LVR-Klinik Viersen Jürgen Sawazki Apotheker. Genotypisierung. zur Optimierung der Pharmakotherapie in der Psychiatrie

Transkript

1 Genotypisierung zur Optimierung der Pharmakotherapie in der Psychiatrie

2 Einflussfaktoren auf die Wirkung von Arzneistoffen Physiologie Alter Geschlecht Leberfunktion Nierenfunktion Körpergewicht Genetik mit Einfluss auf Metabolismus Transport Transmittersynthese Rezeptoren Signaltransduktion Verhalten Ernährung Rauchen Alkoholkonsum Komedikation Bewegung Pharmakokinetik Pharmakodynamik Wirkungen Nebenwirkungen

3 Herausforderung bei Medikamenten

4 Von den bekannten Genen sind nach heutigem Kenntnisstand für die Arzneimitteltherapie nur 30 Gene mit insgesamt ca. 100 SNP s (Single Nucleotid Polymorphismus) relevant!

5 Rechtliche Grundlage: Gendiagnostikgesetz (GenDG) Genetische Untersuchungen dürfen nur nach ausdrücklicher schriftlicher Einwilligung des Patienten nach Beratung durch einen Arzt vorgenommen werden! Das Gesetz unterscheidet genetische Untersuchungen zur 1. Vorgeburtlichen Risikoabklärung 2. Prädiktive Untersuchungen (z.b. familiärer Brustkrebs) 3. Diagnostische genetische Untersuchungen

6 Ziele diagnostischer genetischer Untersuchungen gemäß 3 GenDG Abklärung bereits bestehender Erkrankungen, Abklärung, ob genetische Eigenschaften vorliegen, die die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen können, Abklärung, ob genetische Eigenschaften vorliegen,

7 Pharmakogenetische Diagnostik bietet Chancen Analyse vor Arzneimitteltherapie ermöglicht individualisierte Substanzauswahl und - dosierung > Unterscheidung zw. Responder/Non-Responder vor Therapie > Individuelle Dosisanpassungen > Vermeidung unwirksamer Therapien > Weniger UAWs > Erhöhte Arzneimittelsicherheit > Fallkosten sinken Abb.: Fotolia

8 Pharmakogenetische Diagnostik bietet Chancen Analyse vor Arzneimitteltherapie ermöglicht individualisierte Substanzauswahl und - dosierung > Unterscheidung zw. Responder/Non-Responder vor Therapie > Individuelle Dosisanpassungen > Vermeidung unwirksamer Therapien > Weniger UAWs > Erhöhte Arzneimittelsicherheit > Fallkosten sinken Pharmakogenetische Diagnostik wird bisher zur Optimierung der Pharmakotherapie nur sehr selten genutzt! Abb.: Fotolia

9 Am Markt verfügbare Diagnostikmöglichkeiten zur Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit und Arzneimittelverträglichkeit Fa. HMNC Value GmbH: ABCB1-Test Fa. Stada: Antidepressiva Test Tamoxifen Test Clopidogrel Test Statin Test Fa. Humatrix: Stratipharm-Testung aller bekannten SNP s => lebenslange Möglichkeit der Nutzung wissenschaftlicher Erkenntnisse zur Optimierung der Arzneimitteltherapie /15/12 9 9

10 Stratipharm-Test der Fa. Humatrix: Prüfung erfolgt auf: Transporter (ABCB1, ABCG2, SLCO1B1) Rezeptoren (ADRB1, ADRB2, HTR2A,) Enzyme (CYP-, ATM, COMT, COQ2, HMGCR, ITPA, NAT2, TPMT, VKORC1) Membranproteine (FLOT1, GNB3,) Botenstoffe (IL28B)

11 Genotypisierungsergebnisse gewichtet nach bisheriger klinischer Relevanz Enzyme (CYP-, ATM, COMT, HMGCR, ITPA, NAT2, TPMT, VKORC1) Transporter (ABCB1, ABCG2, SLCO1B1) Rezeptoren (ADRB1, ADRB2, HTR2A,) Membranproteine (FLOT1, GNB3,) Botenstoffe (IL28B)

12 Genotypisierungsergebnisbeispiel

13 CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Citalopram

14 CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Pantoprazol

15 CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Omeprazol

16 Umfangreiches Wissen ist vorhanden, z.b. unter Pharmacogenomics Knowledgebase > 600!

17 CYP2C19-Haplotyp 17*/17* Auswirkungen auf die Pharmakotherapie mit Ranitidin

18 Anwendungsbeispiel: antidepressive Therapie Zusammenhänge zwischen Genotyp und einem veränderten Wirkspiegel sind vielfach beschrieben worden Quelle: Stingl JC, Brockmöller J, Viviani R, Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function, Molecular Psychiatry (2012), 1-15

19 Substrate des ABCB1 Transporters Amitryptilin, Citalopram, Clomipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin keine Substrate des Transporters sind: Desipramin, Doxepin, Imipramin, Mirtazapin und Trimipramin rs c- und rs t-allel-träger erreichten nach sechswöchiger Behandlung mit Amitryptilin, Citalopram, Paroxetin und Venlafaxin signifikant höhere Remissionsraten als rs tund rs g-allet-träger (Uhr et al., 2008)

20 Vorgehensweise in den LVR-Kliniken in Viersen u. MG

21 Psychiatrischer Patient, krank Vorgeschichte Diagnose Symptome Gesamtbehandlungsplan mit Wahl der Medikamente TDM (Stufe 1 oder 2 nach Leitlinien) Unzureichendes Ansprechen, Nebenwirkungen oder andere Probleme TDM spezial TDM plus mit Genotypisierung Psychiatrischer Patient, möglichst remittiert C. Hiemke

22 TDM spezial v Compliance-Kontrolle v Vermeidung von Intoxikationen (z.b. Lithium) v Kein oder unzureichendes Ansprechen bei therapeutischer Dosis v Nebenwirkung bei therapeutischer Dosis v Mögliche Wechselwirkungen v Kombinationen mit bekanntem Interaktionsrisiko v Pharmakovigilanzprogramme v Vermeidung von Rückfällen v Rückfall, Verschlechterung bei unveränderter Dosis v Genetische Besonderheiten v Kinder und Jugendliche v Alterspatienten (> 65 Jahre) v Komorbidität v Forensische Psychiatrie v Probleme beim Wechsel auf ein Generikum Hiemke, Baumann, Laux, Kuss und die TDM-Gruppe der AGNP, Psychopharmakotherapie 2005

23 Genotypisierung: Vorgehensweise Identifizieren von relevanten Patienten durch Sichtung von TDM- Ergebnissen, Neuaufnahmen mit vielen erfolglosen vorherigen Therapieversuchen Entscheidung der Genotypisierungsabsicht durch den Abteilungsarzt Einverständnis des Patienten schriftlich einholen mit Festlegung der Ergebnisempfänger, Schweigepflichtsentbindung Abnahme von Zellmaterial aus dem Mund und Eintragung im Cave- Feld des KIS: Genotypisierung wurde durchgeführt Weitergabe der Probe an die Klinikapotheke Eintragung der Probe in eine Postausgangsliste und Versand des Probenmaterials an die Fa. Humatrix durch die Klinikapotheke Nach 7-10 Werktagen erhält die Apotheke das Ergebnis der Genotypisierung, macht das Ergebnis lesbar und informiert die behandelnden Ärzte per Mail Aushändigung des Stratipharm-Codes an den Patienten Eintragung der Ergebnisse in die Laborsoftware Umsetzung der Ergebnisse in die Pharmakotherapie!

24 Fallbeispiel Patientin aus einer Institutsambulanz, * Medikation: Amisulprid 300 mg, Clozapin 75 mg pro Tag Serumspiegel: Amisulprid 557,2ng/ml ( ) Clozapin 2100,8 ng/ml (50-600) N-Desmethylclozapin 651,7 ng/ml => Genotypisierung empfohlen

25 Fallbeispiel Patient aus der Jugendpsychiatrie, * Neuaufnahme Medikation: Risperidon 4mg, Elvanse 80mg, Pipamperon 40mg, Circadin 3mg pro Tag Serumspiegel: bisher keine Þ Genotypisierung abgelehnt, da für Elvanse, Pipamperon und Circadin keine Erkenntnisse zu erwarten sind TDM für Risperidon empfohlen

26 Erwartungen von Ärzten und Patienten an die Genotypisierungsergebnisse, vor dem Beratungsgespräch mit der Apotheke Nach durchgeführter Genotypisierung liegen für alle relevanten Wirkstoffe Informationen zur Wirkung und zu den einzusetzenden Wirkstoffmengen vor. TDM wird überflüssig. Aus allen Genotypisierungsergebnissen lassen sich für die Pharmakotherapie des Patienten verwertbare Ergebnisse ableiten.

