Differentialindikation Antidepressiva und Antipsychotika

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1 Differentialindikation Antidepressiva und Antipsychotika Klaus Lieb Universitätsmedizin Mainz Klinik für Psychiatrie und

2 Neue Medikamente vs. Schein- Innovationen ca. 40% der Arzneimittel der letzten 15 Jahren gehören in die Kategorie unnötig, aber teuer aus: Lieb, Klemperer & Ludwig (2011)

3 Erklärung von Interessenkonflikten K. Lieb Seit 2007 keinerlei persönliche Annahme von Geldern oder anderen Zuwendungen der Industrie Wissenschaftliche Kooperation mit der Industrie in der Durchführung klinischer Studien im Studienzentrum unserer Klinik : Kendle Inc., Essex, Norgine, Lilly, Pfizer und Hoffmann La Roche (DRM-Konten Oberärzte) Verhaltenstherapeut, Schematherapie Leiter der AG Interessenkonflikte der Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft (AkdÄ); Gründungsmitglied von MEZIS e.v.

4 Umgang mit der Pharmaindustrie an der Klinik für Psychiatrie und der Universitätsmedizin Mainz Pharmavertreter haben keinen Zugang auf Station; berichten Neues in der Ärztekonferenz Keine Annahme von Geschenken, Mustern oder Einladungen Pharmaunabhängige Fortbildung mit angemessenen Honoraren Kein Einsatz von Scheininnovationen, keine Anwendungsbeobachtungen Kooperation in der Forschung: Klinische Studien im Studienzentrum Lieb,

5 Wirksame Behandlungsalternativen Diagnose Depression Optionen Optionen (keine (keine Behandlung) Behandlung) Antidepressiva Antidepressiva Antidepressiva Antidepressiva + Beobachtendes Beobachtendes Abwarten Abwarten Andere Verfahren: - Bewegung/Sport - Lichttherapie - Schlafentzugstherapie - Elektrokonvulsionstherapie (EKT)

6 Innovationskrise in der Antidepressiva-Entwicklung Aus: Lieb, Frauenknecht: Intensivkurs Psychiatrie und, Elsevier/Urban&Fischer, 2012

7 Folgen aus der Innovationskrise Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen ( Schrittinnovationen ) auf den Markt

8 Schein-Innovationen bei Antidepressiva Neu heißt nicht immer besser! Agomelatin als wiederholter 5-HT2-Rezeptor- Antagonist Escitalopram als linksdrehende Variante des Razemats Citalopram Desmethylvenlafaxin als Abbauprodukt von Venlafaxin (Vilazodone (Viibryd in USA) als SSRI und partieller 5HT 1a -Agonist)

9 5HT 2 -R-Blockade wahrscheinlicher Wirk- Mechanismus von Agomelatin Bindungsprofile - K i [nm] Medikament NA-T 5-HTT 2 -AR 5-HT 2 -R Amitriptylin (TCA) Citalopram (SSRI) > >1000 >1000 Reboxetin (SNRI) >1000 >1000 Venlafaxin (SSNRI) >1000 >1000 Mirtazapin (atyp. AD) >1000 > Der melatonerge Agonismus hat größtwahrscheinlich nichts mit dem antidepressiven Effekt zu tun, u.a. weil Melatonin nicht antidepressiv wirkt! Aber: Nicht ausgeschlossen, dass Kombination beider Wirkmechanismen entscheidend ist.

10 Tianeptin (Tianeurax ) Serotoninaufnahme-Enhancer und NMDA-Modulator Seit 1987 u.a. in Frankreich auf dem Markt, seit 11/2012 auch in Deutschland Vorteile: Kaum NW, keine EKG-Veränderungen, hpts. renal eliminiert Nachteil: Schwache Wirksamkeit; 3 x 12,5 mg wegen kurzer HWZ Fazit: Teure (1,30 /Tag) und gut verträgliche Placebo-Medikation

11 Folgen aus der Innovationskrise Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen ( Schrittinnovationen ) auf den Markt Studienergebnisse, die negativ sind, werden unterdrückt (sog. publication bias )

12 Selektive Publikation positiver Studien führt zu Überschätzung der Effekte positiv fraglich negativ Studienergebnis publiziert unpubliziert Turner et al., NEJM 2008 Änderung der Effektstärken der Medikamente bei Einschluss auch der unpublizierten Studien um 32% (11-69%)

