Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein Fortbildungsveranstaltung, Düsseldorf, 13. Mai 2009

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1 Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein Fortbildungsveranstaltung, Düsseldorf, 13. Mai 2009 Verordnungssicherheit Teil 6: Das Kind ein kleiner Erwachsener? Herausforderung bei der Verschreibung und Anwendung von Arzneimitteln Antibiotikagabe bei Kindern worauf muss man besonders achten? Michael Weiß Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Kliniken der Stadt Köln ggmbh Amsterdamer Straße Köln

2 Medikamente bei Kindern Unterschiedliche Wirkung bei Kindern, Säuglingen und Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen Erhöhtes Toxizitätsrisiko: Reduzierte Medikamentenclearance Unterschiedliche Organsensitivität Berücksichtigung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen Dosierungen sind individuell zu berechnen (nach Körperoberfläche oder Körpergewicht) Keine Überschreitung der maximalen Tagesdosen von Erwachsenen Gabe zu festen Tageszeiten, in regelmäßigen Intervallen Besondere Vorsicht in Schwangerschaft und Stillzeit

3 Antimikrobielle Chemotherapie Klassische Definitionen: Antimikrobiell wirksame Chemotherapeutika: synthetisch gewonnene chemische Produkte Antibiotika: von Pilzen oder Bakterien produzierte antimikrobielle Substanzen Heute meist synonymer Gebrauch: Antibiotika = voll- oder halbsynthetisch hergestellte Medikamente Alternative Terminologie: Antiinfektiva : Antibiotika (im engeren Sinne) Andere antibakterielle Chemotherapeutika (Sulfonamide, Chinolone etc.) Antimykotika Virostatika (DGPI Handbuch, 5. Auflage, 2009 Antiparasitika Thieme-Verlag)

4 Auswahl eines Antibiotikums Klinischer Verdacht einer Infektion Vermuteter Erreger: Art und Sensibilität Anamnese: Medikamentenunverträglichkeit Allergien Störungen der Leber- oder Nierenfunktion (unter Berücksichtigung der Pharmakokinetik des Antibiotikums) Besondere Infektionsgefährdung (Immunsuppression, Immundefekt) Schweregrad einer Infektion Orale oder intravenöse Gabe (nicht intramuskulär) Einnahme des Medikamentes (Compliance von Eltern und Kindern), ideal: Einnahme nur 2x täglich Ausschluß einer Schwangerschaft bei Jugendlichen

5 Grundregeln bei Antibiotika Keine antibakterielle Chemotherapie bei Virusinfektionen Erregersuche vor Therapiebeginn (Mikrobiologie) Berücksichtigung von Epidemiologie und Resistenzsituation Spiegelbestimmungen bei Toxizitätsgefahr (z.b. Aminoglykoside) Dauer der Behandlung richtet sich nach Art der Infektion und klinischem Verlauf

6 Spezielle Kriterien bei Antibiotika Alter und Körpergewicht des Kindes Pharmakokinetische Eigenschaften (z.b. Plasmaeiweißbindung, Bilirubininteraktionen) Berücksichtigung von in vitro-daten aus klinischen Studien Nebenwirkungen, Einfluss auf die Darmflora Ambulante oder stationäre Therapie Therapiekosten ( nicht an, sondern mit Antibiotika sparen )

7 Antibiotika-Therapie Gezielt: Kenntnis des bakteriellen Erregers und der Sensibilität Kalkuliert (empirisch): mit hoher Wahrscheinlichkeit vermutete Erreger Blind: Erreger und Infektionsquelle unbekannt (sollte eher Ausnahme bleiben) Wichtigste Nebenwirkungen: Allergische oder toxische Reaktionen Verschleierung von Krankheitsbildern Selektion resistenter Keime

8 Antibiotikagabe intravenös oder oral Bei einfachen Infektionen in der Regel orale Gabe Wechsel des Antibiotikums bei fehlendem Ansprechen, z.b. nach 48 Stunden Notwendigkeit der intravenösen Applikation bei verweigerter oraler Einnahme (Kleinkinder) oder unsicherer Resorption (Säuglinge) bzw. verminderter Bioverfügbarkeit (Malabsorption) Wechsel von intravenöser auf orale Gabe bei klinischer Besserung (Sequenztherapie) Etabliert bei älteren Kindern Mit Zurückhaltung bei Neugeborenen und Säuglingen wegen höherer Bakteriämie-Gefährdung und unzureichender Resorptionsrate bei oraler Therapie

9 z.b.: Piperacillin/Tazobactam, Linezolid, Itraconazol, Valaciclovir Fehlende Zulassungen im Kindesalter Bei vielen neuen Antibiotika liegen auch Jahre nach der Einführung keine pädiatrischen Studien vor Zahlreiche Antibiotika-Verordnungen bei Kindern und Jugendlichen erfolgen off-label (außerhalb der bestehenden Zulassung) oder unlicensed (ohne Zulassung) Gefahren: Kinder nehmen nicht wie Erwachsene am medizinischen Fortschritt teil Kind sind bei nicht zugelassenen Antibiotika einem höheren Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt Belastung des behandelnden Kinderarztes durch erhöhten zeitlichen Aufwand bei der Aufklärung Anwendung nicht zugelassener Antibiotika ist für den Arzt mit einem erhöhten Risiko verbunden

10 Bakterielle Infektionen in der Pädiatrie Atemwegsinfektionen Otitis media Tonsillitis Bronchitis Pneumonie Harnwegsinfektionen Zystitis Pyelonephritis Osteomyelitis Weichteilinfektionen Phlegmone Erysipel Meningitis Sepsis Endokarditis Infektionen bei Hochrisikopat.: Neutropenie (Chemotherapie) Früh- und Neugeborene Intensivpatienten (peri- und postoperativ) Chronisch Kranke (Mukoviszidose, Stoffwechselkrankheiten, Nierenkrankheiten, )

11 Parenteral behandelte bakterielle Infektionen Atemwegsinfektionen Otitis media Tonsillitis Bronchitis Pneumonie Harnwegsinfektionen Zystitis Pyelonephritis Osteomyelitis Weichteilinfektionen Phlegmone Erysipel Meningitis Sepsis Endokarditis Infektionen bei Hochrisikopat.: Neutropenie (Chemotherapie) Früh- und Neugeborene Intensivpatienten (peri- und postoperativ) Chronisch Kranke (Mukoviszidose, Stoffwechselkrankheiten, Nierenkrankheiten, )

12 Parenterale Cephalosporine 1. Generation (parenterales Cephalosporin ohne erhöhte β-laktamase-stabilität) Cefazolin 2. Generation (parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-laktamase-stabilität) Cefuroxim Cefotiam Cefoxitin 3. Generation (Breitspektrum-Cephalosporine) Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon (Cave: Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate bei Infusionen) Cefepim FDA/Roche, 2007 (USA)

13 Oralcephalosporine 1. Generation (Oralcephalosporine ohne erhöhte β-laktamase-stabilität) Cefaclor Cefadroxil Cefalexin Loracarbef 2. und 3. Generation (Oralcephalosporine mit erhöhter β-laktamase-stabilität) Cefuroximaxetil Cefixim Cefpodoxim Ceftibuten

14 Antibiotika bei Atemwegsinfektionen (1) Erkrankung & Erreger Angina tonsillaris β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A Antibiotikum der 1. Wahl - Orales Penicillin V (10d), IE/kg KG/d - Oralcephalosporin (5d), Cefaclor 30-50mg/kg KG/d in 3 ED, Cefuroximaxetil 20-30mg/kg KG/d in 2 ED Reserveantibiotikum Bakterielle Sinusitis Pneumokokken, H. influenzae spp., Streptokokken, β-laktamase prod.. Moraxellen - Aminopenicillin (50 mg/kg KG/d) + Clavulansäure (10-14 d) - Oralcephalosporin (10-14 d)

15 Pneumokokkeninfektionen

16 Antibiotika bei Atemwegsinfektionen (2) Erkrankung & Erreger Bronchopneumonie < 6 Jahre > 6 Jahre (Verdacht auf atypische Erreger) Lobärpneumonie Antibiotikum der 1. Wahl Oralcephalosporin der 2. Generation, Cefuroximaxetil 20-30mg/kg KG/d in 2 ED Makrolid Erythromycin 50mg/kg KG/d in 3 ED oder Clarithromycin 15 mg/kg KG/d in 2 ED Cefuroxim i.v. 100 mg/kg KG/d Reserveantibiotikum Nach 48 h ohne Besserung: Umsetzen auf Makrolid Aminopenicillin + Clavulansäure Oralcephalosporin der 2. Generation Cefotaxim i.v. 100 mg/kg KG/d alternativ Meropenem

17 Pneumokokken im Liquorpräparat

18 Meningokokkensepsis

19 Antibiotika bei ZNS-Infektionen Erkrankung & Erreger Meningitis Pneumokokken, Meningokokken H. influenzae Typ b Lyme-Borreliose Antibiotikum der 1. Wahl i.v. Cephalosporin der 3. Generation Cefotaxim 200 mg/kg KG/d, 3 ED Ceftriaxon 50 mg/kg KG/d, 1 ED für 1 2 Wochen Ceftriaxon oder Cefotaxim i.v. Dauer 14 Tage Reserveantibiotikum Bei Verdacht auf Pneumokokkenresistenz (Reiseanamnese!): + Glykopeptid (Vancomycin, mg/kg KG/d)

20 Osteomyelitis im Kindesalter

21 Antibiotika bei Osteomyelitis und Weichteilinfektionen Erkrankung & Erreger Antibiotikum der 1. Wahl Reserveantibiotikum Osteomyelitis, Osteoarthritis grampositive Erreger V.a. gramnegative Erreger Weichteilinfektionen (Phlegmone, Erysipel, Abszeß) Staphylo-/Streptokokken Clindamycin i.v. 40 mg/kg KG/d, 3 ED Clindamycin + Cephalosporin der 3. Generation, z.b. Cefotaxim 150 mg/kg KG/d i.v., mind. 3 Wochen Cephalosporin der 2. Generation i.v. Clindamycin i.v. (wirkt nur im grampositiven Bereich) Cephalosporin der 2. Generation i.v., Cefuroxim mg/kg KG/d Penicillinasefeste Penicilline

22 Spektrum der Harnwegsinfektionen Nierenabszeß asympt. Bakteriurie Cystitis Pyelonephritis Urosepsis Pyonephrose

23 Fakten zur kalkulierten Antibiotika-Therapie bei Harnwegsinfektionen Niedrige Resistenzraten (< 10 %) von E. coli gegenüber: Cephalosporinen der 2. und 3. Generation Aminoglykosiden Nitrofurantoin Chinolonen E. coli-resistenz gegenüber Ampicillin über 30 % Stark zunehmende Resistenzen von E. coli gegen Cotrimoxazol bzw. Trimethoprim (?)

24 Urinkulturen aus Pädiatrie, Kinderchirurgie u. Intensivmedizin Sensibilität (in %) von nachgewiesenen E. coli 1998 n= n= n= n= n=309 Ampicillin Cotrimoxazol Cefuroxim Cefotaxim Gentamicin Imipenem S. Giersen, R. Schwarz et al., Poster, DGPI-Jahrestagung 2006

25 S. Giersen, R. Schwarz et al., DGPI 2006 Antibiotikaempfindlichkeit von E. coli Analyse im Kinderkrankenhaus Sind die aktuellen, empirisch eingesetzten Antibiotika wirksam? Cotrimoxzol: unverändert etwa 2/3 der Stämme sensibel Ampicillin: schlechte und weiter sinkende Sensibilität 1998: 60% -> 2005: 47% Cefuroxim: nur leicht sinkende Sensibilität 1998: 99% -> 2005: 94% Cefotaxim: fast alle Stämme sensibel 1998: 100% -> 2005: 97% Gentamicin: etwa 95% der Stämme sensibel Imipenem: Reserveantibiotikum, noch alle Stämme sensibel

26 Therapiemodifikationen bei Harnwegsinfektionen Die aktuelle lokale Resistenzsituation der häufigsten Erreger (E. coli) sollte bekannt sein. Kultureller Keimnachweis und Antibiogramm sind zur Optimierung der Therapie wichtig.

27 Diagnostik bei Fieber in Neutropenie Systematische Untersuchungen: - Kopf- und Halsregion - Thorax - Abdomen Besondere Erreger bei neutropenischen Patienten: - grampositive Bakterien - gramnegative Bakterien - Anaerobier -Viren Komplikationen bei länger dauernder Neutropenie: - Pilze oder antibiotikaresistente Bakterien

28 Bakterielle Erreger bei FUO grampositive Staphylokokken +++ Bakterien (koagulasenegativ, koagulasepositiv) Streptokokken + (ß-hämolysierend, vergrünend) Enterokokken + Corynebakterien-Spezies + Listeria monocytogenes + Clostridium difficile ++ gramnegative Enterobacteriaceae Bakterien (E. coli, Klebsiella, +++/+ Enterobacter, Citrobacter) +/+ Pseudomonas spp. +++ Anaerobier (Bacteroides spp.) +

29 Mikrobiologische Diagnostik Abnahme von Kulturen vor Beginn der empirischen antibiotischen Therapie: - Blutkulturen (peripher und aus Katheter) - Urinkultur - Abstriche nach Infektionsverdacht - Stuhldiagnostik Erneute Blutkulturen vor Umsetzen von Antibiotika und vor Beginn mit Antimykotika Ggf. Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (Offene Lungenbiopsie)

30 Therapie bei FUO / Infektion Empirische intravenöse Antibiotikatherapie: - unverzüglich bei Fieber (Gefahr: fulminanter Verlauf) - auch bei Infektionszeichen ohne Fieber Cephalosporin der Gruppe 3 (Pseudomonas-wirksam) + Aminoglykosid oder Breitspektrumpenicillin (Pseudomonas-wirksam) + Aminoglykosid oder Cephalosporin der Gruppe 3 + ß-Laktam-Antibiotikum (+ Aminoglykosid) Entscheidung des Behandlungsregimes nach lokaler Erregersituation und Antibiotika-Empfindlichkeit sowie dem Profil der behandelten Patienten

31 Pseudomonas-wirksames Cephalosporin Ceftazidim: - höchste Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa (MHK 90 zwischen 0,5 und 32 µg/ml) - auch wirksam gegen P. cepacia und Acinetobacter - Wirkung gegen grampositive Bakterien im Vergleich zu Cefotaxim geringer - unwirksam gegen Enterokokken, weitgehend auch gegen S. aureus und S. epidermidis - gute Gewebepenetration (Knochen, Galle, Meningitis) - Ausscheidung zu 80-90% durch glomeruläre Filtration

32 Carbapeneme Meropenem: - ß-Laktam-Antibiotikum mit breiter Wirkung - stabil gegen ß-Laktamasen - geeignet für lebensbedrohliche Infektionen - besitzt hohe Stabilität gegen Dehydropeptidasen - Wirkspektrum vergleichbar mit Imipenem (etwas stärker gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam) - gute Gewebepenetration (entzündete Meningen) - sehr gute Verträglichkeit - Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion

33 Aminoglykoside Positiv: - gut wirksam gegen gramnegative Bakterien - auch bei hohen Bakterienmengen bakterizid - dosisabhängige, gut kalkulierbare Wirksamkeit - Synergismus mit ß-Laktam-Antibiotika Negativ: - unzureichende Resorption nach oraler Gabe - eingeschränkt gegen grampositive Bakterien wirksam - Oto- und Nephrotoxizität Laws, H.-J., Amman, R.A., Lehrnbecher,T.: FUO bei Kindern u. Jugendlichen mit onkologischen Erkrankungen. Klin. Pädiatrie 217 (Suppl.1): S9-S16, Aminoglykoside sind bei der empirischen Initialtherapie in aller Regel verzichtbar.

34 Antibiotikatherapie bei Fieber in Neutropenie Fieber bei onkologischen Patienten ist immer als Zeichen einer Infektion zu werten Intensive Diagnostik zur Lokalisation einer Infektion und Nachweis des Erregers Früher Therapiebeginn mit Cephalosporin-Monotherapie oder Kombination mit Aminoglykosid Glykopeptide möglichst gezielt einsetzen (ZVK?) Therapieeskalation mit Antimykotika nach 4-5 Tagen Dauer der antimikrobiellen Therapie nach klinischem Verlauf (Entfieberung?) und allgemeinem Risiko

35 Parenteral behandelte bakterielle Infektionen Atemwegsinfektionen Meningitis Otitis media Tonsillitis Aktuell wichtige parenterale Endokarditis Antibiotika Bronchitis in der Pädiatrie: Pneumonie - Cephalosporine der 2. und 3. Generation: Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim - Alt.: Breitspektrumpenicilline (Piperacillin) Neutropenie (Chemotherapie) Zystitis Früh- und Neugeborene Pyelonephritis - Besondere Indikationen: Intensivpatienten (peri- und Clindamycin, Metronidazol, postoperativ) Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin) Chronisch Kranke - Reserveantibiotika: Meropenem, Linezolid Phlegmone (Mukoviszidose, Stoffwechselkrankheiten, ErysipelNeuorientierung jeweils nach aktueller Nierenkrankheiten, ) Resistenzsituation erforderlich! Harnwegsinfektionen Osteomyelitis Weichteilinfektionen Sepsis Infektionen bei Hochrisikopat.: