Chancen und Grenzen einer individualisierten Arzneimitteltherapie

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Daniel Feld
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1 einer individualisierten Arzneimitteltherapie Gießen 2006 Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

2 Arzneimittelinnovationen Grundlage für die Erfolge in der Medizin Hypertonie und Herzinsuffizienz Ulkus ventriculi et duodeni Psychosen Diabetes Rheumatoide Arthritis Migräne

3 Arzneimittelinnovationen Grundlage für die Erfolge in der Medizin Multiple Sklerose Lipidstoffwechselstörungen Krebserkrankungen HIV-Infektionen und AIDS Osteoporose Immunsuppression

5 Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients The overall incidence of serious ADRs was 6.7% and of fatal ADRs was 0.32%... making ADRs... the fourth... leading cause of death. JAMA 279: (1998)

7% and of fatal ADRs was 0.32%... making ADRs.

6 Phasen der Metabolisierung von Xenobiotika Arzneistoff Phase II-Reaktion Konjugation mit: Glucuronsäure Essigsäure Schwefelsäure Aminosäuren Phase I-Reaktion Oxidation Reduktion Hydrolyse Phase-I-Metabolit Phase II-Reaktion Konjugation mit: Glucuronsäure Essigsäure Schwefelsäure Aminosäuren Phase-II-Metabolit

I-Reaktion Oxidation Reduktion Hydrolyse Phase-I-Metabolit Phase II-Reaktion

7 Phase I-Reaktionen Oxidation Monooxygenierung Dioxygenierung Peroxidation Monoamin-Oxidation Sonstige Oxidationen Enzym Cytochrom P450-Systeme Flavoin-abhängige Monooxygenasen Dioxygenasen Peroxidasen Monoamin-Oxidasen Oxidasen

Oxidationen Enzym Cytochrom P450-Systeme

8 Metabolisierung durch Enzyme der Cytochrom P450-Familie - Hydroxylierungen an Aliphaten - Hydroxylierungen an Aromaten - Epoxydierungen - N-Dealkylierungen - O-Dealkylierungen - Desaminierungen - Sulfoxidationen - N-Oxidation

Aromaten - Epoxydierungen - N-Dealkylierungen -

9 Cytochrom P450-Enzyme Hämoproteine, AS Unterschiede hinsichtlich Substratspezifität, Aktivität und Gewebeverteilung Höchste Expression in der Leber CYP1A2, CYP2C und CYP2D6 nicht konstitutiv exprimiert. Enzyminduktion

und Gewebeverteilung Höchste Expression in der Leber

10 Bedeutung der Cytochrome beim Metabolismus CYP2D6 CYP2C19 CYP3A4 CYP2C9 CYP1A2 sonstige

11 CYP3A4 60% aller hepatischen Cytochrome sind der CYP3A- Sub-Familie zugehörig. 3A4 besonders bedeutend. 50% aller AS werden von diesem Enzym metabolisiert. CYP3A4 findet sich auch in der Darmwand. Verantwortlich für präsystemische Biotransformation. Genetischer Polymorphismus nicht bekannt.

50% aller AS werden von diesem Enzym metabolisiert.

12 Klassische Diagnostik Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik Erkennen von Krankheiten Erkennen von Krankheitsrisiken

13 Seit langem ist klar, dass zwischen dem "Zustand der Gene" und dem Auftreten bestimmter Krankheiten ein Zusammenhang besteht Beispiele: Der "Zustand" von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen erklärt das Auftreten eines Tumors. Der Funktionsverlust eines Ionenkanals ist die Ursache für die Mucoviscidose.

"Zustand" von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen erklärt das Auftreten

14 Mutationen und Polymorphismen sind Veränderungen im Genom Genmutation z.b. Punktmutation Chromosomenmutation z.b. Translokation Genommutation z.b. Trisomie

15 Ungefähr 25% aller Arzneistoffe werden durch CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert CYP2D6 CYP2C19 CYP3A4 CYP2C9 CYP1A2 sonstige

16 Warum Genotypisieren? Der Genotyp beeinflusst den Wirkstoffspiegel im Blut des Patienten 25% aller Arzneimittel werden von CYP2D6 und 2C19 metabolisiert Optimale Dosierung erhöht die Chance einer wirksamen Therapie und verringert die Chance von Nebenwirkungen Individuelle Dosierungsempfehlungen sind bereits publiziert

Arzneimittel werden von CYP2D6 und 2C19 metabolisiert Optimale Dosierung erhöht

17 Metabolisierungstypen

18 Wirkungsverlauf eines Arzneistoffes in Abhängigkeit vom Metabolisierungsphänotyp eines Patienten

19 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6 nach Linder et al (1997) Clin Chem 43: Antiarrhythmika Amiodaron Encainid Flecainid Mexilitin N-Propylamalin Propafenon Spartein Antidepressiva Imipramin Desimipramin Amitriptylin Nortriptylin Clomipramin Beta-Blocker Propranolol Timilol Bufuralol Metoprolol Neuroleptika Perphenazin Thioridazin Andere Codein Debrisoquin Amphetamine (Ecstasy!) Indoramin Phenformin

Desimipramin Amitriptylin Nortriptylin Clomipramin Beta-Blocker Propranolol Timilol Bufuralol

20 Gleichzeitige Bestimmung von 29 genetischen Varianten von CYP2D6 und 2 genetischen Varianten von CYP2C19 AmpliChip CYP450

23 Empfohlene Dosierungen verschiedener Antidepressiva

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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