13 Anzahl Studien Klinik für Psychiatrie und Wirksamkeit gegenüber Placebo Daten aus den Antidepressiva-Zulassungen failed /negativ positiv Fluoxetin Paroxetin Nefazodon Citalopram Sertralin Venlafaxin Mirtazapin Reboxetin Antidepressant Trials: FDA reviewers evaluation Moncrieff und Kirsch, BMJ 2005

14 Cipriani et al., Lancet 2009 Metaanalyse empfiehlt Escitalopram und Sertralin als Mittel der 1. Wahl * *

15 Bei Berücksichtigung aller Studien ist Reboxetin nicht wirksamer als ein Placebo! Venlafaxin (n = 62) Duloxetin (n = 16) Mirtazapin (n = 27) Bupropion (n = 7) Reboxetin (n = 17) Remission* Response* Rezidiv- Prophylaxe* (Winterdepression) * versus Placebo (IQWiG-Berichte 2009)

16 Aber: Außer Venlafaxin nicht besser als SSRIs und schlechter verträglich Remission Response Nebenwirkungen/ Abbruchraten Venlafaxin -- (auch gegen TZAs) + (nicht gegen TZAs) Mehr UEs und Abbrüche als bei SSRIs, aber weniger UEs als bei TZAs; Abbruchraten wie bei TZAs Duloxetin Mehr UEs und mehr Therapieabbrüche Mirtazapin Sehr heterogen Bupropion? (dem Venlafaxin unterlegen)? (dem Venlafaxin unterlegen) Reboxetin - - Vergleichbar mit Venlafaxin Heterogen, eher schlechter verträglich

17 Amitriptylin wirksamer als SSRIs Alle Studien Maprotilin N (Patienten) 101 (10,496) 7 (432) Relative Effektstärke zugunsten TCAs zugunsten SSRIs o o Desipramin Imipramin 6 (369) 25 (2,844) o o Amitriptylin 30 (3,053) o Clomipramin 17 (2,264) o o = Alle Anderson, 2000

18 Fazit Therapiesequenz 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin 2. Stufe: Hochdosiert Venlafaxin (300/375 mg) oder trizyklisches Antidepressivum (aber nicht Duloxetin!) Lithium (oder Quetiapin)

19 Neue Therapiestrategie: Verkürzung der Therapie-Intervalle Klinik für Psychiatrie und Early improvement prädiziert Therapie-Erfolg Stassen et al. J Clin Psychiatry 2007

20 Early Medication Change (EMC)- Studie Mainz VEN IMPROVER t1-t2 VEN ITT POPULATION ESC NON- IMPROVER t0-t1 ESC NON- IMPROVER t1-t2 RESPONDER t0-t2 NON- RESPONDER t0-t2 EMC 1 VEN + LI ESC TAU 1 VEN Study day (d) t0 t1 t2 t3 t4 d1 d14 d15 d28 d29 d42 d43 d56 n = 940 n = 192 n = 821 n = 164 bisher rekutiert (Tadic, Lieb et al., 2010; BMBF Klinische Studien)

21 NICE-Leitlinie (2010): Behandlung leichte Depression Empfehlungen entsprechen grundsätzlich der DGPPN-Leitlinie (DGPPN-Empfehlungen zur Behandlung der leichten depressiven Episode orientieren sich an der NICE-Leitlinie aus dem Jahr 2004) Antidepressiva sollen nicht routinemäßig zur Behandlung der leichten Depression eingesetzt werden Es werden zunächst low-intensity psychosocial interventions empfohlen - Individual guided self-help based on CBT principles - Computerized CBT - A structured group physical activity programme - Group-based CBT (falls low-intensity Interventionen vom Patienten abgelehnt werden)

22 Behandlung von Schizophrenien I Empfehlungen zur körperlichen Gesundheit Programme Gesund essen und körperl. Aktivität anbieten Unterstützung mit dem Rauchen aufzuhören Unterstützung für Angehörige und Hilfesystem Informationsfluss sicherstellen Hilfebedarf von Angehörigen erfassen Angehörige aufklären und unterstützen, ggf. Familien- Intervention NICE Guideline Nr. 178, 2014

23 Behandlung von Schizophrenien II Empfehlungen für Erstmanifestation Behandlung beim Facharzt, ggf. Spezialzentrum PTBS erfassen und ausschließen bzw. behandeln Antipsychotika zusammen mit Familien-Intervention und kognitiver Verhaltenstherapie anbieten Basisuntersuchungen vor Medikation Gewicht und Bauchumfang Puls und Blutdruck BZ, HbA1c, Lipidstatus, Prolaktin Bewegungsstörungen, Ernährung und körperliche Aktivität erfassen NICE Guideline Nr. 178, 2014

24 Behandlung von Schizophrenien III Kontrolluntersuchungen während Medikation Ansprechen (mit Rating-Skalen) Nebenwirkungen Bewegungsstörungen Gewicht: Wöchentlich für 6 Wochen, 12. Woche, nach 1 Jahr, dann jährlich Bauchumfang jährlich Puls und Blutdruck nach 12 Wochen, nach 1 Jahr, dann jährlich BZ, HbA1c und Lipid-Status dto. Compliance Körperl. Gesundheitszustand NICE Guideline Nr. 178, 2014

25 Behandlung von Schizophrenien IV Empfehlungen bei Rezidiven Antipsychotika zusammen mit psychologischer Intervention anbieten Kognitive Verhaltenstherapie Familienintervention Langzeit-Empfehlungen Körperlicher Gesundheits-Check mindestens 1x/Jahr Konsequente Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes etc. Berufliche Rehabilitationsmöglichkeiten prüfen und ggf. durchführen NICE Guideline Nr. 178, 2014

26 Vergleichende Wirksamkeit und Verträglichkeit der wichtigsten neuen Antipsychotika (212 RCTs) Rang Clozapin *** Wirksamkeit* Amisulprid*** Olanzapin**** Risperidon**** Haloperidol Quetiapin Aripiprazol Ziprasidon Clozapin All cause Discontinuation** Amisulprid Olanzapin Risperidon Aripiprazol Quetiapin Ziprasidon Haloperidol * 6-Wochen-Studien; nicht für junge, Therapieresistente oder Patienten mit vorwiegend negativ-symptomen ** Allgemeine Akzeptabilität, Maß aus Effektivität und Tolerabilität *** Clozapin ist wirksamer als alle anderen **** Rang 2-4 signifikant wirksamer als Rang 5-8 Leucht et al., Lancet 2013

27 Ausmaß der Unterschiede in Wirksamkeit der neuen Antipsychotika (212 RCTs) * Mittlere Effektstärken für den Vergleich zu Placebo: (median 0.44) ** Unterschiede zwischen den Medikamenten sind klein (Effektstärken , median 0.24), aber relevant, betrachtet man die Unterschiede zu Placebo Leucht et al., Lancet 2013

28 Vergleich der Nebenwirkungen der wichtigsten neuen Antipsychotika (aus 212 RCTs) I Rang Haloperi -dol* Clozapin ** Gewichtszunahme Ziprasidon* Aripiprazol Amisulprid Risperidon** Quetiapin** Olanzapin** Sedierung Amisulprid*** Aripiprazol Risperidon Haloperidol Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Clozapin * Gewichtszunahme nicht höher als unter Placebo ** Gewichtszunahme signifikant höher als Medikamente auf Rang 1-4 *** Sedierung nicht höher als unter Placebo Leucht et al., Lancet 2013

29 Vergleich der Nebenwirkungen der wichtigsten neuen Antipsychotika (aus 212 RCTs) II Rang EPMS Clozapin * Olanzapin* Quetiapin* Aripiprazol* Amisulprid* Ziprasidon Risperidon Haloperidol** Prolaktin Aripiprazol*** Quetiapin*** Olanzapin Ziprasidon Haloperidol Risperidon Keine Daten für Amisulprid und Clozapin QT-Zeit Aripiprazol**** Haloperidol Quetiapin Olanzapin Risperidon Ziprasidon Amisulprid Keine Daten für Clozapin * EPMS nicht häufiger als unter Placebo, bei Clozapin sogar geringer! ** Haloperidol verursacht mehr EPMS als alle Medikamente auf Rang 1-7 *** Prolaktin-Spiegel nicht unterschiedlich zu Placebo **** QT-Zeit nicht verlängert gegenüber Placebo Leucht et al., Lancet 2013