Pharmakokinetik, Teil 3

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1 Pharmakokinetik, Teil 3 Thomas Schnider 29. März Wirkeintritt Zeit zur maximalen Wirkortkonzentration t peak ist Dosis unabhängig! Nach der Bolusgabe, sinkt die C p und aufgrund des Konzentrationsgradienten steigt die C e. Wenn C e = C p steigt C e nicht mehr weiter an d.h. die maximale C e ist erreicht (t peak ) Wenn die Bolusdosis verdoppelt wird, ist der qualitative Verlauf der Kurve identisch zum Verlauf mit der einfachen Dosis. Zu jedem Zeitpunkt wird aber die C e (und C p ) doppelt so gross sein. (lineare Kinetik!) Die Dosis hat keinen Einfluss auf die Zeit zur maximalen C e (Wirkortkonzentration) 1

2 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 2 Wirkeintritt nach Bolus Cp, Ce, Wirkung Der zeitliche Verlauf der Wirkung folgt dem zeitlichen Verlauf der Wirkortkonzentration. (Keine zeitliche Verzögerung!) Die Zeit zur maximalen Wirkortkonzentration (t peak ) ist grundsätzlich gleich der Zeit zur maximalen Wirkung. Verlauf der Wirkung nach Bolus Sub und supra maximale Dosierung Wenn die Bolus Dosis so gross ist, dass die maximal mögliche Wirkung erreicht und übertroffen wird (z.b. alle Rezeptoren besetzt), kann die Zeit zur maximalen Wirkortkonzentration nicht gemessen werden. Je nachdem welches Mass für die Wirkung verwendet wird (z.b. TOF) verliert man das Signal (TOF = 0). Mit einem andern Mass für die Wirkung (z.b. PTC) kann man die Wirkung auch nach TOF = 0 noch quantifizieren.

3 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 3 Grösse der Bolusdosis Beschleunigter Wirkeintritt Durch eine Erhöhung der Bolus Dosis wird trotz gleich bleibender Zeit zur maximalen Wirkort Konzentration der Wirkeintritt beschleunigt. Die höhere Wirkortkonzentration kann bezüglich Nebenwirkungen relevant sein (z.b. hämodynamische Nebenwirkungen der Anästhetika bei hohen Dosen!) Das hämodynamsich stabile Muskelrelaxans Rocuronium kann für den schnellen Wirkeintritt höher dosiert werden. Man erkauft sich damit aber eine lange Erholungszeit. Fentanyl Bolus Zwei Fentanyl Boli Superposition!

4 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 4 2 Context sensitive Halbwertszeit Dauer der Infusion: 30 min. Umverteilung in Muskel und Fett Je länger ein Medikamente infundiert wird desto mehr Medikament wird ins Gewebe umverteilt. Die Konzentration in den peripheren Kompartimenten nimmt damit zu. Als Folge davon wird der Konzentrationsgradient zwischen dem zentralen Kompartiment und den peripheren Kompartimenten kleiner. Je grösser der Konzentrationsgradient zum Zeitpunkt des Stoppens der Infusion ist, dest mehr Medikament wird initial weiter aus dem zentralen Kompartiment umverteilt. Dies beschleinigt den Abfall der Konzentration. Dauer der Infusion: 120 min. Umverteilung noch in Fett Je länger die Infusion dauert (resp. die Anästhesie dauert) dest kleiner wird der Konzentrationsgradient. Nach Stoppen der Zufuhr erfolgtr eine Umkehr des Konzentrationsgradienten

5 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 5 d.h. das Zurückfliessen des Medikamentes aus den peripheren Kompartimenten verzögert den Abfall der Konzentration im zentralen Kompartiment. Aus diesem Grund ist die Geschwindigkeit des Konzentrationsabfalls von der Dauer der Infusion abhängig sein. Halbwertszeit und Mehrkompartiment-Kinetik: Die Zeit bis die Konzentration um 50% abgesunken ist (Halbwertszeit) wird stetig länger. (Abfall auf 100% bis 50% bis 25% bis 12.5% bis 6.25%...) Es gibt somit für das Medikament keine eigentliche Halbwertszeit Und: Die Halbwertszeit ist abhängig von der Dauer der Zufuhr! Argumentieren sie nicht mit kurzer Halbwertszeit wenn sie schnelle Elimination meinen! Verschiedene Halbwertszeiten für dasselbe Medikament Fentanyl Stop bis 50% 50% - 75% 75%-87.5% Bolus 1.2 min 1.4 min 2.1 min 20 min Zufuhr TCI 9 min 40 min 245 min 60 min Zufuhr TCI 27 min 226 min 427 min Aber: α t 1 β t 1 γ t min 18 min 427 min

6 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 6 Konzentrationsabfall - Dauer der Infusion 25 Context sensitive decrement time Propofol Remifentanil Time (min) Im klinischen Alltag hilft uns die Kenntnis über irgend eine Halbwertszeit eines Medikamentes nicht weiter. Grundsätzlich möchten wir wissen wie lange es geht bis irgend ein klinisch relevanter Endpunkt wieder erreicht ist. Das heisst konkret dass wir zum Beispiel wissen möchten, wie lange es geht bis der Patient aufwacht. 2.1 Klinisch relevante Zeit Relevanter Konzentrationsabfall Effect Concentration

7 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 7 Relevanter Konzentrationsabfall The pharmacology of inhaled anesthetics, Eger EI et al Es ist interessant festzustellen, dass sowohl für die volatilen Anästhetika wie für Propofol die Konzentration um circa 70 bis 80% abfallen muss damit der Patient aus einer Anästhesie erwacht. Das heisst für unsere Hypnotika, das der relevante Konzentrationsabfall circa 70% ist. Die Zeit die es braucht bis die Konzentration und diese 70% abgesunken ist, ist aber Kontext sensitiv.

8 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 8 3 Target controlled infusion 3.1 Konstante Infusion und Verlauf der Konzentration Grundsätzlich möchten wir mit einer bestimmten Dosis eine definierte Wirkung erzielen. Falls die Wirkung mit einer bestimmten Einstellung an einem Infusionsgerät ungenügend ist, wird die Einstellung geändert. Wiederum nehmen wir an, dass es eine eindeutige Beziehung zwischen der Einstellung und der Wirkung gibt. Die Voraussetzung für eine konstante Wirkung ist eine konstante Wirkortkonzentration! Konstante Infusionsrate bedeutet: Gleiche Menge des Medikamentes wird pro Zeiteinheit zugeführt. Zu Beginn der Infusion wird wenig Medikament eliminiert (Eliminationsrate proportinal zur Konzentration!) Die Konzentration steigt durch die Infusion stetig an. Die Eliminationsrate wird irgendwann gleich der Infusionsrate sein Steady State Concentration, C ss Anstieg der Konzentration bis zum Steady State Im Steady State sind Zufuhr und Ausfuhr gleich. Die Steady State Konzentration (C ss )wird theoretisch erst nach unendlicher Zeit erreicht. Für praktische Zwecke kann 80 oder 90% der maximal erreichbaren Konzentration als C ss bezeichnet werden. Wie schnell die C ss erreicht wird hängt vom gesamten Modell ab. Die C ss hängt nur von der Zufuhr und der (metabolischen) Clearance ab. (C ss = R/Cl) Anstieg bis steady-state

9 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD Beziehung zwischen Infusionsrate und Konzentration Infusionsprofile, Verlauf Wirkortkonzentration Korrelation Infusiosrate mit Konzentration Merken sie sich: Es gibt keine direkte Beziehung zwischen einer konstanten Infusion und der Konzentration im Blut resp. Wirkort!. Und: Es gibt keine direkte Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung! Für die in der Anästhesie gebräuchlichen Medikamente dauerte es relativ lange bis die C ss erreicht ist. Auch für Remifentanil dauert es circa 15 Minuten bis 80% der C ss erreicht sind.

10 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD PK Modell basierte Infusion (TCI) Input zu Wirkung: Cp resp. Ce Time Ce Einbau der PK Modelle in Spritzenpumpen: Verschiedene Spritzenpumpen Hersteller bieten heute TCI an. Diese Pumpen haben die pharmakokinetischen Modelle für verschiedene Medikamente eingebaut. TCI - Idee: Nicht mehr Input basiertes dosieren weil:... ausser im steady state keine definierte Beziehung zu Wirkung.... keine Berücksichtigung des Wissens über Verteilungskinetik des Medikamentes. Modell basiertes dosieren bedeutet: Ausnützen der pharmakokinetischen Information über Medikament. Rationales Berücksichtigen der Patienteneigenschaften bei der Dosierung.

11 Toggenburger Ana sthesie Repetitorium, PKPD TCI: Infusionsrate durch System bestimmt - Ziel ist eine konstante Konzentration Rationales Titrieren (direkte Beziehung: Gewa hlte Konzentration und Wirkung) Vorausschauendes Berechnen der kontextsensitiven Aufwachzeiten. Relevante Konzentrationsabfall Zeit Modellbasierte Infusion: Display 11

12 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 12 Auch das ist modellbasiertes Dosieren: