neben der β- Downregulation noch zusätzliche adaptive Veränderungen im Bereich der serotonergen und auch der dopaminergen Neurotransmission ( Tab..9 und Abb..16). Von solchen adaptiven Veränderungen sind möglicherweise auch GABAerge Mechanismen, glutamaterge Mechanismen, die Empfindlichkeit von Glukokortikoidrezeptoren und die Regulation von Transkriptionsfaktoren betroffen. Wir sind heute nicht in der Lage, eine dieser adaptiven Veränderungen ausschließlich mit der antidepressiven Wirksamkeit in Verbindung zu bringen, sondern sehen diese im Tierexperiment bestimmbaren adaptiven Veränderungen eher als Ausdruck einer Anpassung oder funktionellen Plastizität, die möglicherweise ein direktes Korrelat der antidepressiven Wirkung darstellt (Müller 1997 a). Neue Aspekte im Bereich adaptiver Veränderungen Die Ebene der Transkriptionsfaktoren. Während sich die bisherigen Untersuchungen zu adaptiven Veränderungen von Mechanismen der Neurotransmission nach chronischer Behandlung mit Antidepressiva im Wesentlichen auf Veränderungen von Dichte und Empfindlichkeit der neuronalen Rezeptoren bzw. der direkt nachgeschalteten sekundären Transmitter (z. B. camp) konzentriert hatten, gehen neuere Untersuchungen noch eine oder 2 Stufen weiter auf der Kaskade von Mechanismen, die letztlich zelluläre Funktionen unter dem Einfluss von Signaltransduktionsmechanismen kontrollieren ( Kap. 7). Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass als mögliche Folge der Beeinflussung von sekundären Transmittern verschiedene intrazelluläre Transkriptionsfaktoren unter der chronischen Behandlung mit Antidepressiva

25 .4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva 607 Abb..16. Generelle Bedeutung von akuten Effekten und adaptiven Veränderungen für die antidepressive Wirkung Downregulation Upregulation Downregulation Downregulation beeinflusst werden (Torres et al. 1998; Malberg u. Blendy 2005; Abb..17). In der aktuellen Diskussion nimmt hier v. a. das CREB (»camp response element binding protein«) eine ganz besonders wichtige Rolle ein, da hier wieder einmal die Hoffnung auf eine gemeinsame intrazelluläre Endstrecke verschiedener Antidepressivaklassen besteht. Obwohl wir heute davon ausgehen, dass CREB als Folge der intrazellulären Bildung von camp aktiviert wird ( Kap. 7), weisen die aktuellen Befunde auf eine Zunahme von CREB unter Antidepressiva hin, obwohl, wie bereits erwähnt, die Konzentration von camp eher herunterreguliert wird. Trotz dieser noch offenen Fragen ist die Aktivierung bestimmter Transkriptionsfaktoren, die dann gezielt die Ablesung bestimmter Zielgene und bestimmter Zielproteine aktivieren, immer noch von großer Aktualität. So haben verschiedene Autoren nachweisen können, dass es nach chronischer Antidepressivabehandlung z. B. zur Hochregulation des Transkriptionsfaktores CREB und anderer Transkriptionsfaktoren kommt (Duncan et al. 1993; Hope et al. 1994; Morinobu et al. 1995). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von CREB in bestimmten Arealen des Rattenhirns mit einer antidepressiven Wirkung in 2 wichtigen tierexperimentellen Modellen der Depression (Porsolt-Test und erlernte Hilflosigkeit) führte (Chen et al. 2001). Damit ist in einer Zunahme der Aktivität des Transkriptionsfaktors CREB ein möglicher gemeinsamer Nenner vieler Antidepressiva zu sehen. Man sollte aber hier aus den Erfahrungen der Vergangenheit gelernt haben und auch diese Befunde mit einer gewissen kritischen Distanz interpretieren, bis diese mögliche gemeinsame Endstrecke und ihre kausale Einbindung in den antidepressiven Wirkungsmechanismus tatsächlich zweifelsfrei belegt ist. Die Ebene der neuronalen Plastizität. Zu den Zielgenen bzw. Zielproteinen der CREB gehört auch der Wachstumsfaktor BDNF (»brain derived neurotrophic factor«). BDNF stellt im ZNS einen wichtigen Wachstumsfaktor für die neuronale Funktion dar. Unter dem Einfluss von Abb..17. Auch in der psychiatrischen Pharmakotherapie eingesetzte Antiepileptika senken über verschiedene Mechanismen die Erregbarkeit zentraler Neurone. Verstärkung der GABA-ergen inhibitorischen Neurotransmission: Benzodiazepine erhöhen die Öffnungswahrscheinlichkeit des GABA A -Rezeptors als ligandengesteuerter Chloridkanal; Valproat und Gabapentin steigern die GABA Synthese aus L-Glutamat; Vigabatrin hemmt die vesikuläre GABA-Aufnahme, Tiagabin den neuronalen GABA-Transporter und Vigabatrin und Valproat hemmen den GABA-Abbau zu Succinatsemialdehyd (SSA). Hemmung von Ionenkanälen: Spannungsabhängige Na + - und Ca 2+ - Kanäle werden in unterschiedlichem Maße von einigen Substanz gehemmt; Lamotrigin ist relativ spezifisch für Na + -Kanäle, während Pregabalin spezifisch an der α 2 δ-untereinhait angreift, die verschiedenen spannungsabhängigen Ca 2+ -Kanälen gemeinsam ist. Reduktion der erregenden glutamatergen Neurotransmission: Lamotrigin scheint besonders gut Na + -Kanäle zu hemmen, die präsynaptisch an glutamatergen Nervenendigungen lokalisiert sind (nicht gezeigt) mit der Folge einer reduzierten Freisetzung des erregenden Neurotransmitters L-Glutamat

26 608 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen BDNF kommt es zu Dendriten- und Synapsenwachstum neuronaler Zellen, ohne den stimulierenden Effekt von BDNF zur Atrophie bis zum Risiko des Zelltodes ( Abb..17). Die Tatsache, dass das BDNF auch ein Zielgen des Transkriptionsfaktors CREB ist, hat nun zu der Spekulation geführt, dass unter der chronischen Behandlung mit Antidepressiva die Konzentration von BDNF verändert sein könnte. Interessanterweise konnte dies bestätigt werden; verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass die BDNF-m-RNA in verschiedenen Hirnarealen, hauptsächlich aber im Hippokampus unter subchronischer Behandlung mit verschiedenen Antidepressiva hochreguliert ist (Duman et al. 1997, 1999; Duman 2004). Zusammen mit aktuellen Befunden aus der modernen bildgebenden klinischen Forschung, in der gewisse Hinweise auf neurodegenerative Veränderungen im Hippokampus depressiver Patienten beschrieben werden, hat dieser Befund zu der sog. neurodegenerativen Hypothese der Depression und der neuroprotektiven Wirkung von Antidepressiva geführt ( Abb..18). Die Perspektive aber auch die Grenzen der aktuellen Datenlage zu dieser Hypothese sind im Folgenden am Beispiel von typischen Effekten im Hippokampus dargestellt, wobei besonders auf die CA3-Region eingegangen wird. Neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung. Unter Normalbedingungen sieht man hier im erwachsenen Gehirn ein normales Wachstum von Dendriten und Synapsen. Es gibt nun schon seit vielen Jahren Hinweise darauf, dass chronischer Stress, verbunden mit einer Hochregulation der Glukokortikoide, neben anderen biochemischen Veränderungen (Duman et al. 1999) auch zu atrophischen Veränderungen bzw. zu degenerativen Veränderungen besonders der CA3-Regionen führen kann (Sapolsky et al. 1985). Interessanterweise und das bringt uns wieder auf den Wachstumsfaktor BDNF ist unter chronischem Stress die hippokampale Konzentration von BDNF eher reduziert. Auch andere, besonders auch genetische Faktoren, die ja auch für die Depression relevant sein können, scheinen ebenfalls einen negativen Einfluss auf das Wachstum von CA3-Neuronen zeigen zu können. Welche Faktoren hier bei depressiven Patienten zusammenspielen, ist noch weitgehend Spekulation; tatsächlich weisen, wie bereits erwähnt, die modernen bildgebenden Verfahren zunehmend darauf hin, dass es im Rahmen depressiver Erkrankungen in verschiedenen Hirnregionen, u. a. auch dem Hippokampus, zu einer Volumenabnahme kommen kann (Rajkowska et al. 1999; Soares u. Mann 1997; Ebmeier et al. 2006). Antidepressiva können nun über einen Eingriff in die serontonerge und noradrenerge Neurotransmission die Konzentrationen von BDNF hochregulieren und die von Glukokortikoiden eher senken (Malberg et al. 2000). In Übereinstimmung mit dem Schema in Abb..18 hat man hier unter gewissen Bedingungen tatsächlich auch unter biologischen antidepressiven Therapien eine verbesserte Überlebensrate von hippokampalen Neuronen mit verbessertem Dendritenwachstum und Synapsenbildung (s. oben) und darüber hinaus Neubildung von Nervenzellen (Neurogenese) gesehen, zu der allerdings nur ein relativ kleines Areal im Hippokampus (subgranuläre Zone des Gyrus dentatus) befähigt ist (Malberg et al. 2000). Abb..18. Die neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung. Unter chronischem Stress, genetischen und anderen Risikofaktoren kann es zu einer Reduktion von Synapsen- bzw. Dendritenwachstum bzw zur Atrophie kommen, hier dargestellt für die CA3-Zellen des Hippokampus. Die Hochregulation von BDNF durch Antidepressiva könnte diesem Effekt entgegensteuern. (Nach Duman et al. 1997) Hippokampus

27 .4 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidepressiva 609 Inkonsistente Befunde. Trotz dieses zunächst sehr gut zusammenpassenden Schemas sind wir noch weit davon entfernt, diese sog. neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung global akzeptieren zu können. Zu viele inkonsistente Befunde stehen dem noch entgegen, z. B. konnte unter Elektrokrampftherapie im Tiermodell zwar eine Zunahme des Synapsenwachstums von Körnerzellen Abb..19) gezeigt werden, Antidepressiva hatten hier aber keinen Effekt (Vaidya et al. 1999). Darüber hinaus sind die degenerativen Veränderungen im Hippokampus eher auf der Ebene der CA3-Zellen ( Abb..18) zu sehen. In Übereinstimmung mit dem Schema in Abb..18 hat man zeigen können, dass das eher atypische Antidepressivum Tianeptin die stressinduzierte Atrophie von CA3-Neuronen hemmen konnte, der Standard-SSRI Fluoxetin war allerdings hier ohne Wirkung (Watanabe et al. 1992). Auch die Frage, ob Antidepressiva tatsächlich über eine vermehrte Neurogenese antidepressiv wirken, wird unterschiedlich diskutiert (Sapolski 2004). Während Santarelli et al nach Ausschalten der Neurogenese durch Bestrahlung keine Effekte mehr von Antidepressiva in einem Verhaltensmodell sahen, gehen Henn u. Vollmayr (2004) aufgrund anderer tierexperimenteller Daten und auch aufgrund der nicht übereinstimmenden Zeitverläufe eher nicht von einer direkt kausalen Beziehung aus. Zweifel von klinischer Seite. Damit ist auch auf experimenteller Ebene dieser neuartige Mechanismus noch lange nicht zweifelsfrei belegt. Außerdem gibt es natürlich auch von klinischer Seite Zweifel, die stark fluktuierende und phasenförmig verlaufende Erkrankung Depression mit der häufig absolut symptomfreien Remission zwischen den Phasen mit einer eher globalen degenerativen Veränderung im ZNS in Verbindung zu bringen, so dass man schon geneigt ist zu zweifeln, ob wirklich jede depressive Episode gleich mit degenerativen Veränderungen verbunden ist. Darüber hinaus ist die Antidepressiva-induzierte Neurogenese auf diese kleine Struktur des Hippokampus beschränkt, die die antidepressive Wirkung nicht alleine erklären kann. Chronifizierte Patienten. Attraktiv wird die neurotrophe Hypothese der Antidepressivawirkung bzw. die neurodegenerative Hypothese der Depression schon eher dann, wenn man sich chronifizierte Patienten betrachtet. Hier ist eher vorstellbar, dass es unter den langen Phasen der depressiven Erkrankung, verbunden mit der hohen Kortisolbelastung, ggf. zu neurodegenerativen Veränderungen in bestimmten Hirnstrukturen kommt. Sie beeinflussen vielleicht weniger direkt kausal die depressive Symptomatik, können aber möglicherweise im Sinne einer Vulnerabilitätsnarbe das rezidivierende Krankheitsbild der Depression im Zusammenhang mit anderen Faktoren erklären. Dass hier eine chronische Therapie mit einer Aktivierung von Wachstumsfaktoren ggf. sinnvoll ist, liegt auf der Hand. Spannend wird diese Anschauung auch dadurch, dass das bewährteste Phasenprophylaktikum Lithium, aber auch andere Phasenprophylaktika wie z. B. Valproinsäure neueren Untersuchungen zufolge nach nicht nur auf der Ebene der intrazellulären Signalmoleküle wirken, sondern auch eine sehr deutliche und schon in therapeutischen Konzentrationen nachweisbare neuroprotektive Wirkung aufweisen (Manji et al. 2000). Damit kann man spekulativ die neurodegenerative Hypothese der Depression und die neuroprotektive Wirkung von Antidepressiva bevorzugt mit chronischen Krankheitsverläufen und eher mit der rezidiv-prophylaktischen Wirkung als mit der akut antidepressiven Wirkung in Verbindung bringen. Wie weit sich dies allerdings in den nächsten Jahren bestätigen lässt, bleibt abzuwarten..4.2 Verhaltenspharmakologische Wirkungen der Antidepressiva Ebenso wie die chemische Struktur sind auch die pharmakologischen Eigenschaften der als Antidepressiva eingesetzten Präparate recht unterschiedlich. Das Grundproblem der Forschung in diesem Bereich ist das Fehlen eines adäquaten Tiermodells der Depression. Nach rund 30 Jahren Forschungsarbeit werden zur Beurteilung der Antidepressivaeigenschaften hauptsächlich die folgenden Tiermodelle herangezogen (Willner 1984). Diese sind allerdings nur z. T. eigentliche»tiermodelle der Depression«, während andere an den pharmakologischen Eigenschaften der Trizyklika orientiert sind und primär deren NA- bzw. serotoninverstärkenden Effekte erfassen. Spontanverhalten. Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, hemmen das Spontanverhalten bei Tieren, und sie zeigen in mittleren und höheren Dosen zentral dämpfende Effekte. Damit prüft dieses Modell die sedierenden, nicht aber die antidepressiven Eigenschaften. Im Gegensatz zu den Neuroleptika, die ähnliche Wirkungen hervorrufen, bewirken Antidepressiva aber nach zunehmenden Dosen eine geringe bis starke Steigerung der Erregbarkeit. Reserpinantagonismus. Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, heben die durch Reserpin ausgelösten Wirkungen (psychomotorische Hemmung, verminderte autonome Reaktionen) auf. Potenzierung verschiedener Katecholaminwirkungen. Trizyklische Antidepressiva verstärken (wahrscheinlich durch die Hemmung der Rückresorption von Noradrenalin und die dadurch bedingte Konzentrationssteigerung von Noradrenalin am Rezeptor) die durch diesen Transmitter bedingten Blutdrucksteigerungen. Separationsmodell. Werden Jungtiere sozial isoliert (Trennung von Elterntieren), so kommt es nach einiger

28 610 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Zeit zu erheblichen Aktivitätsverlusten und deutlichen Veränderungen der Körperhaltung. Diese Verhaltensweisen werden durch Antidepressiva aufgehoben. Allerdings ist dieses Modell nicht spezifisch, da ähnliche Wirkungen auch durch Alkohol, Benzodiazepine und Opiate erzielt werden können. Behavioral-Despair-Test. In diesem»schwimmtest«wird ermittelt, wie lange die Tiere nach Eintauchen in einem kleinen wassergefüllten Behälter schwimmen, bevor sie eine immobile Haltung einnehmen. Antidepressiva verlängern die Schwimmphase, allerdings wird dies auch durch Antihistaminika und Anticholinergika erreicht. Chronischer Stresstest. In diesem Versuch werden Ratten längere Zeit chronischem Stress (Nahrungskarenz, elektrische Schläge, Isolation, Eintauchen in kaltes Wasser) ausgesetzt. Das dadurch verminderte Explorationsverhalten wird durch Antidepressiva, insbesondere Trizyklika, wieder gesteigert. Auch die reduzierte Zuckerpräferenz als Anhedonie-Korrelat wird durch Antidepressiva korrigiert. Learned-Helplessness-Test. In diesem Test erlernen die Tiere durch für sie unvermeidbare Stimuli eine»hilflosigkeit«, die sie auch nach Wegfall der Versuchssituation nicht mehr befähigt, Aufgaben durch eigene Verhaltensreaktionen zu beeinflussen. Diese Hilflosigkeit wird durch Antidepressiva, nicht aber durch Neuroleptika und Tranquilizer aufgehoben. Bulbektomierte Ratten. Ratten zeigen nach operativer Entfernung des Bulbus olfactorius verschiedene Verhaltensänderungen, die depressionsähnlich sind und durch Antidepressiva korrigiert werden können. Beurteilung Keines dieser Modelle ist für sich alleine ausreichend, eine antidepressive Wirkung am Menschen sicher vorauszusagen. Die Trefferquote lässt sich aber durch eine Kombination mit verschiedenen der erwähnten Tests erheblich steigern, die alle eine gewisse»depressionsanalogie«zeigen. Allerdings ist es bis heute mit allen diesen Modellen noch nicht gelungen, Substanzen zu entwickeln, die über die übliche ca. 70%ige Responderquote bei therapeutischer Anwendung hinauskommen..5 Psychopharmakologische Grundlagen von Lithium und anderer Phasenprophylaktika bzw. Mood Stabilizer Biochemische Wirkungsmechanismen Lithiumionen sind natürlicherweise im Organismus vorhanden, jedoch in wesentlich niedrigeren Konzentrationen als die ähnlichen Alkalimetallionen Natrium und Kalium. Die Lithiumkonzentrationen im Serum liegen unter Behandlung etwa 250-mal so hoch wie im unbehandelten Zustand. Es wird angenommen, dass die Lithiumionen in Konkurrenz zu den anderen Alkalimetallionen treten und dann sekundär die intrazelluläre Kalziumhomöostase modulieren. Darüber hinaus beeinflusst Lithium verschiedene Mechanismen der Signaltransduktion ( Tab..11). Von diesen wird die Hemmung der Inositolphosphathydrolyse ( Abb..17) als sekundärer Transmitter der Phospholipase-C-Stimulation und die danach auftretende relative zentrale Inositolverarmung als besonders wichtig angesehen. Als alternativer Mechanismus, besonders auch im Hinblick auf relativ gut belegte neuropro- Tab..11. Biochemische Effekte von Lithium und Carbamazepin, die als potenzielle Wirkungsmechanismen diskutiert werden. (Nach Keck u. McElroy 2005) Wirkstoff Effekte Konzentration Lithium Plasmakonzentrationsbereich: 0,5 1,5 mmol/l Carbamazepin Plasmakonzentrationsbereich: μmol/l Hemmung der Inositolmonophosphathydrolyse Hemmung der Adenylatzyklase Hemmung der Guanylatzyklase Hemmung der GTP-Bindung an G-Proteinen Hemmung der Adenylatzyklase Antagonismus am Adenosin-A 1 -Rezeptor Hemmung der GTP-Bindung an G-Proteinen Hemmung der Membranpermeabilität für Natrium-, Kalium- und Kalziumionen Hemmung der Guanylatzyklase EC 50 : 0,5 mmol/l EC: 1 mmol/l Biphasischer Konzentrationsbereich: 0,2 10 mmol/l Konzentrationsbereich: 0,6 1,0 mmol/l Signifikanter Effekt ab Konzentrationen >100 μmol/l K i = 20 μmol/l Konzentration: 1 mmol/l Konzentrationsbereich: μmol/l EC 50 : 13 μmol/l EC 50 halbmaximale Wirkkonzentration; K i Dissoziationskonstante des Inhibitors.

