Therapeutisches Drug Monitoring in der antiinfektiven Therapie

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1 Therapeutisches Drug Monitoring in der antiinfektiven Therapie Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim ggmbh Regensburg, Oktober 2017

2 Critical Care Medicine, 11/2014 Unabhängige Variable für Gesamtmortalität Unabhängige Variable für inadäquate AB-Therapie 2594 Patienten schwerer Sepsis, septischer Schock 787 Verstorbene (30%) Adäquate Antibiotikatherapie NNT 4, um einen Tod zu verhindern!!

3 mg/l, [Log 2 ] SCss unter kontinuierlicher Applikation 100% > MHK 90% > 4 x MHK Meropenem, n=238 Piperacillin, n= 550 Meropenem n=89 Piperacillin n=109 Ende Dosisintervall 60% > MHK 35% > 4 x MHK

4 Individuelle Dosierung und TDM

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6 DIVI Qualitätsindikatoren Infektionsmanagement Multiprofessionelle Visite u.a. Hygiene, Mikrobiologe, klinischer Pharmazeut Nutzung eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) vor allem für Vancomycin und Aminoglykoside Nutzung von Antibiotic Stewardship

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8 Arzneimittelauswahl PEG Leitlinien Antibiotika-Leitlinie Heidenheim ABx Programm Sanford Guide Abele-Horn

9 Individuelle Einflussfaktoren Infektion und Infektionsort Keimspektrum (incl. MHK) Alter, Gewicht, Organfunktion Komedikation (Interaktionen)

10 Serumspiegel Zielwerte Gentamicin Spitze 20 mg /l / 8 mg/l / 4 mg/l und Talwerte < (1)0,5 mg/l / 1 mg/l Vancomycin AUC/MHK > 400 mg*h/l bzw. Talwerte 10-15(20) mg/l bzw. CPss mg/l Linezolid CPss 6,5-12 mg/l bzw. Talwerte (2)4-8(10) mg/l bzw. AUC 24 h mg*h/l Meropenem mind % der Zeit > 8(16) mg/l Talwerte >2(4) mg/l oder CPss > 8(16) mg/l Piperacillin mind % der Zeit > 32(64) mg/l, Talwerte > 8(16) mg/l oder CPss > 32(64) mg/l

11 Individuelle Dosierung Fachinformationen Antibiotika-Leitlinie Literatur (Sandford, Abele-Horn, Ashley..) Datenbanken (Drugdex, UpToDate, Clinical Pharmacology ) AMeLI 3.2 CADDy

12 Blutabnahme und Dokumentation 0,2-1 ml Serum pro Parameter Bei intermittierender Gabe minutengenaue Dokumentation und 1-2 oder mehr Proben Bei kontinuierlicher Gabe Routine-Serum eine Probe Informationen zu Patientencharakteristika und genaues Dosierungsschema (der letzten h) Probenstabilität beachten

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14 Quantifizierung Validierte Verfahren (z.b. Valistat der GTFCh) Tägliche Kontrollen und externe Ringversuche Vancomycin und Aminoglykoside breit verfügbare einfache, preisgünstige immunologische Verfahren Antimykotika, ß-Lactame, Linezolid in der Regel chromatographische Verfahren (Fachpersonal) HPLC-UV einfacher, robuster, preisgünstiger HPLC-MS instrumentell aufwändiger, anspruchsvoller und teurer dafür sensibler

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16 Berechnung - Befundung Taschenrechner und kinetische Grundkenntnisse Bei intermittierender Gabe Basiskinetik (ke, Vd, AUC ) Bei kontinuierlicher Gabe Dreisatz Kinetikprogramme Software

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18 Dosisanpassung - Reflexion Ansprechen Klinischer Verlauf? Haben wir etwas übersehen? Aktuelle Mikrobiologie? Labor (Organfunktion) und Komedikation? Dosisanpassung über Dosis oder Dosisintervall? Erneute Kontrolle?

19 TDM Gentamicin und Vancomycin seit über 20 Jahren Where vancomycin concentrations are not available in a timely manner, creatinine clearance data can be used with nomograms as a surrogate dose-adjustment method. Although vancomycin-induced nephrotoxicity is reported to occur in only 5% of patients and is reversible, increasing target concentrations may mean that TDM can serve to minimize such toxicity. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin Pharmacol :27

20 Pharmakodynamik (PD) Pharmakokinetik (PK) - Modell Aminoglykoside: c max 10 12mal > MHK c min möglichst niedrig, am besten gegen 0 mg/l Nephrotoxizität; postantibiotischer Effekt

21 Empirische Dosierung Gentamicin

22 Dosierung Gentamicin!

23 TDM Gentamicin mit verlängertem Dosierinterval - Einmaldosis : Patient R.S., 76 Jahre 177 cm 104 kg KG, KreaCl ca. 30 ml/min Therapie mit Tazobac (Piperacillin, Tazobactam) + Gentamicin Ziel Spitzenwerte 1 h nach Gabe und Talwerte <(1) 0,5 mg/l Schwarz Simulation 400 mg 1 x täglich Talwerte ca. 4 mg/l Blau Initial 800 mg i.v. 2. Dosis 800 mg i.v. nach 3 Tagen Gemessen Serum 14 mg/l (7 h nach Gabe) Gemessen Serum 3,9 mg/l (32 h nach Gabe) Gemessen Serum 1,3 mg/l (56 h nach Gabe) Rhonda SR, Blair C, Optimizing use of aminoglycosides in the critical ill, Semin Respir Crit Care Med 2007, 28:

24 Pharmakodynamik (PD) Pharmakokinetik (PK) - Modell Quotient der AUC 0-24 : MHK AUC 0-24 : MHK MHK Fluorochinolone: AUC 0-24 : MHK > 125 Vancomycin: AUC 0-24 : MHK > 400 Zeit T Abtötungskinetik: Konzentrations-abhängig mit Zeitabhängigkeit Beispiele: Fluorochinolone, Aminoglykoside, Azithromycin, Tetracycline, Glycopeptide, Tigecyclin, Linezolid, Quinupristin,

25 Dosierung Vancomycin where there is no pharmacist Vorschlag zur initialen Dosierung von Vancomycin (Talwerte mg/l): Initialdosis: < 60 kg KG 1000 mg kg KG 1500 mg > 90 kg KG 2000 mg Erhaltungsdosis: Krea Cl nach Cockroft/Gault > 110 ml/min 1000 mg alle 8 h (1500 mg alle 12 h) ml/min 1250 mg alle 12 h (750 mg alle 8 h) ml/min 1000 mg alle 12 h (500 mg alle 6 h) ml/min 750 mg alle 12 h (500 mg alle 8 h) ml/min 500 mg alle 12 h ml/min 750 mg alle 24 h (500 mg alle 18 h) ml/min 500 mg alle 24 h < 20 ml/min 500 mg alle 48 h Kontrolle des Talwerts vor Gabe innerhalb von 24(- 48) h nach Therapiebeginn. (Bei Intensivpatienten ist es auch sinnvoll einen Spitzenwert 2 h nach Gabe zu bestimmen.)

26 TDM ß-Laktame Few studies have reported the results of a ß-lactam TDM. The authors found that 73% of patients fell outside the desired PK/PD range and suggested that ß-lactam TDM could therefore be useful in critically ill patients. However, until the effect of ß-lactam TDM on clinical outcomes and the development of bacterial resistance is quantified, the role of TDM for these antimicrobials remains equivocal. We found that a significant proportion of patients were at risk for therapeutic failure from low antibiotic exposure and that, in other cases, an excessive concentration may have put patients at risk for adverse drug reactions. Given these findings, we suggest that individualized approaches to dosing antibiotics with therapeutic drug monitoring may be desirable to maximize efficacy and minimize risk. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin Pharmacol :27 Variability of antibiotic concentrations in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy Crit Care Med :1523

