Entdeckung des Penicillins. IB21 -- Antibiotikaresistenz. Vielfalt der Antibiotika. Ulrich Nübel Inhoffenstr.

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1 IB2 -- Antibiotikaresistenz Entdeckung des Penicillins Ulrich Nübel Inhoffenstr. 7B Sir Alexander Fleming, 929 Tortora et al.: Microbiology - an Introduction Vielfalt der Antibiotika Antibiotika klinische Einführung Daptomycin Diarylquinolone 986 Oxazolidinones 962 Quinolones Fluoroquinolones Tigecycline 962 Streptogramines 962 Rifamycines 958 Glykopeptides 952 Macrolides 950 Aminoglycosides 949 Chloramphenicol 949 Tetracycline 940 -Lactames 936 Sulfonamides Herkunft der Antibiotika Herkunft der Antibiotika Mikroorganismus Bakterien Bacillus subtilis Paenibacillus polymyxa Streptomyces nodosus Streptomyces venezuelae Streptomyces aureofaciens Saccharopolyspora erythraea Streptomyces fradiae Streptomyces griseus Micromonospora purpurea Pilze Penicillium chrysogenum Penicillium griseofulvum Cephalosporium spp. Antibiotikum Bacitracin Polymyxin Amphotericin B Chloramphenicol Tetrazyklin Erythromycin Neomycin Streptomycin Gentamicin Penicillin Griseofulvin Cephalothin natürliche Antibiotika niedermolekulare Metaboliten von Pilzen oder Bakterien (z. B. Penicillin, Tetrazykline) halb-synthetische Antibiotika chemisch modifiziert, um pharmakologische Eigenschaften oder Wirkungsspektrum zu verbessern (z. B. Penicillin-Derivate) synthetische Antibiotika vollständig in-vitro synthetisiert (z. B. Chinolone, Sulfonamide)

2 Antibiotika -- Wirkungsorte. Inaktivierung des Antibiotikums 2. Reduktion der intrazellulären Antibiotika-Konzentration Madigan, Martinko: Brock-Mikrobiologie. Inaktivierung des Antibiotikums: (a) enzymatische Spaltung ß-Lactamase (Gen: blaz) ANT (4 ). Inaktivierung des Antibiotikums: (b) enzymatische Kopplung OH OH 4 AAC (6 ) 6 CH 2 NH 2 5 O 2 3 NH 2 AAC (2 ) APH (2 ) ANT (2 ) Aminoglycoside modifying enzymes AAC (3) O NH OH 6 5 O NH CH 2 NH 2 3 OH 2 4 OH NH2 ANT (4 ) AAC: Aminglycoside-acetyltransferase ANT: Aminglycoside-nucleotidyltransferase APH: Aminglycoside-phosphotransferase Aminoglycosid Tobramycin 2. Reduktion der intrazellulären Antibiotika-Konzentration: (a) reduzierte Aufnahme durch modifizierte Porine. Inaktivierung des Antibiotikums 2. Reduktion der intrazellulären Antibiotika-Konzentration Porins or the outer membrane serve as entrance" into the bacterial cell OmpF OmpC Tetrazycline Chloramphenicol ß-Laktams ß-Laktams 2

3 2. Reduktion der intrazellulären Antibiotika-Konzentration: (b) Auswärtstransport. Inaktivierung des Antibiotikums 2. Reduktion der intrazellulären Antibiotika-Konzentration (a) chemische Modifikation (b) Schutz-Proteine mrna large subunit region of peptid synthesis small subunit Exit for novel peptides Gram-positive bacteria Methylation at Adenine A2058 of 23S rrna (Methylases) erm Genes, e.g. erma-c (erythromycin ribosome methylation) Cross resistance MLS Tet(O) entfernt Tetrazyklin vom Ribosom (c) Mutation (d) Ersatz durch unempfindliche Variante β-lactam-antibiotika hemmen Transpeptidase ("Penicillin-Bindeprotein") bacterial DNA DNA Gyrase (Topoisomerase II) Topoisomerase IV Chinolone Mutations in S. aureus und S. pneumoniae Gyrase gyra S83 S83 + S83L Topo IV grla S80 + S80F + S80F + S80T + S80T MIC (mg/l) 0,25-0,5 4 6 Ciprofloxacin Methicillin-resistente Staphylokokken haben alternative Transpeptidase (PBP2') mit geringer Affinität für β-lactame Resistenz gegen alle β-lactam-antibiotika Gen für PBP2' (meca) liegt auf mobilem genetischen Element (horizontal übertragbar) 3

4 Antibiotika klinische Einführung und Resistenzentwicklung Ursprung der Resistenzgene? Lactames 936 Sulfonamides 952 Macrolides 958 Glykopeptides 950 Aminoglycosides 949 Chloramphenicol 949 Tetracycline 962 Streptogramines 962 Rifamycines Daptomycin 986 Oxazolidinones Diarylquinolone 962 Quinolones Fluoroquinolones Tigecycline Reservoir Bodenbakterien -lactamases in S. aureus, enterics tetracycline efflux, chloramphenicol acetylase, aminoglycoside modifying enzymes, MRSA resistance mutations: fluoroquinolones; glycopeptide-resistance in enterococci; extended spectrum -lactamases resistance mutations: linezolid in E. faecium, and S. aureus; transferable fluoroquinolone resistance Science 3: 374 Resistenzgene in eiszeitlichem Permafrostboden Strategien gegen die -Lactam Resistenz. Beta-Lactamase-Inhibitoren Wirkweise: irreversible Bindung im Beta-Lactamase Enzym keine/sehr geringe antibiotische Wirkung 6-Aminopenicilliansäure Clavulansäure Sulbactam Nature 20 Gegenstrategien der Bakterien: -Lactamase-Überexpession Inhibitor-resistente -Lactamasen Verlust der Porin Gene Strategien gegen die -Lactam Resistenz Strategien gegen die -Lactam Resistenz 2. Entwicklung neuer -Lactam Antibiotika Cephalosporine der 3. Generation (halbsynthetisch) Ceftazidim, Cefotaxim u. a. Punktmutationen in -Lactamase-Genen 7-Aminocephalosporansäure Extended Spectrum Beta-Lactamases (ESBL) Fähigkeit zur Hydrolyse der Mehrheit aller -Lactam Antibiotika Resistenz gegenüber 3.-Generations-Cephalosporinen hemmbar durch -Lactamase-Inhibitoren (nur diagnostisch relevant) 2. Entwicklung neuer -Lactam Antibiotika Carbapeneme (halbsynthetisch), durch ESBL nicht spaltbar Carbapenemasen hydrolysieren Carbapeneme und andere -Lactam Antibiotika verschiedene Typen, z. B. NDM- (Neu-Delhi-Metallo- -Lactamase) Resistenz gegenüber Carbapenemen 4

5 Antibiotika-Resistenz: Selektion + Ausbreitung Antibiotika-Resistenz: Selektion + Ausbreitung Antibiotika-Einsatz Selektion von Resistenz Antibiotika-Einsatz Selektion von Resistenz unzureichende Hygiene Ausbreitung von Resistenz resistentes Bakterium Antibiotika-Resistenz: Selektion + Ausbreitung Häufigkeit multiresistenter Erreger auf deutschen Intensivstationen Antibiotika-Einsatz unzureichende Hygiene % Penicillin-resistent Selektion von Resistenz Ausbreitung von Resistenz Staphylococcus aureus Infektionen pro.000 Patiententage Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) 3.-Gen.-Cephalosporin-resistente Escherichia coli Jahr Farr et al Gen.-Cephalosporin-resistente Klebsiella pneumoniae Vancomycin-resistente Enterokokken Carbapenem- (Imipenem-) resistente Acinetobacter baumannii Meyer et al. 200, Crit. Care Antibiotika -- Ausbreitung von Resistenzen Gegenmaßnahmen: Vermeidung unwirksamer/unnötiger Antibiotika-Gabe Information über lokal verbreitete, resistente Stämme einholen (medizinischen Mikrobiologen konsultieren) "Search & Destroy" -Verfahren gegen MRSA Screening von Risikopatienten Isolierung von Risikopatienten und bekannten MRSA-Trägern Sanierung bekannter MRSA-Träger Erfolgsrezept der Niederlande periodische Antibiotika-Wechsel (in Kliniken) Patienten-Information Hygiene ausschließlich medizinischer Einsatz.386 Betten Patienten/Jahr Mitarbeiter Search & Destroy Kosten Nutzen /Jahr 5,54 /Patient 0,08% des Krankenhausbudgets Vermeidung von: 36 Bakteriämien/Jahr 0 Todesfällen/Jahr Behandlungskosten /Jahr van Rijen + Kluytmans

6 Reduktion der MRSA in Großbritannien Einsatz von Antibiotika in der Tiermast gemeldete MRSA-Bakteriämien Meldepflicht Public Benchmarking Schulungen... Industrial animal production selects for pan-resistant bacteria that cause untreatable infections in humans neue Antibiotika? Liu et al Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR- in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Hasman et al Detection of mcr- encoding plasmid-mediated colistinresistant Escherichia coli isolates from human bloodstream infection and imported chicken meat, Denmark 205. Falgenhauer et al Colistin resistance gene mcr- in extended spectrum β- lactamase producing and carbapenemase producing Gram-negative bacteria in Germany Zulassungen neuer Antibiotika Umsatz (Mio. US-$) Januvia Invanz Shen et al. March 206. Mcr- and colistin resistance in Escherichia coli from chickens in China use of colistin in food-producing animals in China: 2400 to 2900 tons per year Boucher et al. 203, Clin. Inf. Dis. May 204, Nature 6