29 .6 Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika 611 tektive Effekte von Lithium, gilt die Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase-3β (Gsk3β), die neben anderen Kinasen von Lithium im oberen therapeutischen Bereich gehemmt wird (Manji et al. 2000; Lenox u. Manji 2005; Chuang u. Priller 2006). Eine Vielzahl von experimentellen Befunden gibt weiterhin Anlass zu der Annahme, dass Lithium Einfluss auf die Empfindlichkeit verschiedener Rezeptoren hat und beispielsweise die Entwicklung von Supersensitivität bei den DA- und Muskarinrezeptoren verhindern kann (Jope u. Williams 1994).! Trotz oder vielleicht auch wegen der Vielzahl biochemischer Effekte des Lithiums lässt sich keine endgültige Aussage über den Wirkungsmechanismus in der Rezidivprophylaxe affektiver Psychosen formulieren. Carbamazepin. Auch Carbamazepin bewirkt eine Vielzahl biochemischer Veränderungen im Organismus ( Abb..17, Tab..11), ohne dass sich aus diesen Effekten eine allgemein akzeptierte Theorie für die antimanische oder prophylaktische Wirksamkeit bilden lässt (Keck u. McElroy 2005). Während man der Hemmung von Natriumkanälen die größte Bedeutung für die antiepileptischen Eigenschaften zuspricht, kommen den zusätzlich Effekten (z. B. Tab..11) möglicherweise eine größere Rolle bei der phasenstabilisierenden Wirkung zu. Oxcarbazepin wirkt ähnlich. Valproinsäure. Der Wirkungsmechanismus von Valproinsäure ist auch nicht sicher bekannt. Die Substanz verstärkt über mehrere Effekte die Funktion des inhibitorischen Neurotransmitters GABA (verstärkte Synthese, verlangsamter Abbau; Abb..17). Darüber hinaus wirkt Valproinsäure aktivierend auf Kaliumkanäle und wahrscheinlich hemmend auf Natriumkanäle (Keck u. McElroy 2005). Neuroprotektive Eigenschaften der Valproinsäure hat man in den letzten Jahren auch mit einer Hemmung der Histondeazetylase in Verbindung gebracht (Berton u. Nestler 2006). Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin. Die pharmakologischen Angriffspunkte der auch in der psychiatrischen Pharmakotherapie verwendeten Antiepileptika Lamotrigin, Gabapentin und Pregabalin sind in Abb..17 schematisch dargestellt. Lamotrigin scheint besonders über eine Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle die neuronale Erregbarkeit zu senken, wobei möglicherweise ein Angriff an präsynaptischen glutamatergen Nervenendigungen eine besondere Rolle spielt, so dass die erregenden glutamaterge Neurotransmission reduziert wird. Während Gabapentin noch ein breiteres Wirkungsspektrum zu haben scheint, scheint die neuere Substanz Pregabalin spezifisch über eine Bindung an die α 2 δ-untereinheit verschiedener spannungsabhängiger Kalziumkanäle zu wirken (Sills 2006; Wedekind et al. 2005). Dieser bei Gabapentin weniger ausgeprägte Effekt könnte auch erklären, dass Pregabalin offensichtlich eine spezifische anxiolytische Wirkung, v. a. bei generalisierten Angsterkrankungen, zeigt. Wirkung im Tiermodell Gemäß einer schon etwas älteren Übersicht von Smith (1986) bleibt die Spontanaktivität von Versuchstieren durch Lithium unbeeinflusst, hingegen wird die explorative Aktivität der Tiere in neuem Milieu vermindert. Auch zeigen sich Lithiumeffekte auf pharmakologisch bedingte Hyperaktivitäten und Stereotypien. Die Effekte sind jedoch nicht einheitlich, sondern variieren in Abhängigkeit von der Wahl des experimentellen Vorgehens. Pharmakologisch induzierte Hypoaktivitäten können ebenfalls und zumindest partiell durch geringe Lithiumgaben aufgehoben, jedoch durch hohe Dosen auch verstärkt werden. Einflüsse sowohl auf Hypo- als auch auf Hyperaktivität können es verständlich machen, dass der Stoff antidepressive und antimanische Wirkungen besitzt. Trotz der großen Anzahl der durch Lithium beeinflussten Mechanismen der Signaltransduktion scheint Lithium besonders in das serotonerge System einzugreifen. Dadurch lässt sich der Effekt von Lithium auf selbstund fremdaggressives Verhalten erklären, z. B. in der Rezidivprophylaxe affektiver Psychosen, wo Lithium zu einer Reduktion von Suiziden führt. Carbamazepin und Valproinsäure. Durch eine Vielzahl von Befunden aus Modellen zur antikonvulsiven Wirkung (u. a.»kindling-experimente«) sind Carbamazepin und Valproinsäure als Antiepileptika pharmakologisch profiliert. Gerade die Wirksamkeit in den Kindling-Experimenten wird auch im Zusammenhang mit den rezidivprophylaktischen Wirkungen der Substanz gesehen. Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin. Gemeinsame Eigenschaft dieser Substanzen ist die Senkung der Erregbarkeit zentraler Neurone als Ausdruck ihrer antiepileptischen Wirksamkeit. Wie auch schon bei Valproinsäure und Carbamazepin sind die Grundlagen ihrer Wirksamkeit als Phasenprophylaktika nicht erklärt..6 Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika.6.1 Biochemische Wirkungsmechanismen Wirkung auf das dopaminerge System Die Wirkmechanismen der Neuroleptika sind dank intensiver Forschungsarbeiten in den letzten 30 Jahren, ins-

30 612 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen besondere wegen der Fortschritte in der Rezeptorenforschung, relativ gut aufgeklärt. Alle heute in der Therapie der Schizophrenie eingesetzten Neuroleptika greifen in das dopaminerge System ein. Der eigentliche Interventionspunkt ist dabei der prä- und postsynaptische lokalisierte D 2 -Rezeptor ( Abb..15). Alle antipsychotisch wirksamen Präparate sind D 2 -Rezeptorantagonisten. Nur die Bindungsstärke zu diesem Rezeptor korreliert mit der klinischen Wirksamkeit (Seeman 1987; Müller 1998 b; Wadenbert et al. 2001). Der gemeinsame hemmende Effekt auf die dopaminerge Neurotransmission erklärt auch, trotz aller Fortschritte bei der Therapie, gemeinsame Probleme bei den Nebenwirkungen (Stroup et al. 2006). Wieweit der Erkrankung ein dopaminerges Übergewicht zugrunde liegt, ist immer noch nicht absolut belegt (Miyamoto et al. 2003) Diese spezifische Wirkung an D 2 -Rezeptoren erklärt, warum zumindest bei den klassischen Neuroleptika erwünschte (antipsychotische) und einige der unerwünschten Wirkungen (z. B. extrapyramidalmotorische Störungen/EPS, Prolaktinanstieg) so eng miteinander verbunden sind. In den 3 wichtigen dopaminergen Kernsystemen des menschlichen Gehirns spielen D 2 -Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der postsynaptischen Signaltransduktion ( Tab..12). Wirkmechanismus und Wirklatenz. Die Rezeptorblockade durch die Neuroleptika erfolgt praktisch unmittelbar nach Verabreichung. Durch die Blockade präsynaptischer Autorezeptoren und die damit verbundene deutliche Zunahme der DA-Freisetzung ist aber initial die dopaminerge Transmission eher erhöht ( Tab..13). Dies hat z. B. in den Frühdyskinesien ein klinisches Korrelat. Der Eintritt der vollen antipsychotischen Wirkung ist jedoch erst nach Tagen bis Wochen beobachtbar. Tab..13 erläutert schematisch die Gründe für die Wirklatenz: Nach Besetzung der präsynaptischen Autorezeptoren (D 2 -Typ) durch Neuroleptika wird die Syntheserate des Dopamins gesteigert. Somit kann die Blockade der DA-Rezeptoren vorübergehend durch ein vermehrtes DA-Angebot an die postsynaptischen Rezeptoren kompensiert werden. Dosierung und Wirkung. Bei unter der antipsychotischen (neuroleptischen Schwelle) liegenden Neuroleptikadosierungen bleibt die vermehrte DA-Freisetzung auch langfristig erhalten (wichtig für die Anwendung niedrigdosierter Neuroleptika als Antidepressiva). Im weiteren Verlauf bei ausreichender (neuroleptischer) Dosierung nimmt aber die Impulsfrequenz der dopaminergen Neurone ab (Depolarisationsblock), der dann zusammen mit der postsynaptischen Rezeptorblockade zur Reduktion der dopaminergen Übertragung im nigrostriatalen und im mesolimbischen dopaminergen System führt. Der verzögerte Wirkungseintritt gilt weniger für die Hypophyse, wo man schon sofort den D 2 -Antagonismus funktionell über den Prolaktinanstieg nachweisen kann. Nach Langzeittherapie mit Neuroleptika kann es weiterhin zu Spätdyskinesien kommen, deren Mechanismus auch heute noch nicht sicher geklärt ist. Die bisherigen Betrachtungen zeigen, warum es bei den klassischen Neuroleptika nicht gelungen ist, die erwünschten von den mit dem gleichen Wirkungsmechanismus (D 2 -Blockade) assoziierten unerwünschten Wirkungen (EPS, Spätdyskinesien, Prolaktinanstieg) zu differenzieren. Dies gelang erst mit den sog. «atypischen«substanzen (s. unten). Wirkung auf andere Transmittersysteme Auch die klassischen Neuroleptika unterscheiden sich erheblich in ihren zusätzlichen antagonistischen Eigenschaften an einer Reihe verschiedener Rezeptorsysteme. Diese zusätzlichen Eigenschaften sind wahrscheinlich für die eigentlichen antipsychotischen Eigenschaften nicht relevant, erklären aber ähnlich wie bei den Antidepressiva sehr stark die Profile der unerwünschten Wirkungen der einzelnen Substanzen, die auch innerhalb der klassischen Neuroleptika erheblich schwanken..6.2 Wirkungsmechanismus der atypischen Neuroleptika Da die Blockade zentraler D 2 -Rezeptoren zur antipsychotischen Wirkung und zu extrapyramidalmotorischen Ne- Tab..12. Die wesentlichen dopaminergen Projektionsbahnen im ZNS von Mensch und Tier Name Kerngebiet Projektionsareale Physiologische Bedeutung Tuberoinfundibuläres System Nigrostriatales System Nucleus arcuatus des Hypothalamus Zona compacta der Substantia nigra (A9-Region) Eminentia medialis Regulation der Prolaktinfreisetzung Striatum (Nucleus caudatus, Putamen) Globus pallidus Regulation der unwillkürlichen und der willkürlichen Motorik Mesolimbisches (mesokortikales) System Area ventrialis tegmentalis (A10-Region) Nucleus accumbens, Mandelkern, Hippokampus, Septum, kortikale Areale (frontalis, cingularis, entorhinalis) Regulation von Affekt und Emotion

31 .6 Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika 613 Tab..13. Schematische Darstellungen der Neuroleptikawirkungen im Zeitverlauf der Behandlung. Effekte auf verschiedenen Ebenen (präsynaptisch, rezeptorbezogen, metabolisch, topisch und klinisch) Zeitraum Präsynaptische Prozesse Postsynaptische Prozesse Klinische Wirkungen Erwünschte Wirkungen Unerwünschte Wirkungen Unmittelbare Effekte Nach Tagen bis 2 Wochen Nach längerer Zeit (frühestens 6 Monaten) bei einigen, bevorzugt älteren Patienten, auch bei Dosisreduktionen oder Absetzen Besetzung der D 2 -Rezeptoren (Autorezeptoren) Erhöhte Impulsfrequenz Erhöhte DA-Synthese und Freisetzung (gesteigerter Dopamin-Turnover) Vermehrt DA-Metaboliten (HVA und DOPAC) im Liquor Impulsfrequenz sinkt (Depolarisationsblock) Dopamin-Turnover verlangsamt sich HVA- und DOPAC-Konzentrationen im Liquor sinken ab Wirksame D 2 -Blockade a) Hippokampus b) Striatum Im Striatum Supersensitivität der D 2 -Rezeptoren Neurotoxische Effekte? Antipsychotische Wirkung Blockade der D 2 -Rezeptoren, jedoch unvollständig wegen erhöhten Dopaminangebots Prolaktin im Serum vermehrt durch D 2 -Blockade in Hypophyse Psychomotorische Dämpfung, ggf. extrapyramidale Störungen und andere Symptome (Dyskinesien) Frühdyskinesien, Parkinsonoid (bei vielen Patienten) und andere Symptome a Spätdyskinesien (irreversibel) a Vegetative, kardiovaskuläre und sedative Symptome durch Interaktionen des Präparats mit Rezeptoren in anderen als dem dopaminergen System ( Tab..19). benwirkungen führt, wurde über Jahre das Dogma vertreten, dass therapeutische und unerwünschte Nebenwirkungen von Neuroleptika unabdingbar miteinander verknüpft seien. Das einzige Neuroleptikum, dessen Wirkprofil sich nicht mit dieser Annahme vereinbaren ließ, war Clozapin. Clozapin induziert kaum extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen und keinen oder nur einen geringen Anstieg des Prolaktinspiegels. Dennoch verfügt es über eine gute antipsychotische Wirksamkeit, die pharmakologisch vermutlich ebenfalls im Wesentlichen in einer Blockade von D 2 -Rezeptoren begründet ist (Seeman 1987). Begriffsbestimmung Clozapin wurde durch die genannten, nichthypothesenkonformen (atypischen) Eigenschaften zum Prototyp der»atypischen Neuroleptika«. Dieser Begriff wurde unkritisch auf andere Substanzen übertragen. Im Gegensatz zum Begriff»klassische Neuroleptika«ist er nicht klar definiert und beinhaltet heute Substanzen, die sich pharmakologisch und klinisch nicht nur von den klassischen Neuroleptika ( Tab..13), sondern auch untereinander unterscheiden (Müller 1998 a) ( Kap. 27, S. 647 f., Bd. 2, Kap. 52, S. 295 f.). Klinische Eigenschaften Das einzige Kriterium, das sicher auf alle sog. atypischen Substanzen zutrifft, ist die Eigenschaft, keine oder weniger extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen hervorzurufen als klassische Neuroleptika. Ein wichtiges Korrelat dieser klinischen Eigenschaft im Tierexperiment ist der Befund, dass man mit atypischen Substanzen praktisch keine Katalepsie auslösen kann (Clozapin) oder dass zur Auslösung einer Katalepsie wesentlich höhere Dosen (im Vergleich zu anderen antidopaminergen Effekten) benötigt werden ( Abb..19). Diskutierte Wirkmechanismen Grundlegend kann also die antipsychotische Wirkung sowohl der klassischen als auch der atypischen Substanzen über die Blockade von DA-D 2 -Rezeptoren erklärt werden. Die heute diskutierten Hypothesen zur Erklärung atypischer Eigenschaften beruhen daher meist auf der Annahme von»d 2 -Blockade plus zusätzliche Eigenschaft«( Tab..14). Eine gewisse Ausnahme ist die präferenzielle mesolimbische D 2 -Bindung einiger Substanzen.

32 614 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Antagonismus von Amphetamininduzierter Erregung durch typische und atypische Neuroleptika Typische Neuroleptika-induzierte Katalepsie Atypische Antipsychotika-induzierte Katalepsie Abb..19. Vergleich der Pharmakologie typischer und atypischer Antipsychotika auf der Basis von Studien an Primaten und Nagern. Bei Dosiskonzentrationen, die vergleichbar mit den zur Auslösung einer Katalepsie erforderlichen Konzentrationen sind, wirken typische Neuroleptika antagonistisch auf Amphetamin-induzierte Erregung (A). Atypische Substanzen erzielen ihre Wirkungen bei Dosierungen, die sig nifikant unter ihrem schwachen Potenzial zur Auslösung einer Katalepsie liegen (B). (Nach Ereshefsky u. Lacombe 1993) Tab..14. Die wichtigsten Hypothesen zum Wirkungsmechanismus der atypischen Neuroleptika D 2 - und D 1 -Blockade D 3 - bzw.-d 4 -Blockade zusätzlich zu D 2 - Blockade D 2 - und 5-HT 2 -Blockade D 2 - und M-Rezeptor-Blockade Präferenzielle Bindung an mesolimbische bzw. mesokortikale D 2 -Rezeptoren Partieller D 2 -Agonismus Clozapin Olanzapin Quetiapin Zotepin Amisulprid (D 2 ) Sulpirid (D 3 ) Clozapin (D 4 ) Clozapin Olanzapin Paliperidon Risperidon Quetiapin Sertindol Zotepin Clozapin Olanzapin Clozapin Sertindol Sulpirid Aripiprazol Gemeinsame Blockade von D 2 - und Muskarinrezeptoren. Die älteste Hypothese, wie atypische neuroleptische Eigenschaften erklärt werden könnten, geht von der Tatsache aus, dass Clozapin selbst sehr stark anticholinerge Eigenschaften hat und praktisch die Anticholinergikazugabe mit dem Clozapinmolekül verbunden ist. Gegen diese Hypothese spricht, dass Spätdyskinesien unter Clozapin kaum vorkommen, dieses schwerwiegende Risiko dagegen unter einer Therapie mit klassischen Neuroleptika nicht durch die Zugabe von Anticholinergika vermindert werden kann. Gemeinsame Blockade von DA-D 1 - und DA-D 2 -Rezeptoren. Ausgehend von dem Befund, dass Clozapin in etwa gleich stark an den D 1 -Rezeptor wie an den D 2 -Rezeptor bindet, hat man vermutet, dass aufgrund der parallelen Blockade der beiden dopaminergen Rezeptoren durch Clozapin weniger D 2 -Rezeptoren für eine ausreichende antipsychotische Wirksamkeit besetzt werden müssen. Diese Hypothese ist allerdings nicht unumstritten, da das eher klassische Neuroleptikum Flupenthixol auch etwa gleich stark an den D 1 - wie an den D 2 -Rezeptor bindet. Gemeinsame Blockade von Serotonin-5-HT 2 -Rezeptoren und DA-D 2 -Rezeptoren. Schon lange vermutet man, dass die beim Clozapin eine sehr starke Blockade von Serotonin-5-HT 2 -Rezeptoren bei gleichzeitiger DA-D 2 -Rezeptorblockade eine wichtige Rolle spielt für die relativ geringe Inzidenz von extrapyramidalmotorischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und für die bessere Wirksamkeit bei Minussymptomatik. Ein dem Clozapin ähnliches Bindungsverhalten zeigen verschiedene andere atypische Substanzen. Gemeinsame Blockade von D 2 - und 5-HT 2 -Rezeptoren gilt heute als primärer Wirkungsmechanismus vieler atypischer Substanzen. Präferenzielle mesolimbische Bindung. Eine wichtige Hypothese, atypische neuroleptische Eigenschaften zu erklären, fußt auf Beobachtungen von Clozapin und Sulpirid. Danach blockieren beide Substanzen D 2 -Rezeptoren in mesolimbischen Arealen schon in einem Dosisbereich, der nur zu einer geringen Blockade von D 2 -Rezeptoren in nigrostriatalen Arealen führt. Diese präferenzielle Bindung an mesolimbische D 2 -Rezeptoren (nicht nur deren präferenzielle funktionelle Blockade) ist allerdings auf molekularer Ebene z. Z. noch nicht erklärbar.

33 i.6 Psychopharmakologische Grundlagen der Neuroleptika 615 Bedeutung von D 3 - und D 4 -Rezeptoren. Die erst vor einigen Jahren mit Hilfe molekularbiologischer Methoden identifizierten zur D 2 -Familie gehörenden D 3 - und D 4 -Rezeptoren (Sokoloff et al. 1990; van Tol et al. 1991) sind mit der Pharmakologie besonders atypischer Neuroleptika in Verbindung gebracht worden. Grund dafür war die relativ hohe Affinität von Benzamiden wie dem Sulpirid und dem Amisulprid zum D 3 -Rezeptor und die sehr hohe Affinität von Clozapin zum D 4 -Rezeptor. Da beide Rezeptoren auch besonders stark in limbischen bzw. kortikalen Arealen lokalisiert sind, hat man ihnen sehr schnell eine wichtige Rolle für die atypischen Eigenschaften zugesprochen. Weiterführende Bindungsstudien sprechen aber gegen eine besonders spezifische Bindung von Sulpirid an den D 3 -Rezeptor im Vergleich zu dem typischen Neuroleptikum Haloperidol. Auch die dominierende Bedeutung des D 4 -Rezeptors für die atypischen Eigenschaften des Clozapins muss heute in Frage gestellt werden. Am wahrscheinlichsten hat der D 4 -Rezeptor eine Bedeutung für die überlegene antipsychotische Wirkung von Clozapin, da diese atypische Eigenschaft bisher nur für diese Substanz gilt (Reynolds 1996; Müller 1998 a, b). Gemeinsame Blockade von α-adrenergen und D 2 -Rezeptoren. Clozapin, Risperidon und Zotepin sind starke Antagonisten an α 1 -adrenergen Rezeptoren, was u. a. für die sedierenden Eigenschaften, aber auch für kardiovaskuläre UAW (Orthostase) von Bedeutung ist. Es gibt aber auch Vermutungen, dass ein starker α 1 -Antagonismus zusammen mit der D 2 -Blockade atypische Eigenschaften erklären kann (Cohen u. Lipinski 1986). Das Loose-Binding-Concept. Schon vor über 10 Jahren wurde aus der Arbeitsgruppe von Seeman spekuliert, dass die meisten atypischen Neuroleptika eine schwache Bindungsaffinität zum Dopamin-D 2 -Rezeptor aufweisen und daher leichter durch endogenes Dopamin vom Rezeptor verdrängt werden. Dies sollte besonders für das Striatum gelten, wo physiologisch sehr hohe Dopaminkonzentrationen vorliegen. Die gleiche Arbeitsgruppe hat dieses Konzept wieder aufgegriffen und verfeinert (Kapur u. Seeman 2000, 2001): Typische und atypische Neuroleptika unterscheiden sich nicht im Bereich der Assoziationskonstanten, die die schnelle Bindung der Substanzen an den Dopaminrezeptor bedingen; die meisten atypischen Neuroleptika dissoziieren aber wieder besonders schnell vom Rezeptor, unterscheiden sich also von typischen Neuroleptika im Hinblick auf die Dissoziationskonstante ( Abb..20). Es ist allerdings noch nicht sicher, ob sich diese neuartige und im Prinzip sehr einfache Klassifikation durchgehend aufrechterhalten lässt, da bei weitem noch nicht alle Substanzen durchgetestet sind und es eine ganze Reihe eher niederaffiner klassischer Neuroleptika gibt, die eigentlich keine atypischen Eigenschaften haben. Andererseits könnte aber eine schnelle Dissoziation vom Dopamin-D 2 -Rezeptor tatsächlich bei den atypischen Eigenschaften einiger Substanzen eine Rolle spielen (z. B. Quetiapin, Clozapin) und möglicherweise auch erklären, dass diese Substanzen nur zu einer geringen Prolaktinfreisetzung aus der Hypophyse führen. Partieller D 2 -Agonismus. Ein anderer Weg geht die neuere Substanz Aripiprazol, die als partieller Agonist an D 2 -Rezeptoren wirkt (Müller 2002). Durch die immer noch vorhandene leichte Aktivierung im nigrostriatalen System bleiben EPS als Nebenwirkung weitgehend aus, während die D 2 -antagonistische Komponente wahrscheinlich im mesolimbischen System für eine gute antipsychotische Wirkung ausreicht. Nimmt man Clozapin als»goldstandard«für atypische Neuroleptika, so muss man davon ausgehen, dass verschiedene Mechanismen auf neuronaler Ebene zu dem atypischen Wirkungsspektrum von Clozapin beitragen. Dies eröffnet auf der einen Seite die Möglichkeit, Substanzen zu finden, bei denen nur bestimmte Aspekte der atypischen Eigenschaften vorhanden sind ( Tab..15). Es Abb..20. Die Beziehung zwischen Gleichgewichtsdissoziationskonstante und der Geschwindigkeitskonstante für die dissoziative Affinität ist im Wesentlichen durch die Dissoziationsgeschwindigkeit determiniert. (Nach Kapur u. Seeman 2000) K (nm) ,1 Olanzapin Sertindol Chlorpromazin Racloprid Haloperidol Spiperon Nemonaprid 0,01 0,001 0,01 0, k (min-1 off )

34 616 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Tab..15. Therapeutische Qualitäten, die atypische Neuroleptika von den klassischen Neuroleptika unterscheiden Weniger extrapyramidalmotorische Symptome Bessere Wirkung bei Minus-Symptomatik Bessere Wirkung bei Nonrespondern erklärt aber auf der anderen Seite auch, warum es so schwer ist, neue, in allen atypischen Eigenschaften dem Clozapin analoge Neuroleptika zu entwickeln..6.3 Wirkung im Tiermodell Amisulprid Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Quetiapin Risperidon Sertindol Sulpirid Zotepin Amisulprid Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Quetiapin Risperidon Sertindol Zotepin Clozapin Auch bei den Neuroleptika besteht das Grundproblem, dass ein adäquates Tiermodell der Schizophrenie nicht existiert. Die meisten der folgenden (klassischen) Tiermodelle werden in der experimentellen Forschung zur Beurteilung von antidopaminergen (nicht antipsychotischen) Eigenschaften herangezogen. Sie werden komplementiert durch eine Vielzahl von biochemischen Invitro- und In-vivo-Methoden zur Erfassung antidopaminerger Eigenschaften. Spontanverhalten. Neuroleptika bringen bei Versuchstieren das Spontanverhalten völlig zum Erliegen (Akinese), steigern den Muskeltonus (Rigor) und lassen die Tiere in meist unnatürlicher Haltung (gekrümmter Rumpf, weit abgestreckte Extremitäten) verharren (Katalepsie). Die benötigte Dosis zur Erzielung dieser Effekte gilt als Maß für die extrapyramidalen Nebeneffekte eines Neuroleptikums ( Abb..19). Fluchtverhalten. Das konditionierte Fluchtverhalten von Tieren, z. B. das trainierte Ausweichen in die andere Käfighälfte nach Ertönen eines akustischen oder optischen Signals zur Vermeidung eines elektrischen Schlages, wird durch Neuroleptika aufgehoben und zwar in Dosen, die die Motorik noch nicht beeinflussen. Wechselwirkungen mit DA-Agonisten. Hier werden Apomorphin, ein DA-Agonist mit gleicher Wirkung am Rezeptor wie Dopamin, und Amphetamin (setzt Dopamin frei und erhöht somit die Konzentration am DA-Rezeptor) eingesetzt. Sie erzeugen bei Nagern in niedriger Dosis zunächst eine Hypomotilität (als Ausdruck der Aktivierung von D 2 -Rezeptoren im mesolimbischen System) und in höheren Dosen stereotyp sich wiederholende Bewegungsabläufe (»Stereotypien«als Ausdruck der Aktivierung von D 2 -Rezeptoren im nigrostriatalen System). Bei anderen Tierarten kann durch Apomorphin eine Emesis, bei Mäusen eine gesteigerte Lauf- und Kletteraktivität erreicht werden. Alle diese beispielhaft genannten Wirkungen der DA-Agonisten werden durch Neuroleptika aufgehoben. Tierexperimentelle Modelle für Atypika. Die bisherigen pharmakologischen Modelle sind im Wesentlichen auf der Basis der Eigenschaften von Chlorpromazin entwickelt worden, bilden daher primär typische Neuroleptika ab. Einige tierexperimentellen Modelle, die eine Differenzierung der Eigenschaften typischer Neuroleptika von denen atypischer Substanzen erlaubt, sind in Tab..16 zusammengefasst..7 Psychopharmakologische Grundlagen der Tranquilizer Biochemische Wirkungsmechanismen Benzodiazepine greifen über spezifische Bindungsstellen am GABA A -Rezeptorkomplex (rezeptorgesteuerter Chloridkanal, bestehend aus 5 Untereinheiten der Klassen α, β, γ) an und verstärken damit das wichtigste inhibitorische Transmittersystem GABA (γ-aminobuttersäure) in unserem zentralen Nervensystem. Die Affinität zu den Rezeptoren ist unterschiedlich und korreliert hoch mit der pharmakologischen Potenz und den für die klinische Wirkung notwendigen Tagesdosen (Müller 1995). Die Benzodiazepinbindungsstellen bilden zusammen mit den GABA-Bindungsstellen und verschiedenen anderen regulatorischen Bindungsstellen eine komplexe strukturelle und funktionale Einheit ( Abb..21a,b). Die Benzodiazepine verstärken die postsynaptischen GABA-Effekte mit der Folge, dass die Durchlässigkeit für Chloridionen durch die Chloridionenkanäle erhöht und damit die GA- BAerge Hyperpolarisation des Zellinnern verstärkt wird. Damit wird die Zelle weniger empfindlich für erregende Impulse. Wirkung der Benzodiazepine. Praktisch alle pharmakologischen und klinischen Effekte der Benzodiazepine ( Tab..17) werden über ihren agonistischen Angriff an den»benzodiazepinrezeptoren«vermittelt, wobei viele Hirnareale eine Rolle spielen. Erwünschte wie unerwünschte Wirkungen können daher durch Benzodiaze-

35 .7 Psychopharmakologische Grundlagen der Tranquilizer 617 Tab..16. Typische tierexperimentelle Modelle zur Verhaltenstestung typischer, besonders aber atypischer Neuroleptika. (Nach Nemeroff et al. 2002) Konditioniertes Vermeidungsverhalten (Tiere werden trainiert, eine aktive Verhaltensänderung vorzunehmen, um einen Fußschock zu vermeiden) Pfotenwegziehtest Katalepsie Haloperidol-sensitivierte Affen (Tiere erhalten Haloperidol bis zum Auftreten von Dyskinesien) Durch Apomorphin und Ketamin gehemmte Reduktion des»startle-reflexes«durch ein vorgeschaltetes Signal (»prepulse inhibition«) Soziale Isolation bei Affen EPS Extrapyramidalmotorische Störungen. Neuroleptika reduzieren spezifisch das konditionierte Verhalten Indikator für antipsychotische Wirkung Typische Neuroleptika beeinflussen den Wegzieh-Reflex von Vorderund Hinterpfoten nach einem Schmerzreiz Atypische Substanzen beeinflussen die Stärke des Hinterpfotenreflex Indikativ für geringe EPS Typische Neuroleptika induzieren Katalepsie bei Dosen, die dopaminerge Verhaltensmuster antagonisieren Atypika benötigen sehr viel höhere Dosen Indikativ für geringe EPS Typische Neuroleptika wirken ähnlich, Atypika bewirken weniger Dyskinesien Indikativ für geringe EPS Atypika aber nicht Typika stellen die Reduktion des Reflexes durch ein vorgeschaltetes Signal wieder her Modell für eingeschränkte sensomotorische Kontrolle bei Schizophrenen Besonders Atypika reduzieren die soziale Isolation von Affen nach chronischer Amphetamin-Gabe Modell für schizophrene Negativsymptomatik pinrezeptorantagonisten (Flumazenil, Anexate) sehr schnell im Sinne eines kompetitiven Antagonismus aufgehoben werden, z. B. zur schnellen Terminierung therapeutischer Effekte oder bei Überdosierungen bzw. Intoxikationen. Antidepressiva. Antidepressiva werden als Tranquilizer häufig in sehr viel niedrigeren als den antidepressiven Dosen eingesetzt, während bei der Behandlung von spezifischen Angsterkrankungen (Panik, Zwang) eher gleiche z. T. auch über die antidepressive Dosis hinausgehende Dosierungen eingesetzt werden (besonders auch bei den SSRI). Wie weit hier andere Wirkungsmechanismen als bei der Depressionsbehandlung eine Rolle spielen, ist nicht bekannt. Im Gegensatz zur Depression, wo noradrenalinbetonte und serotoninbetonte Antidepres- Abb..21. a Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus und des funktionellen Zusammenhangs zwischen GABA-Benzo diazepin-rezeptorkomplex und Chloridionenkanal. b Elektrische Vorgänge am postsynaptischen Neuron: Rechts ist das Membranpotenzial (Em) durch inhibitorischen Input (i) negativer geworden (Hyperpolarisation), so dass der Schwellenwert (T) zur Auslösung eines Aktionspotenzials (AP) auch bei mehrfachen exzitatorischen Input (e) nicht erreicht wird

