Target controlled infusion (TCI) ein Konzept mit Zukunft?

Transkript

1 Anaesthesist 2008 DOI /s Springer Medizin Verlag 2008 Redaktion B. Zwißler, München S. Schraag 1 S. Kreuer 2 J. Bruhn 3 C. Frenkel 4 S. Albrecht 5 1 Department of Perioperative Medicine, Golden Jubilee National Hospital, Clydebank, Glasgow 2 Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Homburg/Saar 3 Department of Anaesthesiology, Radboud University, Nijmegen Medical Centre, Nijmegen 4 Klinik für Anästhesiologie, Städtisches Klinikum, Lüneburg 5 Anästhesiologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen Target controlled infusion (TCI) ein Konzept mit Zukunft? Standortbestimmung, Handlungsempfehlungen und Blick in die Zukunft TCI is here to stay. Mit diesem Fazit beschloss T. Bouillon seinen Weiterbildungsbeitrag aus dem Jahr 2000 während des Deutschen Anästhesiekongresses. Damals waren die ersten kommerziellen Target-controlledinfusion- (TCI-)Systeme für Propofol bereits seit etwa 3 Jahren verfügbar, und Anästhesisten, die mit TCI in Berührung kamen, lernten die neue Technik schnell schätzen [29]. Bedienungskomfort und Patientensicherheit waren den konventionellen, manuellen Techniken der totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) überlegen [24]; die Fertigspritzen von Propofol im Applikationsset mit Erkennungssystem machten die Vorbereitung und den Gebrauch von TCI einfacher und sicher [26]. Allerdings führte Letzteres auch zu einer Limitierung der Anwendung von TCI auf Propofol in Applikationssets und auf Spritzenpumpen mit integriertem Disoprifusor -Chip, der die kodierten Spritzen erkannte. Trotz wegweisender Technologie vonseiten der Arzneimittelsicherheit stellte dies aufgrund von höheren Verbrauchskosten, verglichen mit konventionellen TIVA-Techniken, eine finanzielle Mehrbelastung der Kliniken und Praxen dar. Hierin liegt vermutlich begründet, warum TCI in den vergangenen Jahren in Deutschland nur eine begrenzte Verbreitung gefunden hat. Doch nicht zuletzt aufgrund der Verfügbarkeit von generischem Propofol und Verbesserungen im Bereich der Spritzenpumpen ( open TCI ) hat TCI im Jahr 2007 einen festen Platz im Methodenspektrum der Anästhesie eingenommen. Heute steht die TIVA gleichberechtigt neben der in der Regel mit Opioiden supplementierten Inhalationsanästhesie. In bestimmten Situationen ist die TIVA der Inhalationsanästhesie überlegen; hierbei muss zwischen einem Vorteil der Technik per se und einem Vorteil durch die spezifischen pharmakologischen Eigenschaften von Propofol unterschieden werden. Als vorteilhaft gegenüber der Inhalationsanästhesie sind grundsätzlich folgende technische und logistische Eigenschaften der i.v.-anästhesie anerkannt: F Der Arbeitsplatz wird nicht mit potenziell toxischen Inhalationsanästhetika belastet, sodass auch der Einsatz von Schwangeren und die Anwendung im offenen System (z. B: Tracheoskopie, Jet-Ventilation bei Mikrolaryngoskopie) möglich sind. F Ein Kreissystem ist nicht mehr erforderlich; somit könnte auf teure Module zur Gasmessung verzichtet werden. F Intensivpatienten können intraoperativ statt mit einem Narkosegerät mit einem technisch differenzierteren Intensivrespirator beatmet werden. F Es besteht ein logistischer Vorteil in der Katastrophenmedizin und bei militärischen Einsätzen durch geringeres Gewicht der benötigten Geräte. Darüber hinaus ergeben sich bei der Verwendung von Propofol im Rahmen der i.v.-anästhesie auch klinische Vorteile, die in. Infobox 1 zusammengefasst sind. Begriffsbestimmung und Prinzip Bei den meisten i.v.-anästhetika führen Veränderungen der Infusionsrate nicht zu entsprechenden Änderungen des gewünschten Effektes, weil sich das Verhältnis zwischen Infusionsrate und Medikamentenkonzentration über die Zeit ändert Der Anaesthesist

2 PHARMAKOKINETIK Abb. 1 8 Konzeptioneller Zusammenhang zwischen der Zufuhr eines Pharmakons und seiner klinischen Wirkung unter Einbeziehung von Pharmakokinetik, Rezeptorkinetik und Pharmakodynamik A B C Konzentration α β γ V 3 V 0 V 2 Zeit k 31 D k 21 k 13 k 12 k al c(t) = A.e -α.1 + B.e -β.1 + C.e -γ.1 Abb. 2 8 Offenes Dreikompartimentmodell mit Pharmakonapplikation in und Elimination aus dem zentralen Kompartiment Vc. V 2 und V 3 entsprechen den pharmakonaustauschenden peripheren Kompartimenten und D der applizierten Dosis. Die Transfer- und Eliminationskonstanten k 12, k 21, k 13, k 31 und k el beschreiben die Bruchteile der Pharmakonmenge des jeweiligen Kompartiments, die pro Zeiteinheit ausgetauscht bzw. ausgeschieden werden. Die Beschreibung des Verlaufs der Plasmakonzentration c(t) erfolgt nach der abgebildeten Gleichung. α, β und γ sind Exponenten der unterschiedlich schnellen Konzentrationsabfälle, und A, B und C sind die jeweiligen Koeffizienten, die die Schnittpunkte der Konzentrationstangenten mit der Konzentrationsachse bei t=0 bezeichnen REZEPTORKINETIK Konzentration Target: 3 µg/ml Bolus: 70mg Inf. Rate: 8 mg/min DOSIERUNG [D]+[R] PHARMAKODYNAMIK Target: 4 µg/ml Inf. Rate: 10 mg/min ELIM. [D R]-E BIOLOG. SYSTEM KONZ. KLIN. EFFEKT TCL Manuell Target: 3 µg/ml Inf. Rate: 8 (6) mg/min Infusionsrate Abb. 3 8 Steuerung von Propofol mit einer konventionellen Infusionsspritzenpumpe (rot, manuel ) vs. TCI im Plasmaspiegelmodus (blau, TCI ) mit 3 Zielkonzentrations (TCI)- bzw. Dosisänderungen (manuell) (. Abb. 1). Die meisten Anästhetika haben ein großes Verteilungsvolumen, daher bedarf es einer hohen Anfangsdosis, um den Körper aufzufüllen. Um dies vereinfacht darzustellen, wird der Körper in mehrere, in der Regel zwei oder drei, theoretische Kompartimente aufgeteilt, die das Verhältnis zwischen Verteilung und Elimination erklären (. Abb. 2). Die Größe dieser Kompartimente, das Ausmaß des Transports zwischen den Kompartimenten und die Eliminationsrate sind für jedes Pharmakon verschieden. Nur wenn alle Körperkompartimente gesättigt sind, ergibt sich eine konstante Infusionsrate mit einer konstanten Plasmakonzentration: Der Körper befindet sich im Gleichgewichtszustand, dem steady state. Für die i.v.-anästhetika und Opioide, mit Ausnahme von Remifentanil, wird dieser Gleichgewichtszustand erst nach längerer Zeit erreicht (. Abb. 3). Daher ist es für den Anästhesisten schwierig, wenn nicht unmöglich, Dosierungschemata zu entwickeln, mit denen die klinisch erforderliche Anästhetikumkonzentration erreicht werden kann. Um diese Unzulänglichkeit der manuellen Steuerung zu beseitigen, wurde die zielkontrollierte Infusion, die TCI, entwickelt. Der Begriff target controlled infusion wurde erstmals 1992 von Kenny u. White verwendet [15]. Während einer TCI berechnet ein Computer die Menge an Substanz, die vom zentralen in die peripheren Kompartimente verteilt wird (Verteilung), weiterhin die Menge, die zurück ins zentrale Kompartiment transportiert wird (Rückverteilung) und schließlich die Menge, die metabolisiert wird (Elimination). Anhand dieser Parameter wird jeweils diejenige Infusionsrate berechnet, mit der die theoretische Konzentration der Substanz im Blut konstant gehalten wird. Der Anwender gibt die angestrebte Zielkonzentration vor und kann sie zu jeder Zeit erhöhen oder vermindern. Das TCI-System kalkuliert die entsprechenden Infusionsraten sowie deren zeitliche Abfolge und gibt sie an die Infusionsspritzenpumpe weiter, die diese wiederum physikalisch umsetzt. Außerdem werden die erforderlichen Infusionsraten vom System immer wieder mit den tatsächlich angewandten applizierten Infusionsra 224 Der Anaesthesist 2008

3 Zusammenfassung Abstract ten oder Substanzmengen verglichen, um Dosierungsfehler aufgrund technischer Defekte auszuschließen bzw. zu kompensieren. So kann die Zufuhr der Substanzen rasch dem wechselnden Anästhetikabedarf während der Operation angepasst werden. Einschränkungen ergeben sich lediglich aus den pharmakodynamischen Eigenschaften des entsprechenden Anästhetikums, also der Beziehung von Plasmakonzentration und Effekt. Allerdings werden die zur Kalkulation herangezogenen Konzentrationen nicht direkt gemessen. Vielmehr wird die vom System gewählte Bolus- und Infusionsdosierung allein aus dem für die gewählte Substanz vorhandenen pharmakokinetischen Datensatz berechnet. Die pharmakokinetische Variabilität von TCI ist allerdings nicht größer die von volatilen Anästhetika [39]. Im Unterschied zu manuellen Dosierungen von i.v.