Arzneimitteltherapie-Sicherheitsprüfung heute und morgen

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1 1 Arzneimitteltherapie-Sicherheitsprüfung heute und morgen Walter E. Haefeli Abteilung Klin. Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Universitätsklinikum Heidelberg

2 2 Problematik AMTS

3 3 Therapieerfolg Arzneimittel-Therapieprozess UAW UAW Nonresponse Nonresponse

4 4 Entstehung von (Wechsel-, Neben-)Wirkung (Ebene 6) modifiziert nach Therap Umschau 2006;63:363 -JAMA 1995;274: % 56% Vermeidbare Vermeidbare unerwünschte unerwünschte Arzneimittelwirkung Arzneimittelwirkung

5 5 Wissensgrundlagen und Qualität der Alerts Nachweis ihres Nutzens

6 6 SPC Informationsdefizite der Informationsdefizite der deutschen Fachinformation deutschen Fachinformation - 35% ohne Angabe zur Dosierung bei - 35% ohne Angabe zur Dosierung bei Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz - 4% der Dosisempfehlungen beziehen - 4% der Dosisempfehlungen beziehen sich auf Kreatinin (statt Clearance) sich auf Kreatinin (statt Clearance) - Empfohlene Dosierungsschemata - Empfohlene Dosierungsschemata stimmen nicht mit kinetischen Prinzipien stimmen nicht mit kinetischen Prinzipien überein überein Dose in Labelling / Dose based on Q 0 concept Prozessvariabilität 2.0 Beta-Lactam 1.5 Antibacterials Amoxicillin Amoxypen 1.0 Cefotaxime Claforan 0.5 Clavulanic acid Augmentan 0.0 Piperacillin Tazobac 2.0 Other 1.5 Antibacterials Imipenem 1.0 Zienam Levofloxacin Tavanic Tablets Vancomycin Vanco Azupharma Other drugs Gabapentin Neurontin Ranitidine Zantic Tablets Verordnung Dispensation und Information Applikation Creatinine Clearance [ml/min] Eur J Clin Pharmacol 2005;60:807

7 7 SPC Prozessvariabilität Komorbidität Komedikation Information Determinanten der Prozessqualität = Alertmodulatoren Logistik Information rechtlicher Rahmen Leitsubstanzen Öffnen von Verpackungen Zubereitung Verordnung Dispensation und Information Applikation

8 8 45 Kombinationen und wieviele Wechselwirkungen?

9 9 Berücksichtigung im Alltag Alert fatigue, Allgemeinmediziner, ambulante Patienten Arzneimittel-Verordnung mit Entscheidungsunterstützung 170 befolgt (5%) 0 UAWs 3129 Interaktionswarnungen Over-alerting UAW: unerwünschte AM-Wirkung 2959 abgelehnt (95%) Alert fatigue 3 UAWs (2 IA-bedingt) Arch Intern Med 2003;163:2625

10 10 Saquinavir Erythromycin Clarithromycin Ritonavir Ciprofloxacin Cimetidin Fluvoxamin Azithromycin Sitaxentan Ambrisentan Bosentan Änderung der Exposition (AUC) +1000% +800% +600% +400% +200% Ausgangswert -100% Relativer Dosisbedarf (% Normaldosis) 9% 10% 11% 13% 14% 17% 20% 25% 33% 50% 133% 200% 400% PDE5-Inhibitoren: pharmakokinetische Interaktionen Ausmaß und Konsequenzen für Dosierung Sildenafil Tadalafil 40-facher Expositionsunterschied Ritonavir Ambrisentan Bosentan Rifampicin Ketoconazol

11 11 Statin-Verordnungen in Hochrisiko-Kombinationstherapien Vermeidung unnötiger Warnungen bei Interaktionen tatsächlich überdosiert (45%) Over-Alerting (55%) 55% 55% Alert-Reduktion Alert-Reduktion mit mit entsprechenden entsprechenden Algorithmen Algorithmen Eur J Clin Pharmacol 2009;65:

12 12 Arzneimittel- Konzentration Patient 2 MaxDose Module Patient 1 Interindividuelle Variabilität ist berechenbar! Eur J Clin Pharmacol 2007;63: Zeit imrtd: individualisierte maximal empfohlene therapeutische Dosis IA: Wechselwirkungen TDM: therapeutisches Drug monitoring individual MRTD (imrtd) angepasst angepasst auf auf Nierenfunktion, Nierenfunktion, IA, IA, TDM TDM

13 13 Verordnung - Überdosierungen Qual Health Care Med 2010;19:e15

14 14 Kontrollgruppe MaxDose-Modul 170 aktive Inhaltsstoffe (= 75% aller Verordnungen) Verordnungen mit ENtscheidungsunterstützung konsekutive konsekutive Verordnungen Verordnungen mit mit Dosierungsinformation (N = 12197) (N = 12197) konsekutive konsekutive Verordnungen Verordnungen mit mit Dosierungsinformation (N = 11714) (N = 11714) Exzessive Exzessive Dosen Dosen (N = 552) (N = 552) 4.5% Exzessive Exzessive Dosen Dosen und und ALERT ALERT (N = 558) (N = 558) 4.8% p<0.004 (unverändert) (unverändert) exzessive exzessive Dosen (N = 442) Dosen (N = 442) 3.8% Dosisanpassung Dosisanpassung durch durch Arzt Arzt (N (N = = 124) 124) 1.0% Qual Health Care Med 2010;19:e15

15 15 Arzneimittelapplikation - eine unterschätzte Herausforderung

16 16 Applikationsprobleme ambulanter Patienten Darreichungsformen, bei deren Anwendung Probleme entstehen ESTHER zur vaginalen Anwendung zur topischen Anwendung 1 zur Inhalation 2 zur Anwendung am Auge 14 TTS Tablette 155 sonstiges sonstfesteoraledafo sonst zur InjektionInfusion 4 Kapsel 14 Insulinpen 2 Fluessig zur oralen Anwendung Anzahl genannter Probleme Problemhäufigkeit in Abhängigkeit von Darreichungsform zur vaginalen Anwendung 0,0 zur topischen Anwendung 2,2 zur Inhalation 0,8 Darreichungsform zur Anwendung am Auge TTS Tablette sonstiges sonstfesteoraledafo sonst zur InjektionInfusion 0,0 0,0 0,0 2,1 7,3 7,6 Kapsel 1,5 Insulinpen 1,6 Fluessig zur oralen Anwendung 2,8 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 Anteil genannte Probleme

17 17 Teilen von Tabletten 882 ambulante Patienten mit >2 AM Eur J Clin Pharmacol 2006;62: AM: Arzneimittel

18 18 AMTS morgen - Was bräuchten wir schon heute? Konklusion Variable Prozesse erfordern variable Alerts (relevant für für deren Akzeptanz). Der Der Therapieprozess kann von von der der SPC SPC nicht umfassend abgedeckt werden andere Quellen und und Spezialwissen sind sind notwendig. elektronische, strukturierte SPC SPC sollte frei frei verfügbar sein sein Arzneimittelapplikation ist ist ein ein unterschätztes Problem CDS für für Applikation sind sind erforderlich Schließlich ist ist ein ein System nur nur empfehlenswert, wenn es es geprüft und und nachweislich wirksam ist ist Endpunktstudien