36 618 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Tab..17. Benzodiazepine: Wichtigste pharmakologische Wirkungen und therapeutische Anwendung. (Nach Haefely et al. 1983) Pharmakologische Wirkungen Anxiolyse, Antikonflikt- und Antifrustrationswirkung; Enthemmung gewisser Verhaltensformen Antikonvulsive Wirkungen Dämpfung der psychischen Reaktionsbereitschaft auf Reize (»Sedation«) Schlaffördernde Wirkung Dämpfung zentral vermittelter vegetativ nervöser und hormonaler Antworten auf emotionelle und psychische Reize Zentrale Verminderung des Skelettmuskeltonus Verstärkung der Wirkung von zentral dämpfenden Pharmaka; anterograde Amnesie Fehlen direkter Wirkungen außerhalb des Zentralnervensystems; ungewöhnlich geringe Toxizität Klinische Indikationen Angst, Phobien, Ängstliche Depression, Neurotische Hemmungen Verschiedenste Formen epileptischer Aktivität (Epilepsien, Konvulsivavergiftungen) Hyperemotionelle Zustände, Schizophrenie (?) Schlafstörungen Psychosomatische Störungen (kardiovaskuläre, gastrointestinale, urogenitale, hormonelle) Somatisch bedingte und psychogene Muskelspasmen, Tetanus Anästhesiologie für chirurgische und diagnostische Eingriffe Breites Indikationsfeld wegen guter allgemeiner Verträglichkeit in therapeutischen Dosen siva eher gleichwertig sind, scheinen bei spezifischen Angsterkrankungen (z. B. Zwang) nur serotoninbetonte Antidepressiva klinisch wirksam zu sein. Neuroleptika. Zum Wirkungsmechanismus der als Tranquilizer eingesetzten niedrig dosierten Neuroleptika Kap..5. Wirkungen der Tranquilizer im Tiermodell Ähnlich wie bei den Antidepressiva und Neuroleptika werden auch bei den Tranquilizern bestimmte Tiermodelle eingesetzt, um das Vorhandensein bzw. die Stärke der anxiolytischen und sedierenden Wirkung zu ermitteln. Im Wesentlichen sind es folgende Modelle, die zum Screening herangezogen werden: Konflikttest. Mit den Tieren wird trainiert, dass nach Betätigung eines Schalters eine Futterration freigesetzt wird. Ist dieses positiv verstärkte Verhalten konditioniert, werden in unregelmäßigen Intervallen nach optischer und/ oder akustischer Anzeige bei Betätigung des Schalters zusätzlich zur Futterabgabe Elektroschocks verabreicht. Die Tiere geraten in eine Konfliktsituation und lernen sehr schnell, bei Wahrnehmung der Anzeige auf das Drücken des Schalters zu verzichten. Benzodiazepine erhöhen die Anzahl dieser bestraften Antworten; sie vermindern also den hemmenden Einfluss der Bestrafung auf positiv verstärktes Verhalten. Exploratives Verhalten im Hell-Dunkel-Käfig. Setzt man Mäuse in einen Käfig mit 2 Kammern, von denen eine beleuchtet, die andere aber dunkel ist, so erreicht man durch Benzodiazepine, dass die Tiere häufiger in den hellen Bereich wechseln. Frustrationssituationen. Reduziert man bei konditionierten Tieren die Belohnungen für ein bestimmtes Verhalten, so verlieren die Tiere zunehmend das Interesse an diesen Handlungen. In diesem Modell wird durch Benzodiazepine erreicht, dass die Tiere eine erheblich höhere Frustrationsschwelle zeigen, sie lassen sich also nicht so schnell durch das Ausbleiben einer Belohnung entmutigen. Angst- und aggressivitäterzeugende Situationen. Hier werden die psychomotorischen und emotionalen Reaktionen auf Schrecksituationen bzw. angst- und aggressivitäterzeugende Reize gemessen. Benzodiazepine dämpfen diese Reaktionen, was als sedierende Wirkung interpretiert werden kann. Weitere Modelle. Daneben werden noch zahlreiche andere Modelle angewendet, die entweder Hinweise auf anxiolytische Effekte oder auf Schlafinduktion, Muskelrelaxation und Erhöhung der Krampfschwelle geben. Pregabalin als Anxiolytikum. Pregabalin wird in jüngster Zeit auch zur Behandlung von Angsterkrankungen, besonders generalisierter Angst eingesetzt. Als spezifischer Wirkungsmechanismus gilt eine Hemmung verschiedener spannungsabhängiger Kalziumkanäle über eine ihnen gemeinsame Untereinheit vom α 2 δ-typ..8 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidementiva Zur Behandlung neurodegenerativer (Alzheimer) und vaskulärer Demenzen stehen verschiedene neuere und ältere Antidementiva zur Verfügung ( Tab..18). Ihnen

37 .8 Psychopharmakologische Grundlagen der Antidementiva 619 gemeinsam ist das therapeutische Ziel, bei Patienten mit neurodegenerativer bzw. vaskulärer Demenz eine Verbesserung herbeizuführen besonders im dem Bereich der Kognition (Gedächtnis, Lernfähigkeit, Konzentrationsfähigkeit) und somit der Alltagskompetenz. Zur Belegung dieses therapeutischen Anspruches werden heute aufwendige klinische Studien gefordert, die mindestens in 2 von 3 Bereichen eine der Plazebotherapie überlegene Effektivität aufweisen müssen (kognitive Leistungsfähigkeit, globales ärztliches Urteil, Alltagskompetenz). Diese, durch die Zulassungsbehörden definierten Kriterien werden von den einzelnen Antidementiva etwas unterschiedlich erfüllt, allerdings haben alle in Tab..18 gelisteten Substanzen eine Zulassung bzw. eine Nachzulassung für neurodegenerative und/oder vaskuläre Demenzen bzw. Hirnleistungsstörungen im Alter (was die frühere Indikation dieser Substanzen war). Damit ist den aktuellen Anforderungen nach zwangsläufig die Datenlage für die Azetylcholinesterasehemmstoffe und Memantine besser als für die älteren Substanzen wie Nimodipin und Piracetam. Ginkgo-biloba-Extrakt ist die einzige der älteren Substanzen, für die mehrere positive Studien entsprechend den modernen Prüfungskriterien vorliegen. Im Zeitalter der Evidenz-basierten Bewertungen schneiden daher bei vielen Einschätzungen die älteren Substanzen schlechter ab. Kritisch anmerken sollte man allerdings hier, dass schlechtere wissenschaftliche Datenlagen entsprechend modernerer Prüfungskriterien nicht zwangsläufig schlechtere Wirksamkeit bedeuten muss. Daher gibt es auch viele Stimmen, die die älteren Substanzen auch weiterhin für eine Bereicherung des therapeutischen Repertoires bei Demenzen halten. Tab..18. Die wichtigsten derzeit in Deutschland eingesetzten Antidementiva Wirkstoff Handelsname Wirkungsmechanismus Donepezil Aricept Azetylcholinesteraseinhibitor Galantamin Reminyl Azetylcholinesteraseinhibitor Rivastigmin Exelon Azetylcholinesteraseinhibitor Memantin Ebixa, Axura NMDA-Antagonist Nimodipin Nimotop Ca 2+ -Antagonist Piracetam Nootrop Mitochondrialer Schutz Ginkgo-biloba-Extrakt Tebonin Mitochondrialer Schutz, Radikalfänger Azetylcholinesterasehemmer. Die heute wichtigsten Substanzen zur Behandlung der Alzheimer-Demenz (Donepezil, Rivastigmin, Galanthamin) sind Hemmer des Enzyms Azetylcholinesterase, das den Abbau des Neurotransmitters Azetylcholin im Gehirn aber auch an peripheren Synapsen vermittelt. Sie sollen damit einen spezifischen Verlust bestimmter cholinerger Nervenzellen im Nucleus basalis im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung ausgleichen, die spezifisch in die Steuerung kognitiver Funktionen involviert sind. Die therapeutischen Möglichkeiten bleiben trotzdem hinter den Erwartungen zurück, weil im Rahmen einer neurodegenerativen Demenz zwar diese cholinergen Neurone überproportional stark zugrunde gehen, aber auch viele andere Neurone und Neurotransmittersysteme vom neurodegenerativen Prozess betroffen sind. Azetylcholinesterasehemmer sind darüber hinaus nicht spezifisch für die Alzheimer-Demenz, da sie auch kognitive Leistungsverbesserungen bei Patienten mit vaskulärer Demenz und altersassoziierter Gedächtnisstörung (MCI) zeigen. Die Substanzklasse der Azetylcholinesterasehemmstoffe zeigt spezifische UAW-Probleme (besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung an Patienten mit Magen-Darm-Ulzera, asthmatischen Erkrankungen und Herzrhythmusstörungen) mit besonders häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die bei einem deutlichen Teil der Patienten die notwenige Langzeitbehandlung erschweren. Ginkgo-biloba-Extrakt und Piracetam. Standardisierter Ginkgo-Extrakt (EGb 761) ist durch die darin enthaltenen Flavonoide ein recht guter Radikalfänger, während das klassische Nootropikum Piracetam die Fließeigenschaften des Blutes durch Formveränderungen der Blutzellen positiv beeinflusst. Beiden Substanzen gemeinsam ist eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion und damit der Bereitstellung von ATP nach Schädigungen, wie sie im Rahmen des Alterungsprozesses und auch bei Demenzen auftreten (Eckert et al. 2005; Keil et al a). Damit verbunden ist eine verbesserte zerebrale Leistungsfähigkeit, besonders im Bereich kognitiver Funktionen. Darüber hinaus können beide Substanzen, besonders aber EGb 761, wahrscheinlich auch über eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion neurodegenerative Veränderungen über eine antiapoptotische Wirkung verbessern. Memantin. Memantin ist ein Antagonist an zentralen Glutamatrezeptoren vom N-Methyl-D-Aspartat-Typ (NMDA; Müller et al. 1995). Über beide Mechanismen lassen sich die akuten leistungsverbessernden und möglicherweise auch längerfristig protektiven Wirkungen dieser Substanz erklären. Nimodipin. Nimodipin ist ein Antagonist von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (L-Typ) ähnlich den peripher angreifenden Substanzen Verapamil und besonders Nifedipin. Die ursprüngliche These, dass Nimodipin das ZNS vor einer Überladung mit freiem intrazellulärem Kalzium [Ca 2+ ] i schützt, ist wahrscheinlich eine Vereinfachung (Müller et al. 1996). Möglicherweise schützt Ni-