-anästhetika ermöglichen nur TCI-Systeme dem Anwender, die Zielkonzentration des Anästhetikums zeitunabhängig und wiederholt den klinischen Erfordernissen titrierend anzupassen, ohne die Übersicht über erzielte Blut- bzw. Wirkkonzentrationen sowie die Wirkdauer nach Beendigung der Infusion zu verlieren. Der Onlineversion dieses Artikels ist eine Excel-Datei beigefügt, mit deren Hilfe die resultierenden Plasma- und Wirkortkonzentrationen einer manuell gesteuerten Infusion von Propofol und Remifentanil veranschaulicht werden (s. Anhang). Anaesthesist 2008 DOI /s Springer Medizin Verlag 2008 S. Schraag MD S. Kreuer J. Bruhn C. Frenkel S. Albrecht Target controlled infusion (TCI) ein Konzept mit Zukunft?. Standortbestimmung, Handlungsempfehlungen und Blick in die Zukunft Zusammenfassung Target controlled infusion (TCI) hat in den letzten 10 Jahren Entwicklung und Praxis der i.v.-anästhesie nachhaltig beeinflusst, sodass wesentliche Fortschritte der Medikamentenapplikation in der perioperativen Medizin erreicht werden konnten. Neuere und aktuelle Entwicklungen wie open TCI und die Verfügbarkeit von generischen Anästhetika zusammen mit modernen Infusionsspritzenpumpen ermöglichen, dass TCI ein fester Bestandteil im Methodenspektrum der Anästhesie werden kann und nicht mehr nur Spezialisten sowie Enthusiasten vorbehalten bleibt. Die vorliegende Übersicht beschreibt die Grundlagen der Zufuhr von i.v.-anästhetika mit TCI und gibt Handlungsempfehlungen für eine erfolgreiche Implementierung in die klinische Praxis. Schlüsselwörter Target controlled infusion Propofol Pharmakokinetik Intravenöse Anästhesie Monitoring Target-controlled infusion (TCI) a concept with a future?. Stateof-the-art, treatment recommendations and a look into the future Abstract Over the last 10 years the technique of target-controlled infusion (TCI) has substantially influenced the development and practice of intravenous anaesthesia. It opened the possibility of many new and exciting applications of perioperative anaesthetic care. More recent and current developments, such as open TCI (target-controlled infusion) and the availability of generic anaesthetic agents combined with modern infusion pumps, means that TCI can become a standard procedure in anaesthesia and is no longer just a research tool for specialists and enthusiasts. This review explains the fundamentals and applications of intravenous drug delivery by TCI and gives practice guidelines to successfully implement the technique into clinical practice. The aim is to provide a comprehensive reference based on clinically proven evidence. Keywords Target-controlled infusion Propofol Pharmacokinetics Intravenous anaesthesia Monitoring Pharmakokinetik und Targetcontrolled-infusion-Systeme Der Wirkort von Anästhetika wird pharmakologisch mit dem Begriff der Biophase oder des Effektkompartiments beschrieben. Im Effektkompartiment muss jedes Anästhetikum eine ausreichend hohe Wirkkonzentration erreichen. Mit i.v.- Anästhetika wird diese anästhetisch wirksame Konzentration in der Biophase rascher erreicht als bei der Einleitung mit Inhalationsanästhetika. Der Abfall der Wirkspiegel nach dem Infusionsende wird durch die Clearance und das Gesamtverteilungsvolumen bestimmt. Sind die für einzelne Eingriffe oder auch chirurgische Stimuli erforderlichen Der Anaesthesist

4 Tab. 1 Vergleich der beiden gängigsten Target-controlled-infusion-Modelle für Propofol Marsh Schnider Vc (l) a 16,0 4,3 CL (l/min) a 1,90 1,69 Kovariable Körpergewicht Körpergewicht, Größe, Magergewicht ( lean body mass ), Alter, Geschlecht a Bei einem 30-jährigen männlichen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg und einer Körperlänge von 175 cm. Schnider: Vc: unabhängig von Alter, Gewicht, etc., gleiche Initialdosis. V2=18,9 0,39 (Alter 53). CL=1,89+0,046 [BW 77 0,068 (LBM 59)+0,026 (HT 177]. CL2=0,836 0,024 (Alter 53). Anästhetikablutkonzentrationen oder -wirkkonzentrationen bekannt, so können die erforderlichen Dosierungen mit einem geeigneten pharmakokinetischen Modell und entsprechender Software in einer Simulation errechnet