Mehr Therapiesicherheit durch DNA-Diagnostik Informationsveranstaltung der saar.is & Gesundheitsregion Saar Saarbrücken, 27.

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1 Mehr Therapiesicherheit durch DNA-Diagnostik Informationsveranstaltung der saar.is & Gesundheitsregion Saar Saarbrücken, 27. Mai 2015 Dr. Anna C. Eichhorn humatrix AG

2 Ausgangssituation Die Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre ,2 Milliarden Basen ( Buchstaben ) Gene

3 Ausgangssituation Die Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre ,2 Milliarden Basen ( Buchstaben ) Gene Ein immer besseres molekulares Verständnis von Krankheiten der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

4 Der Mensch: in jeder Hinsicht einzigartig Wir sind keine Kopien Jeder Mensch ist einzigartig Nicht Außen Nicht Innen

5 Erkenntnisse aus der Pharmakogenetik.

6 mit Auswirkungen auf jeden Einzelnen

7 Herausforderungen für die Arzneimitteltherapie Hauptprobleme Fehlende Wirksamkeit Unverträglichkeit Nebenwirkungen

8 Arzneimittelwirkung Die Normalverteilung

9 Arzneimittelwirkung Keine Wirkung Wirkung Nebenwirkung tter/lwolf/binomialnormalverteilung/grenzwertsatz.html

10 Bislang aber viel zu wenig beachtet. Arzneimittel interagieren mit einer Vielzahl anderer Strukturen, die mit der zu behandelnden Krankheit nichts zu tun haben modifizierende Enzyme z.b. MAO, COMT, CYPs abbauende Enzyme z.b. DYPD, TMT, NAT2 Einwärts-Transporter z.b. SLCO1B1 Co-Substrat-Recycler z.b. VKORC1 Quelle: pharmgkb

11 Medikamenten-Stoffwechsel braucht Werkzeuge Aufgabe: Enzym

12 Medikamente werden z.t. transportiert Aktiv aus dem Darm aufgenommen Aktiv in den Zellen weitergegeben

13 Medikamente werden z.t. metabolisiert Entgiftung und Abbau

14 Medikamente werden z.t. aktiviert Aktivierung eines Prodrug aber nur mit dem passenden Enzym

15 Beispiel: Das Enzym Cytochrom P450 (2D6) Werkzeuge können unterschiedlich sein 50% Normale Enzym-Ausstattung: Extensive Metabolizer (EM) 40% verminderte Enzymaktivität: Intermediate Metabolizer (IM/hetEM) 7% keine Enzymaktivität: Poor Metabolizer (PM) 3% erhöhte Enzymaktivität: Ultrarapid Metabolizer (UM)

16 Unterschiede kann man im Bauplan ablesen Arzneimittel werden ihre eigene Diagnostik bekommen

17 Fakten: Pharmakogenetische Diagnostik Analyse vor Arzneimitteltherapie ermöglicht individualisierte Substanzauswahl und -dosierung Unterscheidung zw. Responder/Non-Responder vor Therapie Individuelle Dosisanpassungen Vermeidung unwirksamer Therapien Weniger UAWs Erhöhte Arzneimittelsicherheit Fallkosten sinken Abb.: Fotolia

18 Anwendungsbeispiel: Statine Um das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu senken, nehmen viele Menschen sogenannte Statine ein. Diese hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase und bremsen dadurch die körpereigene Cholesterinsynthese. Viele Menschen haben jedoch auch Probleme mit der Einnahme von Statinen aufgrund ihrer Nebenwirkungen, am häufigsten treten hierbei sogenannte Myopathien auf.

19 Beispiel: Wirkstoff Statine Diese Nebenwirkungen (Myopathien) auch als Statin- Toxizität bekannt treten meist durch erhöhte Wirkspiegel, also Überdosierungen des eingenommenen Statins, auf. Die empfohlene Standarddosis ist für viele Menschen ungeeignet, da Variationen in verschiedenen Genen zu einem sehr individuellen Wirkprofil jedes einzelnen Patienten führen.

20 Metabolismus Statine Die Metabolisierung der Statine erfolgt auf mehreren Ebenen, und durch mehrere Enzyme. Einige davon sind polymorph, haben somit bei Patienten unterschiedliche Aktivitäten, und führen somit zwangsläufig zu einem sehr individuellen Arzneimittel- Stoffwechsel. Quelle: PharmGKB

21 Genotypisierung der Transportproteine Durch Genotypisierung im Vorfeld einer Statin- Therapie ist es möglich dem Patienten eine individuelle Therapieempfehlung im Hinblick auf Dosierung und Art des Statins auszusprechen. SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein Quelle: M. Niemi, nature, 2010

22 Physiologische Grundlagen Statine Auch das Ziel-Enzym HMG-CoA-Reduktase unterliegt genetischen Variationen, die sich auf cholesterinsenkende Wirkung der eingenommenen Statine auswirken. Bei betroffenen Patienten werden die gewünschten Cholesterinspiegel unter Standarddosierung meist nicht erreicht. Varianten im COQ2-Gen können die generelle Tendenz für Myopathien erhöhen Durch den Test wird ein individuelles Statin-Wirkprofil bestimmt. Der Arzt erhält eine detaillierte Empfehlungen, welches Statin beim Patienten in welcher Dosis optimal wirken kann und das geringste Nebenwirkungsrisiko birgt.

23 Analyseergebnis Beispiel Statine

24 Beispiel Prodrug: Wirkstoff Clopidogrel Clopidogrel (Plavix, Iscover ) hemmt Thrombozytenaggregation u.a. bei akutem Koronarsyndrom oder nach Stentimplantation. Clopidogrel ist ein Prodrug.

25 Beispiel Prodrug: Wirkstoff Clopidogrel Prodrug muss durch diverse Enzyme aktiviert bzw. verfügbar gemacht werden. Einige davon sind polymorph. Träger von Mutationen haben ein erhöhtes Risiko für Thrombosen. Es gibt vier potentielle Targets: CYP2C19, ABCB1, CYP3A5 und P2RY 12 Die ersten beiden sind am relevantesten

26 Fachinfo in Deutschland (Stand 2013)

27 Therapieempfehlungen Die Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium hat seit 2011 (Update 2013) Dosisguidelines für die Reaktion auf nachgewiesene CYP2D9-Polymorphismen herausgegeben.

28 Analyseergebnis Beispiel Clopidogrel

29 Anwendungsbeispiel: Tamoxifen und CYP2D6 Hintergrund antihormonelle Therapie bei Brustkrebs Bei 70-80% der Brustkrebspatientinnen ist das Wachstum der Krebszellen abhängig vom körpereigenen Hormon Östrogen. In diesem Fall wird nach der operativen Entfernung des Tumors adjuvant eine antihormonelle Therapie durchgeführt. Früher war hierfür Tamoxifen das Mittel der Wahl, inzwischen konkurriert es mit Aromatasehemmern, die jedoch häufiger mit Nebenwirkungen einhergehen. In der Praxis wird heute meist eine sequentielle Therapie verordnet, da sich Tamoxifen alleine in manchen Fällen als weniger wirksam erwies. Wie ist das zu erklären?

30 Anwendungsbeispiel: Tamoxifen und CYP2D6 Tamoxifen ist als klassisches Prodrug therapeutisch nahezu unwirksam und muss im Körper durch verschiedene Enzyme in den eigentlichen Wirkstoff Endoxifen umgewandelt werden. Das für den Umbau wichtige Enzym CYP2D6 unterliegt genetischen Variationen, die sich auf dessen Aktivität auswirken.

31 Unterschiede kann man bereits im Bauplan (DNA) lesen

32 Konsequenzen für die adjuvante Therapie Nach Bestimmung des Metabolisierungstyps kann die für die Patientin optimale antihormonelle Therapie empfohlen werden: ohne Typisierung mit Typisierung

33 Analyseergebnis Beispiel Tamoxifen

34 Anwendungsbeispiel: antidepressive Therapie Die Indikation zur antidepressiven Therapie ist im Prinzip bei jedem zuverlässig diagnostizierten depressiven Syndrom gegeben. Bei der Behandlung mit Psychopharmaka ist das Erreichen und Einhalten des Wirkspiegel häufig von entscheidender Bedeutung für den Therapieerfolg. Auftretende Nebenwirkungen, die bei Antidepressiva häufig sind, erschweren die für gute Wirksamkeit wichtige Therapietreue (regelmäßige Einnahme).

35 Anwendungsbeispiel: antidepressive Therapie Da viele Antidepressiva von Leberenzymen abgebaut werden, die sich in ihrer Aktivität von Mensch zu Mensch stark unterscheiden können, ist das Einstellen des Wirkspiegels bei Dosierung gemäß Beipackzettel oft problematisch. Quelle: PharmGKB

36 Metabolismus Antidepressiva Maßgeblich für den Abbau vieler Trizyklika und SSRI sind die beiden Cytochrom P450-Enzyme CYP2C19 und CYP2D6.