38 620 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen modipin das alternde ZNS weniger vor einer Überladung mit [Ca 2+ ] i als vor einer erhöhten Empfindlichkeit gegen [Ca 2+ ] i. Darüber hinaus scheint Nimodipin eher bei vaskulären als bei neurodegenerativen Demenzen wirksam zu sein. Entwicklung neuer Therapiekonzepte Bei der Alzheimer-Demenz ist eine Beseitigung der Ursachen oder eine Prophylaxe z. Z. nicht möglich. Oberstes Ziel der Grundlagenforschung ist es demnach, nach Mechanismen zu suchen, die am neurodegenerativen Prozess beteiligt sind und somit»targets«für neue Interventionsstrategien darstellen. Hier hat man endlich die an β-amyloid-haltigen Plaques orientierte ältere β-amyloid-kaskadenhypothese dahingehend modifiziert, dass für den degenerativen Prozess eher kleine und lösliche oligomere β-amyloidaggregate verantwortlich sind und initial zu einer Störung der Synapsen- und Mitochondrienfunktion führen (Haass u. Selkoe 2007; Hauptmann et al. 2006; Keil et al b). Basierend auf der β-amyloid-(aβ-)hypothese der Alzheimer-Krankheit bestehen viele Forschungsansätze darin, eine Aβ-bezogene Therapie zu entwickeln. So könnte die Entstehung des Aβ-Proteins einerseits durch eine Reduktion der Syntheserate des Vorläuferproteins APP und andererseits durch eine Reduktion der Umwandlungsrate des APP in das Aβ-Protein verlangsamt werden. Letzteres kann über die Beeinflussung der an der APP-Prozessierung beteiligten Sekretasen, die zur Bildung von Aβ führen (β- und γ-sekretase), umgesetzt werden. Neben der Produktion des Aβ-Proteins erscheint es auch sinnvoll, den Degradations- und Abbauweg von Aβ zu beeinflussen, der den Lebenszyklus des Aβ vervollständigt. Deshalb wird auch die Entwicklung von Substanzen, die die Aggregation von Aβ zu dessen Plaques verhindern, als vielversprechend angesehen. Klinische Wertungen dieser Ansätze zeigen allerdings, dass bis heute sich noch keine Substanzklasse abzeichnet als nächste Generation therapeutisch einsetzbarer Antidementiva (Schüssel u. Müller 2007; Mattson 2004). Aufsehen erregte ebenfalls eine Studie mit APP-transgenen Mäusen, die zeigte, dass eine auf Aβ1-42 basierende Impfung diffuse Aβ-Plaques entsorgen bzw. auflösen kann (Schenk et al. 1999). Die nachfolgende Humanstudie musste wegen schwerer UAW (aseptische Meningoenzephalitis als Ausdruck einer Autoimmunreaktion) abgebrochen werden. Ein weiteres Target für eine pharmakologische Intervention stellt die intrazelluläre Zelltodkaskade dar ( Kap. 7). Auf dem kontrovers diskutierten Gebiet der neuronalen Apoptose bei neurodegenerativen Erkrankungen wurden im Laufe der letzten Jahre entscheidende Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese erzielt. Neue Therapieansätze zeichnen sich ab und die ersten Substanzen, die direkt mit der Apoptosekaskade interagieren, gelangen in die Klinik. Es ist zu hoffen, dass mit der Entwicklung spezifischer Substanzen es in den nächsten Jahren gelingen wird, den neuronalen Zelltod bei Demenzpatienten wenn nicht zu verhindern, so doch zumindest verlangsamen zu können..9 Psychopharmakologische Grundlagen der Therapie von ADHS Pharmakologische Grundlagen der Stimulanzien Zur Therapie von ADHS kommen hauptsächlich die beiden Stimulanzien Methylphenidat und Amphetamin und der neuere Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin zum Einsatz (Rappley 2005). Während das am meisten eingesetzte Methylphenidat die neuronale Aufnahme von Dopamin stärker als von Noradrenalin hemmt, ist Atomoxetin ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmstoff ( Tab..19). Dass unter Atomoxetin trotzdem das für die Aufmerksamkeit wichtige präfrontale dopaminerge System beeinflusst wird, liegt an der physiologischen Besonderheit, dass im präfrontalen Kortex praktisch keine Dopamintransporter vorhanden sind, so dass die Inaktivierung freigesetzten Dopamins vom Noradrenalintransporter vermittelt wird. Daher wird dieses System auch unter Atomoxetin ähnlich wie durch Metylphenidat beeinflusst. Während Amphetamin selbst in der Behandlung von ADHS bei uns nur eine sehr untergeordnete Rolle spielt, führt die Gleichstellung beider Substanzen im Hinblick auf das mögliche Abhängigkeitsrisiko immer wieder zu einer Verunsicherung von Tab..19. Angriffspunkte der aktuellen ADHS-Therapeutika an zentralen monoaminergen Synapsen. (Nach Fone u. Nutt 2005) Wirkstoff Halbmaximale Hemmkonstantenkonzentration in vitro in nmol/l DAT NET SERT VMAT d-amphetamin > Methylphenidat >10000 Atomoxetin Dargestellt sind halbmaximale Hemmkonstanten (in vitro) (nmol/l) für den neuronalen Dopamintransporter (DAT), den neuronalen Noradrenalintransporter (NET), den neuronalen Serotonintransporter (SERT), und den zentralen vesikulären Transporter VMAT. Näheres s. Text.

39 Literatur 621 Arzt und Patient. Hier lassen sich allerdings beide Substanzen, sowohl von der klinischen Erfahrung (unter der Therapie mit Methylphenidat kommen Abhängigkeitsentwicklungen so gut wie gar nicht vor), wie auch von der Pharmakologie im Hinblick auf Abhängigkeitsentwicklungen klar abgrenzen. Während Methylphenidat nur den Dopamin- und Noradrenalintransporter hemmt, damit eine Verstärkung der jeweiligen Neurotransmission abhängig von der neuronalen Entladungsfrequenz bewirkt, hemmt Amphetamin zum einen den Noradrenalintransporter stärker als den Dopamintransporter führt aber auch zu einer Blockade der vesikulären Aufnahme beider Neurotransmitter, verbunden mit einer vermehrten Freisetzung und damit einer auch dopaminergen Stimulation unabhängig von der neuronalen Entladungsfrequenz. Dies bedeutet, dass im direkten Vergleich das Abhängigkeitspotenzial von Methylphenidat auch im Experiment deutlich geringer ist als bei Amphetamin (Fone u. Nutt 2005)..10 Weiterführende Lehrbücher und Nachschlagewerke Der interessierte Leser, der sich auf dem Gebiet der pharmakologischen Grundlagen der Anwendung von Psychopharmaka weiterbilden möchte, sei auf die Lehrbücher von Benkert u. Hippius (2001), Laux u. Dietmaier (2006) und Möller et al. (1999) hingewiesen, sowie auf das 6-bändige Standardwerk über Neuro-Psychopharmaka (Riederer et al ). Eine sehr gute Zusammenfassung bieten auch die beiden Handbücher der American Psychiatric Association (Perry et al. 1997; Schatzberg et al. 1997) und das große US-amerikanische Lehrbuch (Schatzberg u. Nemeroff 2005). Gute Einführungen in die Neurochemie bieten das Handbuch von Cooper et al. (1996) und in die Neurobiologie der Band von Herdegen et al. (1997). Literatur Baumann P, Hiemke C, Ulrich S et al. (2004) The AGNP-TDM expert group consensus guedeline: therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 37: Benkert O, Hippius H (2001) Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 9. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Berton O, Nestler EJ (2006) New approoaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci 7: Breimer DD (1984) Die Pharmakokinetik der Benzodiazepine. In: Kubicki S (Hrsg) Schlafstörungen in Abhängigkeit vom Lebensalter. Med. Wiss. Buchreihe der Schering AG Berlin, Bergkamen, S Chen ACH, Shirayama Y, Shin KH et al. (2001) Expression of the camp response element binding protein (CREB) in hippocampus produces an antidepressant effect. Biol Psychiatry 49: Chuang D-M, Priller J (2006) Potential use of lithium in neurodegenerative disorder. In: Bauer M, Grof P, Müller-Oerlinghause B (eds) Lithium in Neuropsychiatry; The Comprehensive Guide, Informa UK, pp Cohen BM, Lipinski JF (1986) In vivo potencies of antipsychotic drugs in blocking alpha-1 noradrenergic and dopamine D2 receptors: implications for drug mechanisms of action. Life Sciences 39: Cooper JE, Bloom FE, Roth RH (1996) The biochemical basis of neuropharmacology, 7th edn. Oxford University Press, Oxford New York Duman RS (2004) Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders. Neuromolecular Med 5: Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ (1997) A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 54: Duman RS, Malberg J, Thorne J (1999) Neural plasticity to stress and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 46: Duncan GE, Johnson KB, Breese GR (1993) Topographic patterns of brain activity in response to swim stress assessment by 2-deoxyglucose uptake and expression of fos-like immunoreactivity. J Neurosci 13: Ebmeier KP, Donaghex C, Steele JD (2006) Recent developments and current controversies in depression. Lancet 367: Eckert A, Reiff J, Müller WE (1998) Arzneimittelinteraktionen mit Antidepressiva. Psychopharmakotherapie 5: 8 18 Eckert A, Keil U, Scherping I (2005) Stabilization of mitochondrial membrane potential and improvement of neuronal enery metabolism by Ginkgo bilobe Extrakt EGb 761. Ann NY Acad Sci 1056: Ereshefsky L, Lacombe S (1993) Pharmacological profile of risperidone. Can J Psychiatry 38 (Suppl 3): Fone KCF, Nutt DJ (2005) Stimulants: use and abuse in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Curr Opin Pharmacol 5: Frazer A (1997) Antidepressants. J Clin Psychiatry 58 (Suppl 6): 9 25 Haass C, Selkoe DJ (2007) Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessions form the Alzheimer s amyloid β-peptide. Mol Cell Biol 8: Haefely W, Pöldinger W, Wider F (1983) Tranquilizer und Hypnotika: Grundlagen und Therapie. In: Langer G, Heimann H (Hrsg) Psychopharmaka, Grundlagen und Therapie. Springer, Wien New York, S Hauptmann S, Keil U, Scherping I et al. (2006) Mitochondrial dysfunction insporadic and genetic Alzheimer s disease. Exp Gerontol 41: Henn FA, Vollmayr B (2004) Neurogenesis and depression. Etiology or epiphenomenon? Biol Psychiatry 56: Herdegen T, Tölle TR, Bähr M (Hrsg) (1997) Klinische Neurobiologie. Spektrum, Heidelberg Hope BT, Kelz M, Duman RS, Nestler EJ (1994) Chronic electroconvulsive seizure (ECS) treatment results in expression of a long-lasting AP-1 complex in brain with altered composition and characteristics. J Neurosci 14: Jope RS, Williams MB (1994) Lithium and brain signal transduction systems. Biochem Pharmacol 47: Kapfhammer HP, Rüther E (1988) Depot-Neuroleptika. Springer, Berlin Heidelberg New York Kapur S, Seeman P (2000) Antipsychotic agents differ in how fast they come off the dopamine D2 receptors. Implications for atypical antipsychotic action. J Psychiatry Neurosci 25: Kapur S, Seeman P (2001) Does fast dissociation from the dopamine D2 receptors explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry 158: Keck PE, McElroy S (2005) Antiepileptic Drugs. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds) Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn. American Psychiatric Press, Washington/DC, pp