werden, die zu den erwünschten Blut- oder Wirkkonzentrationen führen (. Tab. 1). Bei der TCI-Technik wird genau so viel Anästhetikum infundiert, wie erforderlich ist, um die gewählten Blutkonzentrationen zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Mit der Software kann außerdem zu jedem Zeitpunkt der Infusion berechnet werden, innerhalb welcher Zeitspanne die Blutkonzentration des Anästhetikums auf einen bestimmten Wert abfällt, wenn die Infusion gestoppt wird. Kennt der Anästhesist die Blutkonzentration von Propofol, bei der ein individueller Patient wahrscheinlich erwachen wird, kann er die TCI-Infusion so beenden, dass der Patient zum gewünschten Zeitpunkt das Bewusstsein zurückerlangt. Hierdurch wird im Vergleich mit der konventionellen TI VA die Steuerbarkeit der Narkose verbessert und die Aufwachzeit verkürzt. Daneben eignen sich moderne TCI- Applikationssysteme besonders gut für die Weiterbildung von Anästhesisten in klinischer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Vorhersagefehler von TCI-Systemen Wie zu erwarten, zeigen TCI-Systeme sog. Vorhersagefehler, d. h. die gemessenen Blutkonzentrationen weichen mehr oder weniger stark von den angesteuerten Blutkonzentrationen ab. Auch bei Vaporen stimmt die am Handrad eingestellte Gaskonzentration mit der abgegebenen nicht genau überein, allerdings können hierbei die in- und exspiratorischen Konzentrationen direkt gemessen werden, während bei TCI derzeit die Plasmakonzentrationen lediglich berechnet werden. Darum muss der Anästhesist die Fehlermöglichkeiten von TCI kennen und berücksichtigen. Die gemessenen Blutkonzentrationen weichen für Propofol um ±10 25% von den Zielkonzentrationen ab [12]. Diese Abweichungen sind aber biologischen Systemen immanent. Umso mehr bleibt es erforderlich, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem die anästhetische Wirkung der i.v.-anästhetika überwacht und ihre Dosierung anhand eines quantifizierbaren Effektparameters optimiert werden kann. Heutzutage gibt es eine Reihe kommerziell erhältlicher TCI-Systeme mit pharmakokinetischen Modellen, die unterschiedlich gut in verschiedenen Patientenpopulationen validiert sind. Neuere Modelle enthalten außer der Berechnung nach dem Körpergewicht auch andere Kovariaten, wie z. B. Alter, Körpergröße und lean body mass (LBM). Pharmakodynamische Prinzipien und Effekt-TCI Intravenöse Anästhetika und Opioide, wie Propofol oder Remifentanil, ermöglichen dem Anästhesisten die zügige Anpassung der Narkosetiefe an die Intensität des chirurgischen Stimulus. Hierbei führen Anpassungen mit TCI rascher zum Erfolg als die manuell gesteuerte Infusion, selbst wenn zwischen Plasma- und Effektkonzentration noch eine zeitliche Verzögerung besteht. Eine noch schnellere Anpassung und Äquilibrierung lässt sich erreichen, wenn die Effektkonzentration primäre Zielgröße der TCI ist. Diese Art der Steuerung wird als Effect-site -TCI (ET CI) bezeichnet und ist in neueren Open- TCI -Systemen verwirklicht. Die endgültige klinische Validierung von ETCI und aussagekräftige Vergleiche mit Plasma- TCI stehen allerdings noch aus. Es muss betont werden, dass mit ET CI die initiale Plasmakonzentration höher ist als die Zielkonzentration und daher die Spritzenpumpe nach einer schnellen initialen Bolusgabe so lange stoppt, bis Plasma- und berechnete Effektkonzentration im Gleichgewicht sind. Wird die Zielkonzentration reduziert, sinkt die Plasmakonzentration unter die Effektkonzentration und ein kleiner Bolus wird zugeführt, wenn die neue Zielkonzentration erreicht ist. Dieses komplexe Muster an Stopps, Boli und veränderten Infusionsraten ist notwendig, um dem Konzept von ETCI zu genügen, und darf nicht mit einer Fehlfunktion der Spritzenpumpe verwechselt werden. Unter klinischen Gesichtspunkten gilt, dass die pharmakodynamische Variabilität der meisten i.v.