37 Enzymfunktion hat Einfluss auf Plasmaspiegel

38 Zusammenhang Genotyp - Phänotyp Zusammenhänge zwischen Genotyp und einem veränderten Wirkspiegel sind vielfach beschrieben worden Einbeziehung genetischer Parameter in die Therapieplanung des Patienten erfolgt jedoch noch nicht Quelle: Stingl JC, Brockmöller J, Viviani R, Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function, Molecular Psychiatry (2012), 1-15

39 Hintergrund Testentwicklung Die Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen auf den Beipackzetteln sind für die Patienten zutreffend, die in beiden Enzymen den EM-Typ aufweisen. Das sind jedoch nur etwa die Hälfte der Menschen. Für alle anderen ist es je nach Wirkstoff und vorliegenden Enzymtypen erforderlich, die Dosis zu senken oder anzuheben. Im schlimmsten Fall können einzelne Medikamente sogar gänzlich ungeeignet sein, egal in welcher Dosierung. Pharmakogenetischer Test gibt individuelle Empfehlungen zu den 16 am häufigsten verordneten Wirkstoffen

40 einbezogene Wirkstoffe Amitriptylin (Trizyklikum) Citalopram (SSRI) Clomipramin (Trizyklikum) Doxepin (Trizyklikum) Escitalopram (SSRI) Fluoxetin (SSRI) Fluvoxamin (SSRI) Imipramin (Trizyklikum) Maprotilin (Tetrazyklikum) Mirtazapin (Tetrazyklikum) Nortriptylin (Trizyklikum) Opipramol (Trizyklikum) Paroxetin (SSRI) Sertralin (SSRI) Trimipramin (Trizyklikum) Venlafaxin (SSNRI)

41 Analyseergebnis Beispiel Antidepressiva

42 Zusammenfassung Variationen im Erbgut beeinflussen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln. Das Wissen um diese Zusammenhänge ist die Grundlage einer individualisierten Arzneimitteltherapie Bereits heute sind für viele Wirkstoffe die pharmakogenetisch relevanten Marker soweit untersucht, dass die Einbeziehung dieser Parameter bei der Therapieplanung des Patienten eine entscheidende Rolle spielen kann und sollte.

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

44 Kontakt Dr. Anna C. Eichhorn Vorstand/CEO humatrix AG Reißstraße 1a D Pfungstadt Deutschland Web:

45 Back Up Slides

46 Anwendungsbeispiel: Tamoxifen und CYP2D6 Hintergrund antihormonelle Therapie bei Brustkrebs Bei 70-80% der Brustkrebspatientinnen ist das Wachstum der Krebszellen abhängig vom körpereigenen Hormon Östrogen. In diesem Fall wird nach der operativen Entfernung des Tumors adjuvant eine antihormonelle Therapie durchgeführt. Früher war hierfür Tamoxifen das Mittel der Wahl, inzwischen konkurriert es mit Aromatasehemmern, die jedoch häufiger mit Nebenwirkungen einhergehen. In der Praxis wird heute meist eine sequentielle Therapie verordnet, da sich Tamoxifen alleine in manchen Fällen als weniger wirksam erwies. Wie ist das zu erklären?

47 Anwendungsbeispiel: Tamoxifen und CYP2D6 Tamoxifen ist als klassisches Prodrug therapeutisch nahezu unwirksam und muss im Körper durch verschiedene Enzyme in den eigentlichen Wirkstoff Endoxifen umgewandelt werden. Das für den Umbau wichtige Enzym CYP2D6 unterliegt genetischen Variationen, die sich auf dessen Aktivität auswirken.

48 Unterschiede kann man bereits im Bauplan (DNA) lesen

49 Konsequenzen für die adjuvante Therapie Nach Bestimmung des Metabolisierungstyps kann die für die Patientin optimale antihormonelle Therapie empfohlen werden: ohne Typisierung mit Typisierung

50 Analyseergebnis Beispiel Tamoxifen

51 Tamoxifen und CYP2D6 - Stufenplanbescheid

52 Tamoxifen und CYP2D6 - Stufenplanbescheid

53 Tamoxifen und CYP2D6 - Stufenplanbescheid

54 Status Quo Heute sind bereits Datenbanken vorhanden, die die Zusammenhänge einzelner Variationen im Genom mit einem veränderten Arzneistoffwechsel aufzeigen Diese Informationen sind aufgrund ihrer Komplexität für Ärzte in der Praxis jedoch kaum anwendbar Am Metabolismus eines Medikaments sind z. T. mehrere Enzyme beteiligt, die Variationen mit unterschiedlichen (z. T. konträren) Auswirkungen aufweisen

55 Mangelnde Translation Lösungsansätze Der Schritt in die Praxis kann nur inkrementell erfolgen Entwicklung von sinnvollen Diagnostiktools Entwicklung von Befundungstools, die es ermöglichen die genetischen Daten eines Patienten variationsübergreifend und ganzheitlich in eine eindeutige individualisierte Therapieempfehlung zu übersetzen Translation ermöglichen durch Beschränkung auf konkrete Fragstellungen (ein Wirkstoff) auf pharmakogenetische Targets, deren Zusammenhang mit einem veränderten Arzneimittelstoffwechsel umfassend untersucht sind (Stand 2014 ca. 30 Gene, ca. 100 Polymorphismen)

56 STADA Diagnostik - Ablauf

57 STADA Diagnostik Testkit Vertrag Arzt/Labor Versandkarton für Blutprobe Laborauftrag Gebrauchsanleitung