PRO - Prolongierte Gabe von -Laktam Antibiotika ( LAB)

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1 PRO - Prolongierte Gabe von -Laktam Antibiotika ( LAB) Markus A. Weigand Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg markus.weigand@med.uni-heidelberg.de

2 Vortragshonorare: Astellas Pharma Astra Zeneca BBraun Biosyn CLS Behring Cytosorb Eli Lilly GE-Healthcare Gilead Glaxo Smith Kline Janssen Köhler Chemie MSD Sharp & Dohme Novartis Orion Pfizer Pharma Interessenkonflikte Advisory Boards: Astellas Pharma BBraun Gilead MSD Sharp & Dohme Pall Medical Pfizer Pharma DIVI

3 Pharmakokinetik der LAB im Kontext Intensivtherapie Unterdosierung von LAB in der Intensivmedizin Überdosierung von LAB in der Intensivmedizin Prolongierte Infusion von LAB DIVI

4 Pharmakokinetik der LAB im Kontext Intensivtherapie Wir unterschätzen die Probleme! DIVI

5 Pharmakokinetik der LAB MIC: minimal inhibitory concentration MHK: minimale Hemmkonzentration JA Roberts, J Lipman, Clin Pharmacokinet 2006;45: DIVI

6 One size fits all??? Verteilungsvolumen Organdysfunktion Organersatzverfahren Adsorptive Verfahren Hypalbuminämie gesteigerte renale Clearance MRE DIVI

7 Zurück in die Zukunft Eagle, H et al. "Continuous vs. discontinuous therapy with penicillin: the effect of the interval between injections on therapeutic efficacy." New England journal of medicine (1953): DIVI

Zeit im effektiven Bereich Penicillin freie Intervalle reduzieren / vermeiden max. Dosis weniger interessant Mortalität Eagle, H et al. "Continuous vs.

8 Zeit im effektiven Bereich Penicillin freie Intervalle reduzieren / vermeiden max. Dosis weniger interessant Mortalität Eagle, H et al. "Continuous vs. discontinuous therapy with penicillin: the effect of the interval between injections on therapeutic efficacy." New England journal of medicine (1953): DIVI

9 One size rarely fits all! n=8 Probanden n=54 Intensivpatienten 0,5g Imipenem mean c (Imipenem) (mg/l) moderate Nierenfunktionsstörung eingeschlossen Huttner A, et al. "Therapeutic drug monitoring of the β-lactam antibiotics: what is the evidence and which patients should we be using it for?." Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2015): DIVI

10 Unterdosierung der LAB in der Intensivtherapie Suffiziente Konzentrationen werden häufig nicht erreicht! Aber öfters mit kontinuierlicher Applikation DIVI

11 n = 48 (APACHE II = 20,3 / SAPS II = 39,6) CrCl = 130 ml/min/1,73m 2 TDM für LAB DIVI

12 CrCl führt zu subtherapeutischen LAB - Konzentrationen Udy, A., et al. "Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations." CHEST Journal (2012): DIVI

13 58% (n=30) c ( LAB) > 1MHK 31% (n=16) c ( LAB) > 4MHK ARC (CrCl >= 130ml/min/1,73m 2 ) = unabhängiger RF für subtherapeutische c ( LAB) Udy, A., et al. "Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations." CHEST Journal (2012): DIVI

Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2016 prospektive, single-center Observationsstudie n=19 Meropenem, n=20 Pip/Taz keine Nierenersatzverfahren TDM Petersson, J., C. G. Giske, and E.

14 Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2016 prospektive, single-center Observationsstudie n=19 Meropenem, n=20 Pip/Taz keine Nierenersatzverfahren TDM Petersson, J., C. G. Giske, and E. Eliasson. "Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients." Acta Anaesthesiologica Scandinavica (2016): DIVI

15 Petersson, J., C. G. Giske, and E. Eliasson. "Standard dosing of piperacillin and meropenem fail to achieve adequate plasma concentrations in ICU patients." Acta Anaesthesiologica Scandinavica (2016): Pseudomonas ae. breakpoint Meropenem Piperazillin (16mg/l) (2mg/l) Unterdosierung effektive Plasmaspiegel Überdosierung DIVI

Prospektive, multinationale pharmakokinetische Prävalenz-Studie für 8 Antibiotika an 361 Patienten in 68 Krankenhäusern, mittlerer APACHE-II-Score 18 2 Blutproben je Patient während eines

16 Prospektive, multinationale pharmakokinetische Prävalenz-Studie für 8 Antibiotika an 361 Patienten in 68 Krankenhäusern, mittlerer APACHE-II-Score 18 2 Blutproben je Patient während eines Dosierungs-Intervalls Messung: Freie Antibiotikakonzentration oberhalb MHK nach 50% und 100% des Dosierungsintervalls Von 248 Patienten, die wegen Infektionen behandelt wurden, erreichten 16% nicht das Minimalziel 50% > MHK, diese hatten 32% schlechtere Wahrscheinlichkeit für positives Outcome (OR 0,68, P = 0,009) DIVI

17 prospektiver RCT an zwei Zentren n=140 (CI:IB = 1:1) keine Nierenersatzverfahren loading dose zu Beginn Abdul-Aziz, MH., et al. "Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis." Intensive care medicine (2016): DIVI

18 Abdul-Aziz, MH., et al. "Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis." Intensive care medicine (2016): DIVI

19 Abdul-Aziz, MH., et al. "Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis." Intensive care medicine (2016): DIVI

20 Abdul-Aziz, MH., et al. "Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis." Intensive care medicine (2016): DIVI

21 prospektiver, doppelt-blinder RCT n=60 (CI:IB = 1:1) keine Nierenersatzverfahren Dulhunty, Joel M., et al. "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial." Clinical infectious diseases (2012): cis856. DIVI

22 höhere Plasmakonzentration/MIC Ratio bei CI höhere Überlebensrate bei CI Dulhunty, Joel M., et al. "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial." Clinical infectious diseases (2012): cis856. DIVI

23 Überdosierung von LAB in der Intensivtherapie Hohe Plasmaspiegel sind nicht alles... DIVI

24 retrospektive Arbeit n=199 / 262 Talspiegel (Meropenem, PIP/Taz, Cefepim/Ceftazidim) Nierenersatzverfahren Beumier, Marjorie, et al. "Elevated beta-lactam concentrations are associated with neurological deterioration in ICU septic patients." Minerva Anestesiol 81.5 (2015): DIVI

signifikante hohes NWS Korrelation korreliert NWS signifikant <-> c min mit /MIC c (auch für min /MIC Patienten hohe Talspiegel ohne neurologische sind ein unabh.

25 signifikante hohes NWS Korrelation korreliert NWS signifikant <-> c min mit /MIC c (auch für min /MIC Patienten hohe Talspiegel ohne neurologische sind ein unabh. Erkrankung) Risikofaktor für NWS Beumier, Marjorie, et al. "Elevated beta-lactam concentrations are associated with neurological deterioration in ICU septic patients." Minerva Anestesiol 81.5 (2015): DIVI

26 Die prolongierte/kontinuerliche Gabe von LAB Vielleicht gibt es einen goldenen Mittelweg in Form von prolongierten Infusionen (Gabe über 3-4 Stunden)? DIVI

27 Ziel alternativer Schemata Effektivität (t>mhk, t<mhk ) Toxizität (c max!) > MHK < MHK Grupper, M., Kuti, J. L., & Nicolau, D. P. (2016). Continuous and Prolonged Intravenous β-lactam Dosing: Implications for the Clinical Laboratory. Clinical Microbiology Reviews, 29(4), DIVI

28 Metaanalyse von 29 RCTs akute Infektionen Prolongierte vs. intermittierende LAB Teo, Jocelyn, et al. "Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis." International journal of antimicrobial agents 43.5 (2014): DIVI

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine September 15 2016 Metaanalyse von 3 RCTs n=623 Roberts, Jason A., et al.

29 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine September Metaanalyse von 3 RCTs n=623 Roberts, Jason A., et al. "Continuous versus Intermittent Beta-lactam Infusion in Severe Sepsis: A Meta-analysis of Individual Patient Data From Randomized Trials." American journal of respiratory and critical care medicine ja (2016). DIVI

30 Tendenz zu CI beim Endpunkt clinical cure Überlebenswahrscheinlichkeit bei CI höher (p=0.03) Roberts, Jason A., et al. "Continuous versus Intermittent Beta-lactam Infusion in Severe Sepsis: A Meta-analysis of Individual Patient Data From Randomized Trials." American journal of respiratory and critical care medicine ja (2016). DIVI

31 post hoc Analyse aus DALI n=182 Abdul-Aziz, Mohd H., et al. "Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 71.1 (2016): DIVI

with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes?

32 p=0,012 p=0,035 der typische Patient in der Sepsis Abdul-Aziz, Mohd H., et al. "Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 71.1 (2016): DIVI

33 Zusammenfassung PRO prolongierte Gabe von LAB! DIVI

34 Prolongierte LAB (3-4h) reduzieren potentiell die Letalität Längere Zeit im therapeutischen Bereich/optimale Exposition Erreger Antibiotikum Keine unnötig hohen (Spitzen)spiegel Geringere Toxizität/UAW Kein TDM nötig (vgl. kontinuierliche Infusion) Der intiale BOLUS darf nicht fehlen! DIVI

35 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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