-anästhetika, insbesondere von Propofol, weitaus größer ist als die pharmakokinetische. So haben ältere Patienten in der Regel längere Äquilibrierungszeiten; die Äquilibrierungskonstanten (k e0 ) unterscheiden sich für Bewusstseinsverlust und hämodynamische sowie respiratorische Endpunkte [14]. Konzeptionell ist im Effect-site -Modus grundsätzlich eine schnellere Angleichung, verglichen mit dem Plasma -Modus, zu erwarten (bei gleichem pharmakokinetischen Modell); dagegen hängt die Qualität der Kontrolle stark von der Variabilität des k e0 -Werts zwischen verschiedenen Patienten ab. Es wird diskutiert, ob modelladaptierte k e0 -Werte die originalen Modelle verbessern [32]. Zweifellos kann ET CI mit Propofol durch geeignetes Effekt- Monitoring optimiert werden. Dosierungen sowie Titration von Propofol und Opioiden Narkoseeinleitung Aus der Einstellung der initialen Propofolzielkonzentration und der Infusionsgeschwindigkeit für die Narkoseeinleitung ergibt sich die Schnelligkeit der Einleitungszeit. Generell führt eine hohe in 226 Der Anaesthesist 2008

5 itiale Propofolzielkonzentration zu einer schnelleren Narkoseeinleitung. Allerdings werden hierdurch, besonders bei älteren und kränkeren Patienten, die hämodynamische Stabilität und der Atemantrieb beeinträchtigt, sodass die Zielkonzentration bei diesen Patienten entsprechend reduziert werden muss. Eine Prämedikation mit Benzodiazepinen oder die vorherige Zufuhr eines Opioids reduziert ebenfalls die für die Narkoseeinleitung erforderlichen Propofolzielkonzentrationen. Grundsätzlich sollte die Propofolzielkonzentration für die Narkoseeinleitung anhand der klinischen Effekte für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Im Allgemeinen sind Propofolzielkonzentrationen zwischen 3 und 6, maximal 8 μg ml 1 für die Narkoseeinleitung erforderlich [11]. Als Anhaltspunkt für die Wahl der initialen Propofolzielkonzentration kann Folgendes gelten: F nichtprämedizierte Patienten: 4 5 μg ml 1, F prämedizierte Patienten oder Vorinjektion eines Opioids: 3 5 μg ml 1 und F ältere Patienten oder Patienten im reduzierten Allgemeinzustand: 2 3 μg ml 1, F außerdem Anpassung der maximalen Förderrate. Narkoseaufrechterhaltung 0 0 Für die Aufrechterhaltung einer Propofolmonoanästhesie wären Zielkonzentrationen von mehr als μg ml 1 erforderlich, da unter experimentellen Bedingungen, erst bei Plasmakonzentrationen von μg ml 1 keine Reaktion auf eine chirurgische Stimulation mehr erfolgt [30]. Durch die antinozizeptive Eigenschaft von Opioiden kann jedoch die für einen chirurgischen Eingriff erforderliche Propofolzielkonzentration deutlich reduziert werden [22]. Daher stellt die intraoperative Kombination von Propofol mit einem Opioid den klinischen Standard dar. Hierbei ist, neben einer möglichen pharmakokinetischen Interaktion, v. a. die pharmakodynamische Interaktion zwischen Propofol und Opioiden im Sinne eines verstärkenden Effektes zu beachten. Im Allgemeinen sind in Kombination mit Opioiden intraoperative Propofolzielkonzentrationen zwischen 2,5 und 5 μg ml 1 erforderlich [20]. Die intraoperativ erforderlichen Propofolzielkonzentrationen sollten anhand der klinischen Effekte und der sich ändernden Intensität der chirurgischen Stimuli für jeden Patienten individuell eingeschätzt und entsprechend angesteuert werden [35]. Die unterste Konzentrationsgrenze, die wissenschaftlich ermittelt wurde, liegt z. B. in der Kombination mit einer hohen Alfentanilkonzentration (250 ng ml 1 ) bei einer Plasmakonzentration von 0,8 1,2 μg ml 1 [36]. Für die klinische Routine kann eine solch niedrige Konzentration allerdings (zumindest ohne Überwachung des Narkose-EEG) nicht empfohlen werden. Zur Optimierung der Aufwachzeiten sollten bei Kombination mit einem pharmakokinetisch schnellen Opioid wie Remifentanil grundsätzlich relativ weniger Propofol und mehr Opioid sowie bei Kombination mit einem pharmakokinetisch langsameren Opioid (z. B. Sufentanil) relativ mehr Propofol und weniger Opioid zugeführt werden. Für eine optimale Kombination von Propofol-TCI mit einem Opioid schlagen Vuyk et al. [37], ausgehend von gynäkologischen Unterbauchlaparotomien, folgende Propofolzielkonzentration vor: F 2,5 2,8 μg ml 1 in Kombination mit Remifentanil, F 3,2 4,5 μg ml 1 in Kombination mit Alfentanil oder Sufentanil und F 3,4 5,4 μg ml 1 in Kombination mit Fentanyl LBM LBM=1.07*BW-148*(BW/HT) 2 BW=Körpergewicht [kg] HT=Körpergröße [cm] Körpergewicht (kg) 160 cm, weiblich Abb. 4 8 Lean body mass (LBM, Magergewicht) und Körpergewicht: Durch Anwendung der Gleichung nach James zur Errechnung der LBM reduziert sich in Abhängigkeit des Geschlechtes ab einem bestimmten Körpergewicht (hier ab ca. 95 kg) in Relation zur Körpergröße die LBM und damit die für den Patienten errechnete Zielkonzentration. Dies spielt eine wichtige Rolle bei der Anwendung von LBM-abhängigen TCI-Modellen in Verbindung mit schwergewichtigen Patienten Die Untersuchung basierte auf klinischen Daten mit Alfentanil. Die Empfehlungen bezüglich der anderen Opioide sind auf der Grundlage angenommener Äquipotenzen berechnet worden. Möglicherweise ist bei älteren Patienten oder Patienten mit hämodynamischer Instabilität die Kombination viel Opioid und wenig Propofol vorteilhaft, bei Spontanatmung dagegen die Kombination wenig Opioid und viel Propofol [3, 23, 38]. Eine initiale intraoperative Propofolzielkonzentration von z. B. 3 oder 4 μg ml 1 sollte im Verlauf der klinischen Wirkung entsprechend nach oben oder unten titriert werden. Werden Veränderungen der Propofolzielkonzentration vorgenommen, muss die Äquilibrierungszeit, bis entsprechende Veränderungen der Zielorgankonzentrationen (z. B. zentrales Nervensystem) erreicht sind, berücksichtigt werden, bevor weitere Veränderungen der Propofolzielkonzentration vorgenommen werden. Dies kann, v. a. bei alten Patienten, mehrere Minuten dauern. Die Anzahl der intraoperativ notwendigen Veränderungen der Propofolzielkonzentration hängt vom Patienten sowie von Art und Dauer des Eingriffs und der gleichzeitig vorhandenen Opioidkonzentration ab [40]. Mit Beginn der Hautnaht kann die Propofolinfusion meist beendet werden. In Abhängigkeit von Eingriff, Operationsdauer und verwendetem Opioid kann die Zielkonzentration bereits früher schrittweise reduziert werden. Beispielsweise erlaubt eine remifen Der Anaesthesist

6 Infobox 1 Klinische Vorteile der TIVA mit Propofol und Opioid. (Smith et al. [31]) F Signifikant weniger postoperative Übelkeit und Erbrechen durch Verzicht auf Inhalationsanästhetika F Sicheres Verfahren bei hepatischer Porphyrie und bei Disposition zur malignen Hyperthermie F Keine Beeinträchtigung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion bei Einlungenventilation F Minimale Beeinflussung von neurophysiologischem Monitoring [somatosensorisch evozierte Potenziale (SSEP) und transcranial motor evoked potentials (tcmep)] F Keine Hirndrucksteigerung bei neurochirurgischen Patienten F Ausgeprägte Senkung des intraokulären Drucks, daher besonders geeignet für Augenoperationen F Vermutlich größere Patientenzufriedenheit als nach Inhalationsanästhesien tanilbasierte Narkose, dieses Opioid bis zum Operationsende zuzuführen, ohne dass hierdurch das Erwachen verzögert wird. Der Nutzen von TCI mit Remifentanil wurde in einigen klinischen Studien beschrieben. De Castro et al. [10] konnten z. B. zeigen, dass bei Karotisthrombendarteriektomie mit Propofol- und Remifentanil-TCI deutlich weniger Hypotensionen bei der Narkoseeinleitung, weniger hypertensive und tachykarde Phasen während der Operation und weniger Bedarf an β-blockern bei der Narkoseausleitung bestanden. Darüber hinaus fanden die Autoren einen signifikant niedrigeren Remifentanilverbrauch, verglichen mit einer manuellen Steuerung. Im Allgemeinen werden Remifentanilzielkonzentrationen zwischen 3 8 ng ml 1 empfohlen [2, 21]. Bei der Wahl eines pharmakokinetischen Modells, in dem das Körpergewicht in die Berechung einbezogen wird (z. B. für Propofol nach Schnider und für Remifentanil nach Minto), spielt die Relation von Körpergröße zu Körpergewicht ein wesentliche Rolle (LBM;. Abb. 4). Dies betrifft v. a. Patienten mit extremen Variablen, wie beispielsweise mit extremer Adipositas [4]. Daher ist bei diesen Patienten Zurückhaltung mit diesen Modellen geboten. Sedierung In einer Studie von Irwin et al. wurde eine mittlere Propofolzielkonzentration von 0,8 0,9 μg ml 1 zur Sedierung als optimal für die Patienten angesehen [13]. Die Höhe der Propofolzielkonzentration für die Sedierung muss, ebenso wie bei der Narkose, anhand der klinischen Effekte für jeden Patienten individuell titriert werden [6]. Je nach individuellem Bedarf kann dann die Anpassung der Zielkonzentration, z. B. in 0,2-μg ml 1 -Schritten erfolgen. Oft wird bereits vor dem Eintreten sedierender Effekt bei Konzentrationen zwischen 0,3 und 0,6 μg ml 1 eine ausgeprägte Anxiolyse beobachtet [19]. Klinische und elektroenzephalographische Überwachung Die individuelle Steuerung der Anästhesietiefe erfolgt nach wie vor bevorzugt anhand hämodynamischer Parameter wie Blutdruck und Herzfrequenz, Muskelbewegungen und vegetativen Veränderungen. Die klinische Überwachung der Narkosetiefe, insbesondere die hypnotische Komponente, ist aber nicht verlässlich; auch hat sich der Einsatz der isolierten Unterarmtechnik, bei der eine Blutsperre vor Gabe des Muskelrelaxans angelegt wird, in der Praxis nicht durchgesetzt. Dabei ist eine zu oberflächliche Anästhesie mit unzureichender Schmerzausschaltung, Stressabschirmung oder intraoperativer Wachheit ( awareness ) genauso unerwünscht wie eine zu tiefe Narkose mit entsprechender hämodynamischer Beeinträchtigung, verzögertem postoperativen Erwachen, verlängerten Überwachungszeiten und unnötig hohem Anästhetikaverbrauch. Letztlich ist eine individuell maßgeschneiderte Anästhesieführung auch unter ökonomischen Gesichtspunkten sinnvoll. Werden, wie bei modernen Anästhesietechniken üblich, Opioide angewandt, so ist die klinische Beurteilung der Anästhesietiefe weiter erschwert. Eine Möglichkeit, die hypnotische Komponente von Anästhetika am Gehirn zu erfassen, liegt in der Beurteilung des spontanen und evozierten Elektroenzephalogramms (EEG) unter Narkose. Eine einfache apparative Überwachung der analgetischen Komponente der Narkosetiefe ist dagegen nicht möglich. Derzeit stehen für die Routineüberwachung des Narkose-EEG verschiedene kommerzielle Monitorsysteme zur Verfügung. Den Systemen ist gemeinsam, dass sie aus dem Roh-EEG dimensionslose Zahlen berechnen, die die Bandbreite der Hypnosetiefe beschreiben sollen. Für alle prozessierten EEG-Parameter ist zu beachten, dass eine einfache 1:1- Übertragung zwischen verschiedenen Parametern nicht möglich ist [16, 18]. Der Interpretationsalgorithmus der verschiedenen Systeme unterscheidet sich ebenfalls erheblich [8]. Steuerung der Propofolzielkonzentration anhand von EEG-Indizes Die intraoperative EEG- bzw. Akustischevoziertes-Potenzial- (AEP-)Messung kann zur Steuerung der Propofolzielkonzentration verwendet werden. Für die einzelnen EEG-Parameter werden unterschiedliche intraoperative Zielwerte empfohlen. Die Opioidgabe orientiert sich an hämodynamischen Parametern wie Herzfrequenz und Blutdruck (beide eingeschränkt valide) sowie dem zu erwartenden chirurgischen Stimulus. In einer prospektiven, randomisierten und doppelblinden Studie wurden insgesamt 120 orthopädische Patienten untersucht, die eine Anästhesie mit TCI-Propofol in Kombination mit Remifentanil erhielten und bei denen die Anästhesiesteuerung entweder mit dem Narcotrend, dem Bispektralindex- (BIS-)Monitor oder nach klinischen Kriterien erfolgte [17]. Die Zufuhr von Propofol und Remifentanil wurde zum Ende der Hautnaht gestoppt und die Aufwachzeiten gemessen. Als Hauptergebnis dieser Untersuchung zeigte sich, dass die Aufwachzeiten durch den Einsatz eines EEG-Monitors um ca. 60%, im Vergleich zu einer Propofol-TCI-Steuerung nach klinischen Kriterien, verkürzt werden konnten. Bauer et al. [7] untersuchten 40 Patienten, die sich einem koronarchirurgischen Eingriff 228 Der Anaesthesist 2008

7 unterziehen mussten. Die Patienten erhielten randomisiert eine Propofol-Remifentanil-Anästhesie; hierbei wurde die TCI entweder anhand des BIS-Werts oder allein mit einem TCI-System nach klinischen Gesichtspunkten dosiert. Die Steuerung anhand von EEG-Indexwerten führte zu einem geringeren Propofolverbrauch, ohne dass hierunter intraoperativ vermehrt Stressreaktionen auftraten. Bei der Überwachung des Narkose- EEG sollte die Propofolzufuhr an den EEG-Indexwert angepasst werden; die Dosierung des Opioids erfolgt anhand der hämodynamischen Parameter und der Intensität des Operationsreizes. Allerdings können bei opioidbasierten