40 622 Kapitel Psychopharmakotherapie Pharmakologische Grundlagen Keil U, Scherping I, Hauptmann S et al.(2006 a) Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. Br J Pharmacol 147: Keil U, Hauptmann S, Bonert A et al. (2006 b) Mitochondrial dysfunction induced by disease relevant AβPP and tau protein mutations. J Alzheimer Dis 9: Kielholz P (1971) Diagnose und Therapie der Depression für den Praktiker, 3. Aufl. Lehmann, München Klotz U, Laux G (1996) Tranquillantien. Therapeutischer Einsatz und Pharmakologie, 2. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart Lane RM (1996) Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. Int Clin Psychopharmacol 11 (Suppl 5): Laux G, Dietmaier O (2006) Praktische Psychopharmakotherapie, 5. Aufl. Urban & Fischer, München Lenox RH, Manji HK (2005) Lithium. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds) Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn. American Psychiatric Press, Washington/DC London, pp Leonard BE (1995) Mechanisms of action of antidepressants. CNS Drugs 4 (Suppl 1): 1 12 Leonard BE (1996) New approaches to the treatment of depression. J Clin Psychiatry 57 (Suppl 4): 33 Malberg JE, Blendy JA (2005) Antidepressant action: to the nucleus and beyond. Trends Pharmacol Sci 12: Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS (2000) Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci 20: Manji HK, Moore GJ, Chen G (2000) Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vitro: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness. J Clin Psychiatry 61 (Suppl 9): Mattson MP (2004) Pathways towards and away from Alzheimer s disease. Nature 430: Miyamoto S, LaMantia AS, Duncan GE et al. (2003) Recent advances in the neurobiology of schizophrenia. Mol Interv 3: Montgomery SA (1997) Is there a role for a pure noradrenergic drug in the treatment of depression? Eur Neuropsychopharmacol 7 (Suppl 1): S3 S9 Morinobu S, Nibuya M, Duman RS (1995) Chronic antidepressant treatment down-regulates the induction of c-fos mrna in response to acute stress in rat frontal cortex. Neuropsychopharmacology 12: Möller HJ, Müller WE, Volz HP (1999) Psychopharmakotherapie, ein Leitfaden für Klinik und Praxis, 2. Aufl. Kohlhammer, Stuttgart Müller WE (1991) Wirkungsmechanismus niedrigdosierter Neuroleptika bei Angst und Depression. In: Pöldinger W (Hrsg) Niedrigdosierte Neuroleptika bei ängstlich-depressiven Zustandsbildern und psychosomatischen Erkrankungen. Braun, Karlsruhe, S Müller WE (1995) Pharmacology of the GABAergic benzodiazepine system. In: Kales A (ed) The pharmacology of sleep. Handbook of experimental pharmacology. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp Müller WE (1997 a) Wie wirken die neueren Antidepressiva? Psychopharmakotherapie 4: 2 5 Müller WE (1997 b) Besonderheiten der Psychopharmakotherapie im Alter. In: Förstl H (Hrsg) Lehrbuch der Gerontopsychiatrie. Enke, Stuttgart, S Müller WE (1998 a) Pharmakologie und Neurobiochemie. In: Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg) Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapiehandbuch. Springer, Wien New York, S Müller WE (1998 b) Rezeptorprofile erklären therapeutische und unerwünschte Wirkungen typischer und atypischer Neuroleptika. In: Rüther E, Bandelow B (Hrsg) Therapie mit klassischen Neuroleptika, heute und morgen. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 3 20 Müller WE (2002) Partieller D2-Agonismus und dopaminerge Stabilisierung durch Aripiprazol. Psychopharmakotherapie 9: Müller WE (2003) Current St. John s wort research from mode of action to clinical efficacy. Pharmacol Res 47: Müller WE (2006) Entwicklungsperspektiven in der Psychopharmakologie. Die Psychiatrie 3: Müller WE, Eckert A (1997) Pharmakodynamische Grundlagen der Therapie mit spezifischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Psychopharmakotherapie 4 (Suppl 7): 2 8 Müller WE, Mutschler E, Riederer P (1995) Noncompetitive NMDA receptor antagonists with fast open-channel blocking kinetics and strong voltage-dependency as potential therapeutic agents for Alzheimer s dementia. Pharmacopsychiatry 28: Müller WE, Eckert A, Hartmann H et al. (1996) Zur Kalziumhypothese der Hirnalterung. Nervenarzt 67: Nebert DW, Nelson DR, Coon MJ et al. (1991) The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, and recommended nomenclature. DNA Cell Biol 10: 1 14 Nemeroff CB, Kinkead B, Goldstein J (2002) Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry 63 (Suppl 13): 5 11 Paioni R, Waldmeier A, Delini-Stula A et al. (1983) Antidepressiva: Grundlagen und Therapie. In: Langer G, Heimann H (Hrsg) Psychopharmaka. Grundlagen und Therapie. Springer, Wien New York, S Perry PJ, Alexander B, Liskow BI (1997) Psychotropic drug handbook. American Psychiatric Press, Washington/DC Preskorn SH (1996) Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Professional Communications, Caddo/OK, USA Preskorn SH, Magnus RD (1994) Inhibition of the hepatic P450 isoenzymes by serotonin selective reuptake inhibitors: in vitro and in vivo findings and their implications for patient care. Psychopharmacol Bull 30: Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J et al. (1999) Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 45: Rappley MD (2005) Attention deficit-hyperactivity disorder. N Engl J Med 352: Reynolds PG (1996) The importance of dopamine D4 receptors in the action and development of antipsychotic agents. Drugs 51: 7 11 Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg) ( ) Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch, Bd 3 6, 2. Aufl. Springer, Wien New York Riesenman C (1995) Antidepressant drug interactions and the cytochrome P450 system: a critical appraisal. Pharmacotherapy 15: 84S 99S Santarelli L, Saxe M, Gross C et al. (2003) Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioural effects of antidepressants. Science 301: Sapolsky RM (2004) Is impaired neurogenesis relevant to the affective symptoms of depression? Biol Psychiatry 56: Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS (1985) Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: Implications for aging. J Neuro Sci 5: Schatzberg AF, Nemeroff CB (2005) Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn. American Psychiatric Press, Washington/DC Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C (1997) Manual of clinical psychopharmacology, 3rd edn. American Psychiatric Press, Washington/DC Schenk D, Barbour R, Dunn W et al. (1999) Immunization with amyloidbeta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 400: Schüssel K, Müller WE (2007) Neue andere Wirkmechanismen. In: Volk HP, Gleiter CH (Hrsg) Antidementiva. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (im Druck)

41 Literatur 623 Seeman P (1987) Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia. Synapse 1: Sills GJ (2006) The mechanisms of action of gabapentin und pregabalin. Curr Opin Pharmacol 6: Smith DF (1986) Wirkung von Lithium auf die Bewegungsaktivität von Versuchstieren. In: Müller-Oerlinghausen B, Greil W (Hrsg) Die Lithiumtherapie. Nutzen, Risiken, Alternativen. Springer, Berlin Heidelberg New York, S Soares JC, Mann JJ (1997) The anatomy of mood disorders review of structural neuroimaging studies. Biol Psychiatry 41: Sokoloff P, Giros B, Martres MP et al. (1990) Molecular cloning and characterization of novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature 347: Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A (1996) Delayed onset action of antidepressant drugs? Survey of results of Zurich meta-analyses. Pharmacopsychiatry 29: Stroup TS, Alves WM, Hamer RM, Lieberman JA (2006) Clinical trials for antipsychotic drugs: design conventions, dilemmas and innovations. Nat Rev Drug Discov 5: Tol HHM van, Bunzow JR, Guan HC et al. (1991) Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 350: Torres G, Horowitz JM, Laflamme N et al. (1998) Fluoxetine induces the transcription of genes encoding c-fos, corticotropin-releasing factor and its type 1 receptor in rat brain. Neuroscience 87: Vaidya VA, Siuciak J, Du F, Duman RS (1999) Mossy fiber sprouting and synaptic reorganization induced by chronic administration of electroconvulsive seizure: role of BDNF. Neuroscience 89: Volkow ND, Swanson JM (2003) Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 160: Wadenbert MLG, Soliman A, Vanderspek SC, Kapur S (2001) Dopamine D2-receptor occupancy is a common mechanism underlying animal models of antipsychotics and their clinical effects. Neuropsychopharmacology 25: Watanabe Y, Gould E, Daniels DC et al. (1992) Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 222: Wedekind D, Bandelow B, Degner D (2005) Die a2 -Untereinheit der spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Nervenarzt 76: Willner P (1984) The validity of animal models of depression. Psychopharmacology 83: 1 16

42

43