27 Untersuchungszahlen Probenherkunft MG VIE BN D privat im Jahr

28 Wie erfolgt die Aufbereitung des Genotypisierungsergebnisses durch die Apotheke? 1. Ergebnisabfrage aus der Datenbank 2. Ergebnissichtung 3. Erstellung der Kurzzusammenfassung relevanter Ergebnisse 4. Prüfung einzelner Wirkstoffe 5. Therapieempfehlung auf Basis der Ergebnisse 6. Übermittlung der Informationen an den Arzt 7. Dokumentation der Ergebnisse

29 Fallbeispiel Depressiver Mann, *1961 mangelhafte Wirkung von Escitalopram, Tianeptin, Lamotrigin Amitryptilin wurde nicht vertragen Mirtazapin und Venlafaxin (hat gewirkt) wurden vom Kardiologen abgesetzt starke Gewichtzunahme unter Valproinsäure nimmt auch Marcumar, Metformin, Valsartan, Sacubitril, Zopiclon, Spironolacton

30 Fallbeispiel Depressiver Mann, *1961 Genotypisierungsergebnisse CYP1A2 leicht induzierbar UM auf CYP2C9 und CYP2C19 PM (2 inaktive Genkopien) auf CYP2D6 deutlich verminderte Aktivität der Vitamin K Oxido- Reductase Veränderungen am ABCB1-Transporter Serotonin-Rezeptoren nicht normal ausgebildet

31 Fallbeispiel Depressiver Mann, *1961 Auswirkungen auf die eingesetzten u. geplanten Wirkstoffe Marcumar wirkt stärker Bei Gabapentin, Clonazepam, Valproinsäure, Nortryptilin Wirkungsveränderung durch ABCB1 Transporter Fehlende Metabolisierung über CYP2D6 erklärt Amitryptilin- Unverträglichkeit und erzwingt TDM bei Gabe von Venlafaxin Mirtazapin und Aripiprazol Buproprion, Metformin, Valsartan, Sacubitril, Zopiclon und Spironolacton sind von genetischen Besonderheiten unbeeinflusst einsetzbar.

32 Rückmeldungen von Ärzten zu Genotypisierungsergebnissen Die Ergebnisse führten zu einem besseren Verständnis, warum bestimmte Wirkstoffe sehr schnell Nebenwirkungen gezeigt haben, zur gezielten Vorauswahl von Wirkstoffen, zum Absetzen von Arzneimitteln und zu höheren Dosierungen als in der Packungsbeilage vorgeschlagen, zur spürbaren Complianceverbesserung bei den Eltern von Patienten der Kinder- und Jugendpsychiatrie.

33 Genotypisierungsergebnisse nach Klinikaufenthalt nutzbar durch Ergebnisweitergabe an den Patienten in geeigneter Form Weitergabe des Stratipharm-Codes an den Patienten Information zur Genotypisierung im Entlassbrief Beratungsangebot an Ärzte auf Basis der Genotypisierungsergebnisse

34 Fallbeispiel zur Bearbeitung im Workshop Patient Workshop, P.; *1990 Diagnose: Schizophrenie, paranoide Form Klinik, Stand Januar 2018 Optische und akustische Wahrnehmungsstörungen Bizarre Verhaltensweisen (vorwiegend nachmittags) Ausgeprägte Ein- und Durchschlafstörungen Diabetes insipidus, trinkt 6-8 Liter/Tag

35 Medikation von Patient Workshop, P.; *1990 Stand: Januar 2018 Benperidol 32 mg/d Valproat 1950 mg/d Quetiapin 900 mg/d Zolpidem 10 mg/d Lorazepam 1,5 mg/d Desmopressin 10 µg/d Akineton ret. 8 mg/d Bisoprolol 2,5 mg/d Bedarfsarzei

36 Serumspiegel von Patient Workshop, P.; *1990 Stand: Januar 2018 Benperidol 3,7 ng/ml (4-10ng/ml) Valproat 67,7 ng/ml ( µg/ml) Quetiapin 33,8 ng/ml ( ng/ml)

37 Patient Workshop, P.; *1990 Eine Genotypisierung mit dem Stratipharmtest wurde durchgeführt im Februar 2018

38 Aufgaben in Gruppen von maximal 4 Personen zum Patient Workshop, P.; * Genotypisierungs-Ergebnisabfrage aus der Datenbank (liegt vor) 2. Sichtung der Genotypisierungsergebnisse 3. Erstellung der Kurzzusammenfassung relevanter Ergebnisse 4. Prüfung einzelner Wirkstoffe (liegt vor) 5. Therapieempfehlung auf Basis der Ergebnisse 6. Übermittlung der Informationen an den Arzt 7. Dokumentation der Ergebnisse