Antibiotika. Definition. Bedeutung. Substanzen, die den Infektionserreger, aber nicht den Makroorganismus schädigen. (Paul Ehrlich: Magische Kugel )

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1 Antibiotika Definition Substanzen, die den Infektionserreger, aber nicht den Makroorganismus schädigen. (Paul Ehrlich: Magische Kugel ) Bedeutung Bis zu 50% des Arzneietats eines Krankenhauses Seite 1/64

2 Abgrenzung Antibiotika Wirkung auf Bakterien Antimykotika Wirkung auf Pilze Antivirale Medikamente Antiparasitäre Medikamente Seite 2/64

3 Einflussgrößen für Therapieerfolg Infektionsort Konzentration Milieu (aerob/anerob, ph) Grunderkrankungen z.b. arterielle Verschlusskrankheit Endokarditis besondere Bedingungen Schwangerschaft Kindheit Alter Seite 3/64

4 Herkunft von Antibiotika Antibiotika sind Produkte von Pilzen (Penicillium, Cephalosporium) Bakterien (Streptomyces, Erwinia) Chemotherapeutika sind synthetisierte Verbindungen (Sulfonamide) Unterscheidung heute weitgehend akademisch Seite 4/64

5 Antibiotikaresistenzen MRSA % resistent Bochum ars ambul ars stat Seite 5/64

6 Antibiotikaresistenzen K. pneumoniae ESBL E. coli ESBL % resistent % resistent Seite 6/64

7 Pulsfeld K. pneumoniae CTX-M-1 CTX-M-3 CTX-M-9 CTX-M-14 CTX-M-15 K. pneumoniae % 19, ,8 59,8 E. coli ESBL: CTX-M-1/3/15 Seite 7/64

8 Was ist Resistenz? das Antibiotikum wirkt nicht mehr bei Bakterien/in Situationen, in denen es sonst wirkte S. aureus 1940: S. aureus leicht mit Penicillin zu behandeln 1946: einige Versager 1950: viele Versager H. influenzae 1973/1974: Versager (Ampicillin) bei Meningitis Seite 8/64

9 Was ist Resistenz? es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit von Therapieversagern Voraussetzung: Die Beziehung zwischen gemessenem Phänotyp und klinischer Effektivität ist bekannt. Seite 9/64

10 Herkunft von Resistenz aus den antibiotikaproduzierenden Bakterien aus Bakterien, die eng mit den antibiotikaproduzierenden Bakterien zusammen leben Abwandlungen bestehender Proteine Seite 10/64

11 Bedeutung von Resistenz Therapieeinschränkung weniger Antibiotika stehen zur Verfügung weniger wirksame Antibiotika stehen zur Verfügung Ausbreitung es werden auch andere Spezies resistent es werden alle Isolate einer Spezies resistent Seite 11/64

12 Grundsätzliche Ausbreitungsformen von Resistenz Selektion resistenter Stämme eigentlich breitet sich nicht die Resistenz aus, sondern der Erreger wird verbreitet Übertragung von Resistenzdeterminanten Plasmide Phagen (konjugative) Transposons Transformation Seite 12/64

13 Das Antibiotikum ist ein Sieb

14 Das Antibiotikum ist ein Sieb

15 Aufbau der Bakterienzelle Zellwand Zytoplasmamembran Ribosomen Flagellen Pili Chromosom Plasmid Seite 15/64

16 Plasmidtransfer über Sexpili Seite 16/64

17 Transduktion Neue Phagen Lytischer Zyklus Lysogene Konversion temperenter Phage Seite 17/64

18 Wofür kodiert die zusätzliche DNA? Enzyme, die Antibiotika inaktivieren ß-Laktamasen Aminoglycosid-modifizierende Enzyme Enzyme, die Antibiotikatargets unzugänglich machen Erythromycin rrna-methylase Target Protektion Exporterpumpen Tetracyclin Neue, unempfindliche Enzyme Mupirocin Oxacillin Seite 18/64

