RAUS AUS DER GAUSSKURVE

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1 RAUS AUS DER GAUSSKURVE Stratifizierte Arzneimitteltherapie im Apotheken-Alltag Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main [email protected] 02/12/12 Disclaimer Ich bin Mitglied des Aufsichtsrats der Firma Humatrix AG, die auf meine Anregung hin Testsysteme für eine stratifizierte Arzneimitteltherapie entwickelt. Ich bin nicht an den Umsätzen der Firma Humatrix AG oder der Firma Axeleris Pharma GmbH, dem Vertriebspartner der Humatrix AG, beteiligt. Ich bin ferner Mitglied des wissenschaftlichen Beirats der Firma Humatrix. 1

2 Der Interaktions-Check Der Interaktions-Check 2

3 Der Interaktions-Check Die Erklärung 3

4 Die Erklärung Die Erklärung Omeprazol 4

5 Die Erklärung Die Erklärung 5

6 Die Erklärung Die klassische Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten 6

7 Die neue Diagnostik Molekulare Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Erkennen von Krankheitsrisiken Vorhersage von Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik Nur wenig beachtet: Arzneimittel interagieren mit einer Vielzahl anderer Strukturen, die mit der zu behandelnden Krankheit nichts zu tun haben. 7

8 Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik ABC-Transporter, z.b. ABCB1 ABCG2 Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik Einwärts-Transporter, z.b. OATP2B1 OATP1B1/SLCO1B1 OATP1B3 8

9 Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik Abbauende und/oder detoxifizierende Enzyme, z.b. DPYD TMT NAT2 Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik Co-Substrat-Recycler, z.b. VKORC1 9

10 Das Arzneimittel bekommt seine Diagnostik Modifizierende Enzyme, z.b. Phase-I-Enzyme Phase-II-Enzyme Alle diese Strukturen sind polymorph Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert. 10

11 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam partiell wirksam 11

12 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam partiell wirksam unwirksam Responder vs. Non-Responder 12

13 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit verträglich SNPs und Arzneimittelwirksamkeit verträglich problematisch 13

14 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit verträglich problematisch unverträglich Stratifizierte Arzneimitteltherapie Auswahl eines Arzneimittels aus dem allgemeinen Arzneimittelschatz, wobei sowohl molekulare Charakteristika der Krankheit als auch die individuelle Ausstattung des Patienten mit Enzymen berücksichtigt werden, die für Arzneimittel relevant sind. Responder Non-Responder ADR-Responder 14

15 Konsequenzen der CYP450-Polymorphismen CYP- Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame (PM) Intermediäre (IM) Extensive (EM) Ultraschnelle (UM) Keine Enzymaktivität: Zwei inaktive Allele Verminderte Enzymaktivität: Nur ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Normale Enzymaktivität: Zwei Wildtyp-Allele Sehr hohe Enzymaktivität: Amplifizierte aktive Allele Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Kein Ansprechen auf die Therapie! Wegen zu schneller Metabolisierung lassen sich therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standarddosis nicht erreichen. Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Konsequenzen der CYP450-Polymorphismen CYP- Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame (PM) Intermediäre (IM) Extensive (EM) Ultraschnelle (UM) Keine Enzymaktivität: Zwei inaktive Allele Verminderte Enzymaktivität: Nur ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Normale Enzymaktivität: Zwei Wildtyp-Allele Sehr hohe Enzymaktivität: Amplifizierte aktive Allele Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Kein Ansprechen auf die Therapie! Wegen zu schneller Metabolisierung lassen sich therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standarddosis nicht erreichen. Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten 15

16 Konsequenzen der CYP450-Polymorphismen CYP- Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame (PM) Intermediäre (IM) Extensive (EM) Ultraschnelle (UM) Keine Enzymaktivität: Zwei inaktive Allele Verminderte Enzymaktivität: Nur ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Normale Enzymaktivität: Zwei Wildtyp-Allele Sehr hohe Enzymaktivität: Amplifizierte aktive Allele Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Kein Ansprechen auf die Therapie! Wegen zu schneller Metabolisierung lassen sich therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standarddosis nicht erreichen. Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Konsequenzen der CYP450-Polymorphismen CYP- Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame (PM) Intermediäre (IM) Extensive (EM) Ultraschnelle (UM) Keine Enzymaktivität: Zwei inaktive Allele Verminderte Enzymaktivität: Nur ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Normale Enzymaktivität: Zwei Wildtyp-Allele Sehr hohe Enzymaktivität: Amplifizierte aktive Allele Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Kein Ansprechen auf die Therapie! Wegen zu schneller Metabolisierung lassen sich therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standarddosis nicht erreichen. Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten 16

17 Konsequenzen der CYP450-Polymorphismen CYP- Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame (PM) Intermediäre (IM) Extensive (EM) Ultraschnelle (UM) Keine Enzymaktivität: Zwei inaktive Allele Verminderte Enzymaktivität: Nur ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Normale Enzymaktivität: Zwei Wildtyp-Allele Sehr hohe Enzymaktivität: Amplifizierte aktive Allele Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Kein Ansprechen auf die Therapie! Wegen zu schneller Metabolisierung lassen sich therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standarddosis nicht erreichen. Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Mehr Nebenwirkungen bei der normalen Dosis, da erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Alles Wissen an einer Stelle 17

18 Antidepressiva paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Wirkstoffgruppen: Trizyklika, SSRIs, SSNRIs Wirkstoffe: Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Mirtazapin, Moclobemid, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trimipramin, Venlafaxin. Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Wirkstoff ABCB1-Substrat CYP2C19-Substrat CYP2D6-Substrat Amitriptylin Citalopram Clomipramin Desipramin + Doxepin Escitalopram + + Fluoxetin Fluvoxamin + + Imipramin Mitrazapin + + Moclobemid + Nortryptilin Paroxetin Sertralin Trimipramin + + Venlafaxin + + +: Guideline des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) +: Guideline der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) 18

19 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Metabolismus von Imipramin/Desipramin durch die polymorphen Cytochrom-P450- Isoenzyme CYP2C19 und CYP2D6 beispielhaft für etliche andere Trizyklika. Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie die aktiven Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2C19-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2C19 UM Verstärkte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Vom Einsatz von Trizyklika sollte abgesehen werden (optional). Kann auf ein Trizyklikum nicht verzichtet werden, sollte die Therapie durch ein therapeutisches Drug- Monitoring kontrolliert werden. 19

20 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie die aktiven Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2C19-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2C19 IM Abgeschwächte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Therapiebeginn mit der empfohlenen Dosis (stark). Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie die aktiven Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2C19-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2C19 PM Deutlich abgeschwächte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Deutlich höhere Plasma-Konzentrationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit für UAWs signifikant. Zu Therapiebeginn wird eine Reduzierung der Anfangsdosis um 50 % empfohlen (moderat). Ferner sollte die Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring kontrolliert werden. 20

21 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie der Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2D6 UM Verstärkte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Vom Einsatz von Trizyklika absehen, da diese wegen der schnellen Inaktivierung nicht ausreichend wirksam sein können (stark). Zu niedrige Plasmakonzentrationen machen ein Therapieversagen wahrscheinlich. Kann auf ein Trizyklikum nicht verzichtet werden, sollte eine höhere Anfangsdosis in Betracht gezogen werde. Gegebenenfalls sollte die Therapie durch ein therapeutisches Drug- Monitoring kontrolliert werden. Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie der Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2D6 IM Abgeschwächte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Höhere Plasma-Konzentrationen der Trizyklika erhöhen das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 25 % sollte in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls sollte die Therapie durch ein therapeutisches Drug- Monitoring kontrolliert werden (moderat). 21

22 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) für die Trizyklika Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, und Trimipramin sowie der Metabolite Desipramin und Nortriptylin auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Hicks et al., 2013). Phänotyp Konsequenz Empfehlung (Grad der Empfehlung) CYP2D6 PM Deutlich abgeschwächte Metabolisierung der Trizyklika zu weniger aktiven Verbindungen verglichen zu extensiven n (EM). Deutlich höhere Plasma-Konzentrationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit für UAWs deutlich. Auf den Einsatz von Trizyklika sollte wegen der möglich UAWs verzichtet werden. Stattdessen sollten Wirkstoffe gewählt werden, die nicht über CYP2D6 metabolisiert werden (stark). Kann auf ein Trizyklikum nicht verzichtet werden, sollte eine Reduzierung der Anfangsdosis um 50 % in Erwägung gezogen werden. Die Therapie sollte durch ein therapeutisches Drug-Monitoring kontrolliert werden. Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) für das Trizyklikum Imipramin und das Tetrazyklikum Mirtazapin, auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Swen et al., 2011). Phänotyp Imipramin Doxepin CYP2D6 UM Nicht ausreichende Daten, um eine Dosisempfehlung zu geben. Möglichst einen alternativen Wirkstoff (z.b. Citalopram, Sertralin) verordnen oder die Plasmaspiegel von (E-10- hydroxy)-amitriptylin kontrollieren. Möglichst einen alternativen Wirkstoff (z.b. Citalopram, Sertralin) verordnen oder Anfangsdosis um 100 % erhöhen. Anpassung der Erhaltungsdosis an die durch TDM ermittelten (Nor)-Doxepin-Plasmakonzentrationen. 22

23 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) für das Trizyklikum Imipramin und das Tetrazyklikum Mirtazapin, auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Swen et al., 2011). Phänotyp Imipramin Doxepin CYP2D6 IM Anfangsdosis um 25% reduzieren und Plasmaspiegel kontrollieren oder einen alternativen Wirkstoff (z.b. Citalopram, Sertralin) verordnen. Anfangsdosis um 20% reduzieren. Anpassung der Erhaltungsdosis an die durch TDM ermittelten (Nor)-Doxepin-Plasmakonzentrationen. Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Dosisempfehlungen der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) für das Trizyklikum Imipramin und das Tetrazyklikum Mirtazapin, auf Basis der CYP2D6-Phänotypen (Swen et al., 2011). Phänotyp Amitryptilin Doxepin CYP2D6 PM Nicht ausreichende Daten, um eine Dosisempfehlung zu geben. Möglichst einen alternativen Wirkstoff (z.b. Citalopram, Sertralin) verordnen oder die Plasmaspiegel von Amitriptylin und Nortriptylin kontrollieren. Anfangsdosis um 60% reduzieren. Anpassung der Erhaltungsdosis an die durch TDM ermittelten (Nor)-Doxepin-Plasmakonzentrationen. 23

24 Antidepressiva: paradigmatisch für eine Optimierung durch Stratifizierung Stratipharm Ein Diagnostiksystem als Basis für die stratifizierte Arzneimitteltherapie 24

25 Stratipharm Ein Diagnostiksystem als Basis für die stratifizierte Arzneimitteltherapie Stratipharm: Genprofil T.D. 25

26 Stratipharm: Problemmedikamente T.D. Stratipharm: Problemmedikamente T.D. 26

30 Stratipharm: Problemmedikamente T.D. RAUS AUS DER GAUSSKURVE Stratifizierte Arzneimitteltherapie im Apotheken-Alltag Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main [email protected] 02/12/12 30