Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) am Beispiel Psychopharmaka. Prof. Dr. Christoph Hiemke

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1 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) am Beispiel Psychopharmaka Prof. Dr. Christoph Hiemke

2 Agenda: Grundvoraussetzungen für TDM Was TDM für die Therapie leisten könnte. Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Mindestanforderungen an TDM

3 1538 All Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei. In: Septem Defensiones Werke Bd. 2, Darmstadt 1965, S

4 Diagnose- und Symptom-basierte Psychopharmakotherapie nach Paracelceus, 1538 Diagnose und Symptome Verschreibung der Medikation Überwachung des Verlaufs Trial and Error Anpassung der Dosis Besserung Keine Besserung Unverträglichkeit UAW 3-6 Wochen 3-6 Wochen Wechsel der Medikation 3-6 Wochen Beibehaltung der Dosis

5 Diagnose- und Symptom-basierte Psychopharmakotherapie mit TDM Diagnose und Symptome Plasmaspiegel Besserung Keine Besserung Unverträglichkeit UAW Verschreibung der Medikation Anpassung der Dosis Plsamaspiegel-gesteuerte Psychopharmakotherapie Schneller, sicherer, kostengünstiger Wechsel der Medikation Beibehaltung der Dosis

6 2016. die Konzentration am Wirkort machts, dass ein Ding therapeutisch wirksam und kein Gift sei. 6

7 1990 Imipramin Desipramin Blutspiegel (ng/ml) Imipramin-Dosis (mg/tag)

8 Variable Verschriebene Dosis Eingenommene Dosis Konzentration im Blut Konzentration am Wirkort Medikationsfehler* Patientencompliance* Absorptionsrate* Verteilung* Metabolisierung* Exkretion* Pathophysiologie Genetische Ausstattung* Komedikation* Arzneimittel-Wirkung, erwünschte und unerwünschte *überprüfbar durch Messung der Konzentration im Blut, durch TDM

9 1990 Voraussetzungen Schwacher Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung Guter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit und im Zielgewebe Hohe interindividuelle Variabilität der Konzentrationen im Körper Guter Zusammenhang zwischen Konzentration und klinischen Effekten Fehlende klinische Indikatoren (z.b. Blutdruck) Viele individuelle Indikationen

10 Was ist TDM? TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen.

11 Was ist TDM? TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen.

12 Verfügbare Körperflüssigkeiten für TDM Blut gut etabliert invasiv Urin leicht verfügbar keine Korr. mit Organspiegel Speichel leicht verfügbar niedrige Konz. CSF nahe dem Zielorgan hoch invasiv Biopsie Zielorgan hoch invasiv

13 Olanzapin-Konzentration in Blut und Gehirn r=0.953 P < Aravagiri et al., 1999

14 Olanzapin-Konzentration in Blut und Dopaminrezeptorbesetzung im Gehirn Dopaminrezeptorbesetzung (%) Olanzapin Plasmaspiegel (ng/ml)

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17 Amisulprid Aripiprazole Clozapine Norclozapine

18 Psychopharmaka-Konzentration in Speichel Nachweismethoden geeignet für den Nachweis von niedrigen Konzentrationen in Speichel Konzentrationen abhängig von ph und anderen Faktoren (Transporter) Schwache Korrelation der Konzentrationen in Blut und Speichel Unterschiedliche Ratios bei verschiedenen Psychopharmaka Speichel geeignet für Compliance-Kontrolle Speichel bisher keine geeignete Matrix für TDM-geleitete Psychopharmakotherapie

19 Definition von TDM TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration im Blut eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen.

20 Was TDM für die Therapie leisten könnte. Fallbeispiel: Patientin mit Depression

21 Wirksame Therapien bei Depression Pharmakotherapie Psychotherapie plus N H 2 C - C H 2 - C H 2 - N ( C H 3 ) 2 Dr. Bullfink weiss, dass schon das Auftreten des Arztes therapeutische Wirkung haben kann.

22 TDM-Anforderung Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Grund der Anforderung: Einstellung auf Escitalopram Arzneistoff Dosis morgens mittags abends nachts Letzte Dosis-Änderung Escitalopram 20 vor 1 Woche Bisoprolol Irbesartan Amlodipin

23 Pharmakokineitk und dynamik von Escitalopram Selektiver 5HT-Wiederaufnahmehemmer Bioverfügbarkeit 80% CL/F: 29±12 L/h t1/2: 30 h Metabolit N-Desmethylescitalopram t1/2: 40 h Hauptenzym CYP2C19 (CYP2D6) PM und UM-Genvarianten Therapeutischer Referenzbereich: ng/ml

24 Pharmakokineitk und dynamik von Escitalopram F F N C * O N C H 3 C H 3 CYP2C19 CYP2D6 N C O N C H 3 H Desmethylescitalopram Escitalopram F F O N H H O AO N C Didesmethylescitalopram O N C H 3 C H 3 F N C Escitalopram N-oxide O C O O H N C Propionic acid derivative

25 Pharmakokineitk und dynamik von Escitalopram Metabolite to parent ratio [N-Desmethylescitalpram] [Escitalopram] = CYP2C19 Phänotyp

26 Pharmakokinetik und dynamik von Escitalopram CYP2C19 Genotypen Rudberg et al. Impact of the ultrarapid CYP2C19*17 allele on serum concentration of escitalopram in psychiatric patients. Clin Pharmacol Ther Feb;83(2):322-7.

27 TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration Escitalopram Desmethylescitalopram 10 ng/ml 30 ng/ml Arzneistoff Dosis morgens mittags abends nachts Letzte Dosis-Änderung Escitalopram 20 vor 1 Woche Bisoprolol Irbesartan Amlodipin

28 TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration Escitalopram Desmethylescitalopram 10 ng/ml 30 ng/ml Achtung: Keine Talspiegel Arzneistoff Dosis morgens mittags abends nachts Letzte Dosis-Änderung Escitalopram 20 vor 1 Woche Bisoprolol Irbesartan Amlodipin

29 TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Talspiegel = Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/ml (TB 15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/ml Arzneistoff Dosis morgens mittags abends nachts Letzte Dosis-Änderung Escitalopram 20 vor 1 Woche Bisoprolol Irbesartan Amlodipin

30 TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/ml (15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/ml Ratio MPR 3,3 (0,5-1,0) Befundkommentierung: Die Konzentration von Escitalopram liegt mit 7 ng/ml deutlich unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches (15 80 ng/ml). Bei einer Escitalopram-Dosis von 20 mg sind normalerweise Konzentrationen von 13 bis 30 ng/ml für Escitalopram und 7 bis 29 ng/ml für N-Desmethylescitalopram zu erwarten. Unter der Annahme einer gesicherten Compliance weisen die zu niedrigen Wirkspiegel von Escitalopram und die hohe Ratio Metabolit:Muttersubstanz auf einen ultraschnellen

31 TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I :00 Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/ml (15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/ml Ratio MPR 3,3 (0,5-1,0) Befundkommentierung/ Empfehlung: Es wird empfohlen, die Dosis unter Kontrolle der Spiegel auf über 20 mg (Maximaldosis) zu erhöhen. Wenn innerhalb von 2 Wochen eine Besserung um mindestens 20% zu beobachten ist, kann mit einer Response / Remission gerechnet werden.

32 Agenda: Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird.

33 Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm - kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n m F32.1, I10.0 Patient ist mäßig krank (nach CGI), seit Monaten arbeitsunfähig F32.1 mittelgradige depressive Episode, I 10.0 benigne essenzielle Hypertonie Behandlungsversuche mit > 4 unterschiedlichen Antidepressiva ohne Erfolg, bzw. Unverträglichkeit Erwägung von TDM auf Drängen des Patienten Arzneistoff Dosis morgens mittags abends nachts Letzte Dosis-Änderung Escitalopram 20 vor 4 Wochen Bisoprolol Irbesartan Amlodipin

34 Medizinisches Labor Kloster Banz Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird: Der ANFORDERUNGSSCHEIN

35 Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht cm - kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit m F :00 Grund der Anforderung: Kein Ansprechen, andere Antidepressiva nicht vertragen Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration Escitalopram 10 ng/ml Desmethylescitalopram 30 ng/ml Aktive Fraktion - Verlauf: Dosis-Erhöhung mit Kontrolle der Blutspiegel auf 80 bis 120 mg Escitalopram. Blutspiegel zwischen 30 und 50 ng/ml Deutliche Besserung im Verlauf von wenigen Wochen Volle Remission

36 Wie TDM wenigstens sein sollte (Konsensus).

37 TDM-Konsensus 2011 Psychpharmakotherapie

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40 Medizinisches Labor Kloster Banz Anforderungsschein nach TDM-Leitlinien Ungenügend

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42 Medizinisches Labor Kloster Banz Anforderungsschein nach TDM-Leitlinien Mindestangaben: Dosis (Plausibilitätskontrollen) Begleitmedikation (Wechselwirkungen) Am besten Anschluss an Krankenhausoder Patienten-Informations-System

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44 Ausblick

45 Das Konzept von TDM Blutspiegel Dosisbereich TDM Klinischer Effekt UAW Therapeutischer Referenzbereich Besserung TDM Keine Wirkung Dosis Blutspiegel

46 TDM kann mehr als Patienten auf Referenzspiegel einstellen TDM = wissensbasierte Pharmakotherapie Pharmakokinetische Erkenntnisse für die Therapie nutzen Die Konzentration bestimmt die Wirkung(en)

47 Wie es sein könnte:

48 Danke für Ihre Aufmerksamkeit