19 Grundsätzliche Formen von Resistenz natürliche Resistenz alle Stämme einer Spezies sind gegen ein Antibiotikum resistent erworbene Resistenz nur die Stämme sind resistent, die einen üblicherweise nicht vorhandenen Resistenzmechanismus aufweisen Seite 19/64

20 Beispiele für natürliche Resistenz Penicillin bei Mykoplasmen Penicillin bei Enterobakterien Ampicillin bei Klebsiellen Clindamycin und Cephalosporine bei Enterococcus faecalis Seite 20/64

21 Aufbau der Bakterienzelle Zellwand Zytoplasmamembran Ribosomen Flagellen Pili Chromosom Plasmid Seite 21/64

22 DNS RNS Proteinsynthese Membran StoffZellwand wechsel Rifampicin 4-Chinolone Tetracyclin Erythromycin Aminoglycoside Chloramphenicol Sulfonamide Lincosamide Trimethoprim Streptogramine ß-Laktame Oxazolidinone Glycopeptide

23 N-Acetyl-Glucosamin N-Acetyl-Muraminsäure CH2OH CH2OH O O NAM O NAG O O OH H3C CH NH C=O L-Alanin COOH CH3 D-Gluamat L-Lysin D-Alanin D-Alanin NH C=O CH3

24 Die Polysaccharide sind über Peptide verknüpft NAM L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala D-Ala L-Lys D-Glu L-Ala NAM

25 Zwei Typen von Zellwänden Gram positiv Gram negativ äußere Membran Porine Zytoplasmamembran Peptidoglycan Seite 25/64

26 Penicillin NH2 S C C C C N C O CH3 CH3 COOH ß-Laktamring Seite 26/64

27 Zellwandsynthese Neue Zellwand Transpeptidase Zellmembran Seite 27/64

28 Wirkung des Penicillins und anderer ß-Laktame Transpeptidase (Penicillin-bindendes Protein PBP) Zellmembran Seite 28/64

29 Wirkung von ß-Laktamen Seite 29/64

30 ß-Laktamantibiotika Penicilline Penicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin Cephalosporine Cefazolin, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepime, Ceftarolin, Ceftiboprol Carbapeneme Imipenem, Meropenem, Ertapenem Seite 30/64

31 Resistenz gegen Penicillin ß-Laktamasen Enzyme, die den ß-Laktamring spalten Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine z.b. Pneumokokken unempfindliche Penicillin-bindende Proteine z.b. MRSA, Enterokokken Seite 31/64

32 Wirkung der ß-Laktamase Transpeptidase (Penicillin-bindendes Protein PBP) Zellmembran Seite 32/64

33 Resistenz aufgrund von ßLaktamasen Staphylokokken S. aureus ca. 90% Enterobakterien E. coli ca. 50% Klebsiella, Enterobacter 100% Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae ca. 10% Seite 33/64

34 Wirkung des neuen PBP Transpeptidase (Penicillin-bindendes Protein PBP) Zellmembran relevant nur bei MRSA Seite 34/64

35 ß-Laktamase-Inhibitoren ß-Laktamasen sind der wichtigste Resistenzmechanismus gegen ßLaktame ß-Laktamase-Inhibitoren inhibieren diesen Mechanismus die meisten ß-Laktamase-Inhibitoren sind selbst ß-Laktame müssen immer in Kombination gegeben werden Seite 35/64

36 ß-Laktamase-Inhibitoren Avibactam Seite 36/64

37 Wirkung der ß-Laktamase-Inhibitoren Transpeptidase (Penicillin-bindendes Protein PBP) Zellmembran Seite 37/64

38 Eigenschaften von ß-Laktamasen Substanz Substrate keine Substrate Penicillinasen Ampicillin Mezlocillin Piperacillin Cephalosporinasen Cefotaxim Cefoxitin Ceftazidim Imipenem Imipenem Cefoxitin Cefazolin Cefuroxim Ampicillin Piperacillin Aztreonam Imipenem Aztreonam Meropenem Cephalosporine Penicilline Metallo ß-Laktamasen Inhibition alte Inhibitoren Avibactam wirksam wirksam unwirksam wirksam unwirksam unwirksam Seite 38/64

