Neue Resistenzen und Neue Antibiotika Implikationen für den Praxis-Alltag?

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1 Neue Resistenzen und Neue Antibiotika Implikationen für den Praxis-Alltag? 18. Engadiner Fortbildungstage 2012 Maja Weisser Infektiologie & Spitalhygiene Universitätsspital Basel

2 OUTLINE - Entwicklung Antibiotikaresistenz Weltweit Europa Schweiz - Spital versus Praxis - Entwicklung neue Antibiotika - Vorgehen in der Praxis

3 Incidence of resistance (%) 2001: The Next Wave of Superbugs MRSA methicillin-r Staphylococcus aureus VRE Vancomycin-R Enterokokken Carbapenem-R Klebsiella Year Ceftazidime-R Pseudomonas Imipenem-R Pseudomonas Ceftazidime-R Klebsiella # isolates = ESBL Extended Spectrum betalactamases Data compiled from: NNIS surveys ( Chambers (2001) Emerging infectious Diseases 7, and various other sources

4 Europa ECDC/EMEA JOINT TECHNICAL REPORT The bacterial challenge:time to react 2009

5 (2010) S. aureus 9% (MRSA) E. faecium 4% (VRE) Resistent Empfindlich Anzahl Isolate 91% (MSSA) 96% (VSE) % (ARE) Pneumokokken 4% (Peni-R) 17% (ASE) 96% (Peni-S) E. coli 5% (ESBL) K. pneumoniae 6% (ESBL) P. aeruginosa 17% (Carbapenem) 85% % % (Carbapenem) 8 107

6 Wo sind die Resistenzen? Spital Hausarztpraxis Community

7 MDR-gram-negative Keime am USB E. coli Blutkultur Pseudomonas putida Urinkultur Pseudomonas aeruginosa Blutkultur

8 Antibiotikaresistenzen von E. coli in Urinproben: Prävalenzdaten dreier Laboratorien im Raum Zu rich von 1985 bis 2010 F. Savaria, R. Zbinden, J.Wu st, A. Burnens, B. Ledergerber, R.Weber, H. Kovari Praxis 2012 ; 101 (9) :

9 Extended-spectrum Betalactamases (ESBL) Isolate Universitätsspital Basel

10 E. coli - Resistenzentwicklung Universitätsspital Basel, TMP-SMX Amoxicillin-Clav Ciprofloxacin use Nitrofurantoin Ciprofloxacin Resistenz korreliert mit Antibiotikaverbrauch Blaettler et al., Infection, 2009

11 WARUM GIBT ES RESISTENZEN? Herbert Hächler National Centre for Enteropathogenic Bacteria and Listeria (NENT)

12 Antibiotika in der Umgebung Davies, MMBR %

13 Spital??

14 New Delhi Metallobetalaktamase-1 in 2 of 50 drinking-water samples and 51 of 171 seepage samples from New Delhi Timothy R Walsh: 2011; Lancet, 11;

15 Antibiotikaverbrauch in der schweizerischen Tierhaltung H. Haechler, Universität Zürich

16 H. Haechler, Universität Zürich ABER: Keine ESBL in Nahrungsmitteln

17 H. Haechler, Universität Zürich

18 RESISTENZEN IN DER PRAXIS? - ANRESIS 2010 S. aureus - MRSA 10% (14 188) E. faecium VRE - ARE Stationär Ambulant Ambulant Ost- CH 4% (742) 83% (1 125) Pneumokokken - PeniR 4% (1 498) 6% (4 421) 10% (29) 65% (37) 3% (526) 0% (675) 25% (4) 70% (10) 0% (64) E. coli - ESBL 6% (35 401) K. pneumoniae - ESBL 7% (6 279) P. Aeruginosa - Carbapenem-R 19% (6 748) 4% (23 050) 3% (2 467) 6% (1 359) 5% (4 734) 3% (420) 8% (316)

19 Ambulanter Antibiotikaverbrauch Ambulanter Antibiotikaverbrauch pro Land Ambulanter Antibiotikaverbrauch per Kanton ( ) Filippini M, et al. Health Policy. 2006;78(1):77-92.

20 Risikofaktoren für Resistente Keime? - Hospitalisation - vorgängige Antibiotika, Operation - Reisen Indikation für eine empirische Therapie resistenter Keime? - Schwerkranke Patienten (z.b Sepsis bei Fieber in Aplasie) Indikation für eine mikrobiologische Diagnostik? - Antibiotische Vorbehandlung - Reiseanamnese - Nichtansprechen auf primäre Therapie

21 Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397 S428

22 Gründe Mangelndes Interesse der Industrie teure Entwicklungskosten kurze Verabreichungsdauer kleines Patientenkollektiv Reserve-Substanzen Selektion von potentiellen Substanzen schwierig bisher: Wachstums-Experimente (kill-curves) notwendig: Wirkung auf stationäre Bakterien (Biofilm)

23 Number of compounds Antibacterial pipelines: 12 Gram-positiv Gram-negativ Ph 3 Ph 2 Ph Old: Analog of used antibacterial class Novel: New antibacterial class Ursula Theuretzbacher U. Theuretzbacher: IJAA, 2012, 39: (modified)

24 Andere Strategien - Kombination von Antibiotika mit Nicht-Antibiotika Bsp. Minozyklin+Loperamid in vitro synergistisch gegen S. aureus - Antisense-Moleküle - Inhibitoren -> verbesserte Wirksamkeit alter ABX

25 neue Antinbiotika ZUGELASSEN NOCH NICHT ZUGELASSEN Grampositiv - Daptomycin (Cubicin ) - Linezolid (Zyvoxid ) - Ceftobiprole /Ceftaroline - Fidaxomicin - Dalbavancin Gramnegativ/Breitspektrum - Ertapenem (Invanz ) - Doripenem (Doribax ) - Tigecyclin (Tigasil ) Neue alte Antibiotika - Colistin - Nitrofurantoin - Fosfomycin

26 Daptomycin (Cubicin ) Lipopeptid (Fermentation von Streptomyces roseosporus) Säure; Hohe Wasser- und Fett-Löslichkeit Optimale Wirkung bei Ca+ -Konz von 1.25mM (50mg/L)

27 Linezolid Oxazolidinone Bindung an der 50S Ribosomen-Untereinheit Dosierung: 600mg 2/d po Gute orale Bioverfügbarkeit Wenig Resistenzen Gute Lungenpenetration Verhinderung von Toxinfreisetzung Cave: irreversible Neuropathie Wunderink, Chest 2003; CID 2012

28 Ertapenem (Invanz ) - Einmal-tägliches Carbapenem (1g/24h) - Breite gramnegative (+grampositive) Wirkung - Therapie von Infektionen mit einem ESBL-E.coli - Cave: Lücke bei Pseudomonas aeruginosa

29 Verbesserung bei alten Antibiotika Hohe Dosierungen - gewichts-adaptierte Dosis bei adipösen Patienten - bei Multiresistenten Keimen (Ziel: 10x/MHK -> zt offlabel (Bsp Tigecyclin 2x100mg ) - therapeutic drug monitoriong? Kontinuierliche Infusionen von Betalaktam-ABX - klinisch kein Verbesserung des outcomes Alte Antibiotika mit neuen Indikationen: - Colistin - Fosfomycin Second line drugs - Wirksamkeit reduziert - Nebenwirkungspotential höher - Hohe Dosierung - Kombinations-Therapie - Loading Dose?

30 Infectious Diseases Society of America

31 Danke