27 Empfehlungen zum TDM - aktuell

28 Meropenemdosierung in Abhängigkeit von der Meropenem-Cl Brinkmann A et al., Krankenhaushygiene up2date, 2017

29 Empfehlungen zum TDM - aktuell

30 Dosierung bei ARC Piperacillin

31 Dosierung bei ARC Piperacillin 3 mal 4000 mg als Bolus Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

32 Dosierung bei ARC Piperacillin 3 mal 8000 mg als Bolus

33 Dosierung bei ARC Piperacillin 6 mal 4000 mg als Bolus Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

34 Dosierung bei ARC Piperacillin 4 mal 4,5 g Piperacillin/Tazobactam als 3-h-Infusion Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

35 Dosierung bei ARC Piperacillin 2000 mg als Bolus, dann mg/24 h als Dauerinfusion Ziel >32(64)(-100) mg/l

36 Arzneistoffelimination unter RRT Dialysatfluss Blutfluss Restnieren funktion Dosis Proteinbindung Frey OR und Röhr AC. Dosierung bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie, Pharm Ztg, 2013 Verteilung Vd Nichtrenale Clearance Q 0

37 Testzugang Anmelden und eigenes Passwort vergeben

38 Restnierenfunktion und Dialyseeinstellung Auswahl Nierenersatzverfahren

39 Anpassung Basisdosis Auswahl Arzneistoff

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41 Dosiskakulation mit CADDy unter RRT, Fluconazol vs. Anidulafungin Fluconazol Q HWZ 30 Std. Vd niedrig Pb 12% Q HWZ 32 Std. Vd hoch Pb 95-97% Anidulafungin Roberts JA et al, 2014, Lancet Infect Dis

42 2,18 Gesamtkosten TDM Antiinfektiva KlinikumHeidenheim 2011 ca ,45 6,30 2,90

43 Surveillance Antibiotika-Verbrauch Kostenentwicklung Intensivstation An#bio#ka-Verbrauch in Euro C-3 Sta2on 25 Sta2on

44 Surveillance Antibiotika-Verbrauch 2014/2015 Intensivstation HDH

45 Fluorchinolone Verbrauch Interdisziplinäre ICU/IMC (C 3)

46 Carbapeneme Intensiv- versus Peripheriestationen Meropenem Verbrauch in DDD Periphere versus Intensiv-Sta#on DDD-Peripherie DDD-Intensiv

47 Zusammenfassung - Die reine Bestimmung eines weiteren Laborparameters (Serumspiegel) ist nicht zielführend sondern nur in einem Gesamtkonzept (TDM) sinnvoll - Vor Bestimmung der Konzentration müssen Zielwerte und Konsequenten aus dem Messwert verbindlich festgelegt werden - Unter Standard-Dosierung kommt es bei der überwiegenden Anzahl der Intensiv-Patienten zu potentieller Unter- oder Überdosierung - Subtherapeutische Konzentrationen können zu Therapieversagen führen und die Resistenzentwicklung begünstigen, Überdosierungen und lange Therapiedauern begünstigen das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen - Das TDM ermöglicht eine moderne antiinfektive Therapie so lange wie nötig- so kurz wie möglich und so viel wie nötig so wenig wie möglich

48 Zusammenfassung - Ein klinischer Nutzen des TDM ist insbesondere bei schweren Infektionen mit Problemkeimen und/oder Patienten mit Organfunktionsstörungen sowie bei Immunschwäche zu erwarten - Das routinemäßige TDM bei erwachsenen Intensivpatienten ist kosteneffektiv - Ein TDM von ß-Lactamen ist der logische zweite Schritt so Antibiogramme/Resistenztestungen und die Dosisindividualisierung auf Basis von Surrogat- Parametern (Gewicht, Alter, Organfunktion...) im klinischen Alltag Berücksichtigung finden

49 Therapeutisches Drug Monitoring in der antiinfektiven Therapie Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim ggmbh Regensburg, Oktober 2017