39 Substanz Penicilline Penicillin Ampicillin Piperacillin Cephalosporine Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Cefepime Carbapeneme Imipenem Meropenem Mykoplasmen Gruppe Streptokokken Staphylokokken Enterokokken E. coli Enterobacter Pseudomonas Wirkungsbereiche von ß-Laktamantibiotika Seite 39/64

40 Vancomycin Seite 40/64

41 Wirkung des Vancomycin Vancomycin Transpeptidase Zellmembran Seite 41/64

42 Substanz Penicilline Penicillin Ampicillin Piperacillin Cephalosporine Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Cefepime Carbapeneme Imipenem Meropenem Vancomycin Glycopeptide Mykoplasmen Gruppe Streptokokken Staphylokokken Enterokokken E. coli Enterobacter Pseudomonas Wirkungsbereiche von ß-Laktamantibiotika und Glycopeptiden Seite 42/64

43 Proteinsynthese gibt es bei allen Bakterien es gibt Unterschiede zu menschlichen Zellen findet an den Ribosomen statt Proteine werden gebraucht für Zellwandaufbau Vermehrung Ausbreitung im Gewebe Seite 43/64

44 Hemmung der Proteinsynthese Makrolide Erythromycin, Clarithromycin Lincosamide Clindamycin Tetracycline Doxycyclin Aminoglycoside Gentamicin, Tobramycin Oxazolidinone Linezolid Seite 44/64

45 Angriffspunkte am Ribosom Chloramphenicol Erythromycin Oxazolidinone Tetracyclin Aminoglycoside Seite 45/64

46 Wirkungsmechanismus von Resistenz gegen Proteinsynthesehemmer Antibiotikum Aminoglycoside Makrolide Tetracycline Lincosamide Oxazolidinone Wirkung Bindungstelle der aa-t-rna wird verändert Hemmung der Translokation Hemmung der Bindung der aa-t-rna Hemmung der Translokation Hemmung der Initiation Resistenz inaktivierende Enzyme Methylierung der Bindungsstelle, Export Export, Target protection Methylierung der Bindungsstelle, Inaktivierung Export, Mutation eines ribosomalen Proteins Seite 46/64

47 Resistenz durch Antibiotikaexport TolC viele viele AcrA Acriflavin Benzalkonium Aminoglycoside Cetrimide Acriflavin Chlorhexidin Chinolone Bezalkonium Pentamidin kationische Cetrimide Verbindungen NorM Na+ QacA H+ QacC LmrA AcrB H+ H+ ATP ADP Seite 47/64

48 Wirkungsspektrum von Proteinsynthesehemmern Antibiotikum Aminoglycoside Makrolide Tetracycline Lincosamide Oxazolidinone Wirksam viele grampositive und gramnegative aerob und fakultatv anaerob wachsende Bakterien Streptokokken, Staphylokokken, Mykoplasmen, Chlamydien Streptokokken, Staphylokokken, Mykoplasmen, Chlamydien, einige Enterobakterien Streptokokken, Staphylokokken, Anaerobier Nicht wirksam Anaerobe Bakterien, Streptokokken Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken Enterobakterien, Pseudomonas Enterobakterien, Pseudomonas Pseudomonas Andere Bakterien Enterokokken Seite 48/64

49 Erythromycin Seite 49/64

50 Gracilicutes Firmicutes Gram negativ Gram positiv Erythromycin und Vancomycin haben (meist) keinen Zugang äußere Membran Erythromycin und Vancomycin haben freien Zugang Porine Zytoplasmamembran Peptidoglycan Seite 50/64

51 Makrolide (Erythromycin) Lincosamide (Clindamycin) Streptogramin B Target-Modifikation Methylierung der ribosomalen RNS Export (Inaktivierung) Seite 51/64

52 Glycylcycline (Tigecyclin) Seite 52/64

53 Glycylcycline (Tigecyclin) wirksam Enterobakterien Staphylokokken Enterokokken unwirksam Pseudomonas Proteus spp. Resistenzen möglich Klebsiella Acinetobacter Seite 53/64

54 Chinolone (Gyrasehemmer) Ciprofloxacin Seite 54/64

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56 Beeinflussung der DNA-Topologie DNA-Gyrase Topoisomerase Seite 56/64

57 Chinolone Norfloxacin, Ofloxacin Enterobakterien inbes. bei Harnwegsinfektionen Ciprofloxacin Enterobakterien, Pseudomonas Moxifloxacin Pneumokokken, Enterobakterien Seite 57/64

58 Chinolon-Resistenz - Bindung verhindert Mutation der Gyrase/Topoisomerase häufigster Mechanismus betrifft alle Chinolone Enzym Chinolon Seite 58/64

59 Chinolon-Resistenz - Bindung verhindert Mutation der Gyrase/Topoisomerase häufigster Mechanismus betrifft alle Chinolone Enzym Chinolon Enzym Chinolon Seite 59/64

60 Chinolon-Resistenz - Bindung verhindert Mutation der Gyrase/Topoisomerase häufigster Mechanismus betrifft alle Chinolone Enzym Chinolon Enzym Chinolon Seite 60/64

61 Chinolon-Resistenz - Bindung verhindert Mutation der Gyrase/Topoisomerase häufigster Mechanismus Target Protection qnra Enzym schützendes Protein Chinolon Enzym Chinolon Seite 61/64

62 Chinolon-Resistenz Mutation der Gyrase/Topoisomerase häufigster Mechanismus Target Protection qnra Export z.b. nora Modifizierung des Antibiotikums Aac(6')-Ib-cr Seite 62/64

63 Chinolon-Resistenz Bedeutung Resistenz bei einem Chinolon bedeutet meist Resistenz bei allen Chinolonen Mutationen Enterobakterien intermediär bei Ciprofloxacin und sensibel bei Levofloxacin kann auftreten [AAC(6')-Ibcr] Seite 63/64

64 Co-Trim Trimethoprim Sulfmethoxazol Wirkung: Sulfonamid hemmt die Bildung von Folsäure Trimethoprim hemmt die Folatreduktase Hemmung der Thymidin- (DNA-) Synthese Seite 64/64

65 Trimethoprim-Sulfmethoxazol Aufnahme der benötigten Substanzen Folsäure Thymidin Bildung eines unempfindlichen Enzyms Dihydropteroate-Synthetase (Sulfonamide) Folatreduktase (Trimethoprim) Seite 65/64

66 Trimethoprim-Sulfmethoxazol empfindlich Enterobakterien Staphylokokken resistent Enterokokken, insbes. E. faecium Pseudomonas aeruginosa Seite 66/64

67 Daptomycin Seite 67/64

68 Daptomycin grampositive Bakterien Seite 68/64

69 Colistin Seite 69/64

70 Colistin Enterobakterien außer Proteus, Providencia, Morganella, Serratia Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Seite 70/64

71 Beispiele für Resistenzmechanismen Mechanismus Inaktivierung Target-Modifikation Target-Protektion neue Enzyme Export Porinmutation Antibiotikum ß-Laktame Aminoglycoside Makrolide/Lincosamide Chinolone Chinolone Fusidinsäure Tetracyclin Trimethoprim Sulfonamide Mupirocin Tetracyclin Chinolone Imipenem Seite 71/64

72 Typische Phänotypen Spezies ß-häm. Streptokokken sensibel Penicillin resistent Ciprofloxacin Aminoglycoside Enterokokken Ampicillin Cephalosporine Clindamycin Aminoglycoside Enterobakterien Carbapeneme Vancomycin Erythromycin Cefoxitin, Colistin E. coli Klebsiella Proteus mirabilis Cefotaxim, Cefoxitin Ampicillin Cefotaxim Ampicillin Tetracyclin Tigecyclin Colistin Seite 72/64

73 Typische Phänotypen Spezies Proteus vulgaris sensibel Cefotaxim Enterobacter spp. Haemophilus influenzae Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Staphylokokken Neisseria meningitidis Cefotaxim Colistin Vancomycin Teicoplanin Linezolid Penicillin Ciprofloxacin resistent Ampicillin, Cefuroxim, Colistin Ampicillin, Amoxicillin/Clav., Cefoxitin Ampicillin Aztreonam Seite 73/64