Einführung in die Pharmakokinetik/ Begriffsbestimmungen

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1 Einführung in die Pharmakokinetik/ Begriffsbestimmungen Arbeitstreffen der AG PK/PD, Hamburg, 2. Februar 2007 Bernd Drewelow Institut für Klinische Pharmakologie Universität Rostock

2 Teilgebiete der Pharmakologie Pharmakokinetik - Zeitliche Verlauf der Arzneimittelkonzentration im Organismus Pharmakologie Pharmakodynamik - Wirkung von Arzneimitteln Toxikologie - Giftigkeit von Stoffen TD 50, LD 50 Pharmakogenetik Genetische Besonderheiten

3 Definition Die Pharmakokinetik ist ein Teilbereich der Pharmakologie und behandelt die Einwirkung des Organismus auf ein verabreichtes Arzneimittel. Grundbegriffe Die Pharmakokinetik beschäftigt sich mit: Applikation (z.b. intravenös) Resorption Verteilung Eliminitation - Metabolismus - Ausscheidung

4 Das LADME -Schema der Pharmakokinetik Kinetische Phase L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform A Absorption = Resorption des Arzneistoffs Kinetischer Parameter BIOVERFÜGBARKEIT D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus CLEARANCE

5 Phasen der Prüfung von Arzneimitteln Toxikologie Langzeittoxikologie Entwicklungsbeschluß Pharmakologie Beschluß: klinische Prüfung Klinische Erprobung Phasen I-III einschließlich Humanpharmakokinetik Einführungsbeschluß Pharmakokinetik Galenik, Analytik Vorklinische Phase ca. 2-4 Jahre Klinische Phase ca. 3-6 Jahre

6 Auswahl und Dosierung von Antibiotika in der Klinik PK/PD Klinik (Pathophysiologische Besonderheiten) Pharmakodynamik (Antibakterielle Aktivität) = MHK Toxikologie (Nebenwirkungen) Pharmakokinetik (Konzentrations-Zeitverhalten der AB)

7 Klinisch-pharmakologische Eigenschaften von Antibiotika Bioverfügbarkeit: Wichtig für orale AB! Verteilung: Elimination: Interaktionen: Infektionsort! Nieren- und Leberinsuffizienz! Nahrung/Arzneimittel! Pharmakokinetik

8 Bioverfügbarkeit

9 Absolute Bioverfügbarkeit (f abs. ) (Charakterisierung eines Arzneistoffes) Fraktion einer extravasal (z.b. oral) applizierten Arzneimitteldosis, die im Vergleich zur i.v.-injektion den Körperkreislauf erreicht. i.v.-appl. = 100% f abs = AUC oral x 100% 0-100% AUC i.v.

10 * abhängig von der Nahrungsaufnahme ** abhängig vom Präparat Bioverfügbarkeit oral applizierbarer Antibiotika (I) Cephalosporine Makrolide Cefaclor 92% Roxithromycin 70% Cefalexin 90% Clarithromycin 50% Cephadroxil 90% * Azithromycin 40% Ceftibuten 84% Eythromycin 25-60%** Cefpodoximproxetil 41-64% * Cefetametpivoxil 40-58% * Penicilline Cefuroximaxetil 39-52% * Amoxycillin 70% Cefixim 40-50% V- Penicillin 35-50% Oxacillin 40-50% Flucloxacillin 50% Ampicillin 50%

11 Fluorchinolone - Bioverfügbarkeitsverlust bei gleichzeitiger Einnahme von Antazida Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin Fleroxacin Levoflaxin Trovafloxacin Sparfloxacin Grepafloxacin Moxifloxacin %

12 Verteilung

13 Determinanten der Gewebepenetration (Verteilung) Stoffeigenschaften Gewebefaktoren Struktur/Molekülgröße Säure-Basen-Charakter Lipidlöslichkeit Proteinbindung Verteilungsvolumen Durchblutung Kapillarstruktur Gewebs-pH Entzündungsgrad Vitalität/Nekrose

14 Pharmakokinetik von Thiopental tiefes Kompartiment

15 Kompartimente mit leichter und schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika Ordinary Sites > Muskel > Bindegewebe > Peritoneum > Intraabdominalorgane > Lunge/Atemwege > Niere u.a. Specialized sites ( tiefe Kompartimente ) > ZNS (Liquor) > Glaskörper des Auges > Herzklappen > Pankreas > Prostata > Knochen(mark) > Abszesse (nach B. Drewelow und R. Wise, 1986/2000)

16 Ausmaß der Verteilung von Antibiotika(gruppen) in wesentliche Kompartimente der Atmungsorgane (Bronchial- und Sinusschleimhaut, Lungengewebe, Sputum/ Bronchialsekret); Ausnahme: Pleuraflüssigkeit hoch (+++) mittel (++) mittel/gering (+/-) Einige Fluorchinolone Makrolide Penicilline - Moxifloxacin - Erythromycin z.b. Penicillin G - Levofloxacin - Clarithromycin - Roxythromycin Cephalosporine Lincosamine z.b. Cefotiam - Clindamycin Einige Cephlosporine - Cefotaxin Monobactame Makrolid - Aztreonam - Azithromycin Sulfonamide Glycopeptide Tetracycline - Vancomycin - Doxycycline Carbapeneme - Imipenem - Meropenem Aminoglykoside

17 Pankreasgewebegängigkeit von Antibiotika beim Menschen Ampicillin Azlocillin Mezlocillin Piperacillin Cefotiam Ceftazidim Cefuroxim Ceftriaxon Gentamicin Netimicin Ofloxacin Ciprofloxacin Doxycyclin Teicoplanin Sulbactam Prozent des korrespondierenden Serumspiegels

18 Gewinnung von Pankreassekret nach Pankreastransplantation Translokation aus Intestinum per continuitatem A. iliaca comm. lymphogen A. iliaca interna hämatogen Pankreas Niere Lavage Aszension Entnahmeport Aszension Harnblase

19 Konzentrations-Zeitverläufe von Piperacillin im Serum und Pankreassekret (PTx) nach Gabe von ED = 4,0 g i.v Konzentration [mg/l] , ,0 g i.v. Zeit [h] MHK-Grenzwert sensible Staphylokokken MHK-Grenzwert sensible Keime (außer Staph.)

20 Beziehungen zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

21 (log) Serum concentration of antibiotic PK/PD - Indizes C max (peak) AUC 24 time above MIC AUIC = AUC 24 MIC 90 half time C min (trough) time (h) MIC For optimal effect and to minimise resistence development

22 Beziehungen zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern von Antibiotika (PK-PD-Korrelation) Spitzenkonzentration (C max /MHK) z.b. Aminoglykoside (Ziel: > 8-10) Dauer der Konzentration oberhalb der MHK z.b. ß-Lactam-Antibiotika (Ziel: > %) Mischtyp (Expositionsabhängig) AUC 24 /MHK z.b. Fluorchinolone (Ziel: Substanz- und Erregerabhängig )

23 Pharmakokinetik von Ceftazidim bei kritisch kranken Patienten Intensivpatienten mit normaler Nierenfunktion Patienten Kontrolle t1/2 [h] 4,75 (± 1,85) 1,8 (± 0,14) V [l] 56,9 13,6 (± 25,9) (± 1,9) Cl tot 151 (± 79) 110 (± 16) [ml/min] Gomez et al Antimicrob Agents Chemother 1999:

24 DANKE