NEUE ANTIINFEKTIVA. Martin J. Hug Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg

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1 NEUE ANTIINFEKTIVA Martin J. Hug Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg

2 Antiinfektivaentwicklung und Resistenzbildung PDR Acinetobacter u. Pseudomonas Ceftriaxon-R N. gonorrhoeae Ceftarolin-R Staphylococcus

3 Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act Verlängerung der Marktexklusivität um 5 Jahre - Beschleunigte Begutachtung - Verkürztes Zulassungsverfahren

4 Häufigkeit klinischer Isolate mit MRGN3-4 Ps. a.

5 Verbrauchsdichte (RDD/100 PT) 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Einsatz von Reserveantibiotika in deutschen Krankenhäusern Imipenem Meropenem Tigecyclin Daptomycin Linezolid Vancomycin 0, (n=29) 2008 (n=30) 2009 (n=33) 2010 (n=40) 2011 (n=91) 2012 (n=125) 2013 (n=136) 2014 (n=111) Daten aus: ADKA-if Verbrauchssurveillance

6 Neue Antibiotika in der Pipeline Gesamt (n=69) Wirksam gegen gramnegative Erreger Anzahl Phase 1 Phase 2 Phase 3 Zugelassen Daten aus:

7 Neue Antiinfektiva Gram-positive Erreger DALBAVANCIN (Dalbavance TM ) ORITAVANCIN (Orbativ TM ) TEDIZOLID (Sivextra ) CEFTOBIPROL (Zevtera ) Gram-negative Erreger CEFTOBIPROL (Zevtera ) CEFTOLOZAN-TAZOBACTAM (Zerbaxa TM ) CEFTAZIDIM-AVIBACTAM (Avycaz TM )

8 Neue Antiinfektiva: Glycopeptide Vancomycin Dalbavancin Oritavancin

9 Klinisches Ansprechen auf Dalbavancin Akute Hautinfektion Anteil Patienten (%) Wirksamkeit Wirksamkeit DISCOVER 1 DISCOVER 2 n = 573 n = 836 Daten entnommen aus: Boucher H et al. N Engl J Med 2014;370: Dalbavancin 0,5g 1x an Tag 1 und an Tag 8 Vancomycin 2x1g tgl. / Linezolid 2x600 mg tgl. Nebenwirkungen

10 Klinisches Ansprechen auf Oritavancin Akute Hautinfektion Anteil Patienten (%) Oritavancin 1,2g 1x Einmalige Gabe Vancomycin 2x1g tgl. für 7-10 Tage 10 0 Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt Tertiärer Endpunkt Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Corey CG et al. N Engl J Med 2014;370:

11 Vergleich zwischen den Glycopeptidantibiotika Erregerspektrum Zulassung Endokarditis, Osteitis, Pneumonie, Sepsis, Weichteilinfektionen Dosierungshäufigkeit Anpassung an Nierenfunktion Vancomycin Grampositive Vancomycinempfindliche Erreger 1 g alle 12 h Dalbavancin Staph. aureus, Streptococcus -pyogenes, -anginosus Akute Hautinfektion 1 g an Tag 1 0,5 g an Tag 8 Staph. aureus, Streptococcus -pyogenes, -agalacticae -anginosus Enterococcus faecalis Akute Hautinfektion 1,2 g an Tag 1 Ja Ja (bei CL CR <30) Nein Preis / Vial (AEK) 20 US$ US$ 1.035

12 Neue Antiinfektiva: Oxazolidinone Linezolid Tedizolid

13 Antimikrobielle Aktivität von Tedizolid Vergleich mit Linezolid Erreger Linezolid Tedizolid MHK50 MHK90 MHK50 MHK90 Staphylococcus aureus MRSA (1770) 2 2 0,25 0,5 MSSA (2729) 2 2 0,25 0,5 Koagulase-negative Staphylococci (537) 1 NA 0,12 0,25 Enterococcus spp, E, faecalis (221) 1 2 0,25 0,5 E, faecium (634) 2 2 0,25 0,5 VRE (163) 2 2 0,25 0,5 VSE (705) 1 2 0,25 0,5 Streptococcus spp, β-hämolytische Streptococci (975) 1 1 0,12 0,25 S, pneumoniae 1 2 0,25 0,25 Mod. nach: Rybak JM, Roberts K. Infect Dis Ther. 2015; 4(1):1 14.

14 Klinisches Ansprechen auf Tedizolid Akute Hautinfektion Anteil Patienten (%) h Am Ende der Behandlung Tedizolid 200 mg 1x tgl. Linezolid 600 mg 2x tgl. Gastrointestinale Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Moran GJ et al. Lancet Infect Dis. 2014;14(8):

15 Vergleich zwischen den Oxazolidinonen Zulassung Dosierung Anpassung an Nierenfunktion Interaktion mit MAO Hemmern Linezolid Nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonie, schwere Haut- und Weichteilinfektionen 600 mg 2x tgl. für Tage Nein Ja Tedizolid Akute Haut- und Weichteilinfektionen 200 mg 1x tgl. für 6 Tage Nein (Nein) Preis (Tagesdosis, APU)

16 Neue Antiinfektiva: Cephalosporine Ceftobiprol Ceftolozan

17 Therapeutisches Ansprechen auf Ceftobiprol Vergleich mit Vancomycin, Haut- und Weichteilinfektionen Ceftobiprol Vancomycin Alle (ITT) 309/397 (77,8) 300/387 (77,5) Mit Erregernachweis (mitt) - Nur Nachweis gram-positiver Bakterien - Nur Nachweis gram-negativer Bakterien 225/276 (81,5) 219/267 (82,0) 27/36 (75) 17/34a (50) Klinisch auswertbare Infektionen: 263/282 (93,3) 259/277 (93,5) - Wundinfektionen 77/80 (96,3) 78/87 (89,7) - Abszess 142/152 (93,4) 129/134 (96,3) - Zellulitis 44/50 (88,0) 52/56 (92,9) Mikrobiologische Erfolgskontrolle 213/226 (94,2) 203/217 (93,5) Mod. nach: Noel GJ et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(1): 37 44

18 Therapeutisches Ansprechen auf Ceftobiprol (2) Vergleich mit Vancomycin+Ceftazidim, Haut- und Weichteilinfektionen Staphylococcus aureus Ceftobiprol Vancomycin + Ceftazidim - Alle 228/247 (92,3) 117/128 (91,4) - Methicillin resistent 78/87 (89,7) 31/36 (86,1) - Methicillin empfindlich 150/160 (93,8) 84/90 (93,3) Escherichia coli 33/37 (89,2) 24/26 (92,3) Pseudomonas aeruginosa 26/30 (86,7) 9/9 (100) Streptococcus pyogenes 18/20 (90,0) 11/12 (91,7) Mod. nach: Noel GJ et al. Clin Infect Dis. 2008;46 (5):

19 Klinisches Ansprechen auf Ceftobiprol Nosokomiale und Beatmungsassoziierte Pneumonie Anteil Patienten (%) Nosokomiale Pneumonie Beatmungsassoziierte Pneumonie Ceftobiprol 500mg 3x tgl. Ceftazidim 2g 3x tgl., Linezolid 600mg 2x tgl. Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Awad SS et al. Clin Infect Dis. 2014;59(1):51-61

20 Klinisches Ansprechen auf Ceftobiprol (II) Nosokomiale und Beatmungsassoziierte Pneumonie Verweildauer (Tage) Krankenhausaufenthalt Ceftobiprol 500mg 3x tgl. Ceftazidim 2g 3x tgl., Linezolid 600mg 2x tgl. Aufenthalt auf Intensivstation Daten entnommen aus: Awad SS et al. Clin Infect Dis. 2014;59(1):51-61, Post-hoc Analyse

21 Vergleich zwischen den Cephalosporinen Zulassung Ceftazidim Pneumonie, Meningitis, Otitis media und externa, Harnwegsinfektionen, Haut- und Weichteilinfektionen, intraabdominale. Knochen- Gelenksinfektionen, Peritonitis Ceftobiprol Nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonie Dosierung 2g 3x tgl. 500 mg 3x tgl. Anpassung an Nierenfunktion Preis (Tagesdosis, APU) 33 Preis Ceftaz.+ Linezolid 174 Ja (bei CL CR <50) Ja (bei CL CR <50) 199

22 Neue Antinfektiva: Kombination von Cephalosporinen mit ß-Lactamase Inhibitoren Sulbactam Tazobactam Avibactam Ceftolozan Ceftazidim

23 Klinisches Ansprechen auf Ceftolozan/Tazobactam Akute intraabdominelle Infektionen Anteil Patienten (%) Ceftolozan 1g +Tazobactam 0,5g +Metronidazol 0,5g Meropenem 0,5g jeweils 3x tgl Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60(10):

24 Empfindlichkeit verschiedener Carbapenem resistenter Pseudomonas Stämme in Spanien CXA-101 = Ceftolozan CAZ = Ceftazidim FEP = Cefepim Juan C et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:

25 Neue Antinfektiva: Kombination von Cephalosporinen mit ß-Lactamase Inhibitoren Sulbactam Tazobactam Avibactam Ceftolozan Ceftazidim

26 Klinisches Ansprechen auf Ceftazidim/Avibactam Akute intraabdominelle Infektionen Anteil Patienten (%) Ceftazidim 2g +Avibactam 0,5g +Metronidazol 0,5g Meropenem 0,5g jeweils 3x tgl Alle Erreger Gramnegativ (Ceftazidim resistent) Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Lucasti C et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68:

27 Klinisches Ansprechen auf Ceftazidim/Avibactam Komplizierte Harnwegsinfektionen Anteil Patienten (%) Alle Erreger Ceftazidim 2g+Avibactam 0,5g 3x tgl. Imipenem/Cilastatin 0,5g 4x tgl. Gramnegativ (Ceftazidim resistent) Nebenwirkungen Daten entnommen aus: Vasquez JA et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(12):

28 Vergleich zwischen den Kombinationen aus Cephalosporin + BLM-Inhibitor Zulassung Dosierung Anpassung an Nierenfunktion Ceftolozan- Tazobactam Intraabdominelle Infektionen (in Kombination mit Metronidazol), Harnwegsinfektionen 1,5 g 3x tgl. für 4-14 Tage Intraabdominelle Infektionen (in Kombination mit Metronidazol), Harnwegsinfektionen 2,5 g 3x tgl. für 5-14 Tage Ja (bei CL CR <50) Ja (bei CL CR <50) Preis / vial US$ 83 US$ 314

29 Zusammenfassung - Aufgrund des Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Acts wird die Entwicklung neuer Antibiotika beschleunigt und begünstigt - Dalbavancin und Oritavancin sind (Lipo-)Glycopeptide mit langer Halbwertszeit, die für eine einmalige bzw. zweimalige Verabreichung ausreicht - Tedizolid ist ein neues Oxazolidinonderivat mit im Vergleich zu Linezolid längerer Halbwertszeit und niedriger MHK - Ceftobiprol und Ceftolozan sind neue Cephalosporine mit erweitertem Wirkspektrum und geringem Nebenwirkungspotential - Die Kombination von Ceftolozan mit Tazobactam sowie von Ceftazidim mit Avibactam ermöglicht die Behandlung von mehrfach resistenten gramnegativen Erregern

30 Ausblick: - Cadazolid = Oxazolidinon + Fluorchinolon - Delafloxacin = Fluorchinolon - Omadacyclin = Tetracyclin - Solithromycin = Ketolid - Teixobactin = makrozyklisches Peptid - Kombinationen von Avibactam mit anderen ß- Lactamantibiotika -...