Techniken, die verhältnismäßig weniger Propofol verwenden, höhere EEG- Indexwerte durchaus mit einer ausreichenden Anästhesie verbunden sein [27]. Die Kenntnis der berechneten Propofol- /Opioidkonzentration erlaubt eine Abschätzung der hypnotischen und der analgetischen Komponente der Narkosetiefe und sollte als Plausibilitätscheck bei der Interpretation von apparativen sowie klinischen Messwerten der Narkosetiefe verwendet werden. Praktische Aspekte Zunächst muss entschieden werden, ob eine analgetika- oder hypnotikabasierte Narkose durchgeführt werden soll. In Abhängigkeit vom vorhandenen TCI-Applikationssystem wird der Anwender mit unterschiedlich konzipierten Benutzermenüs und Darstellungsmöglichkeiten sowie der Möglichkeit, eine oder mehrere Substanzen im TCI-Modus zu applizieren, konfrontiert. Der Erstanwender sollte nur eine Substanz im TCI-Modus zuführen und sich dabei primär nur auf ein pharmakokinetisches Modell beschränken. In Abhängigkeit vom gewählten pharmakokinetischen Modell müssen entsprechend mehr oder weniger Kovariaten (z. B. Alter, Geschlecht, Körpergröße, Body-Mass-Index) eingegeben werden. Vor dem Infusionsstart muss sich der Anästhesist noch einmal von der korrekten Konzentration des eingesetzten Anästhetikums vergewissern. Ein Neustart eines TCI-Systems während der laufenden Narkose beim selben Patienten kann nicht durchgeführt werden. Generell sollten v. a. bei der Applikation mehrerer i.v.-substanzen Rückschlagventile und Dreiwegehähne verwendet werden. Dadurch kann eine unkontrollierte Infusion, etwa bei Okklusion und deren anschließender Aufhebung, vermieden werden. Totraumvolumina (venenferne Medikamenteninjektion) begünstigen Fehldosierungen und verzögerte Medikamentenwirkung sowie Komplikationen bei hochkonzentrierten Pharmaka. Werden mehrere Substanzen über einen i.v.-zugang zugeführt, so kann die eingestellte Zielkonzentration nicht sicher gewährleistet werden (sog. Verdünnungsund Rückstaueffekt), und es muss mit Über- oder Unterdosierung sowie unerwünschten Interaktionen gerechnet werden. Mittlerweile sind für TIVA-/TCI- Applikation speziell entwickelte Infusionssysteme und Zuleitungen verfügbar. Ausblick Inzwischen wurden weitere Applikationen für die TCI entwickelt und wissenschaftlich in unterschiedlichen Patientenpopulationen untersucht. Ein viel versprechender Ansatz ist die patientenkontrollierte-tci zur Sedierung (mit Propofol; [9]) und Analgesie (mit Remifentanil; [25]). Hier wird bei jeder Patientenanforderung die Zielkonzentration geringfügig angehoben und ebenso beim Ausbleiben einer Anforderung über eine längere Zeit automatisch reduziert, um Effizienz und Patientensicherheit in gleichem Maß zu berücksichtigen. So können sedierende Konzentrationen von Propofol etwa bei einer Regionalanästhesie oder bei zahnärztlichen Behandlungen patientengerecht titriert werden [26]. Andererseits werden bei schmerzhaften Eingriffen, wie beispielsweise Punktionen/Ablationen oder Verbandwechseln, analgetische Konzentrationen unmittelbarer erreicht und durch den Patienten individuell moduliert. Eine weitere Entwicklung von TCI unter Zuhilfenahme des Effekt-Monitorings mithilfe spontaner und evozierter EEG- Parameter stellen automatisierte Rückkopplungssysteme, Closed-loop-Applikationen, dar. Diese wurden von mehreren Arbeitsgruppen sowohl zur Anästhesie als auch zur Sedierung erfolgreich evaluiert [Medianfrequenz-EEG (MF- EEG), [5, 28]; BIS, [1, 33]; AEP, [22]]. Sie erlauben eine weitgehend automatisierte und individualisierte Narkosesteuerung. Allerdings fehlen bisher harte Kriterien, die einen Vorteil gegenüber herkömmlicher TCI mit EEG-Monitoring erkennen lassen [34]. Fazit für die Praxis Target controlled infusion bezeichnet eine auf der Basis von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellen entwickelte automatisierte Applikation von i.v.-anästhetika. Diese computerunterstützte Methode erlaubt eine Dosierung innerhalb vorgewählter Zielkonzentrationen und ermöglicht eine schnelle Anpassung sowie Titration im Verlauf der Narkose. Dadurch wird eine kontrollierte Applikation von Hypnotika und Opioiden gewährleistet. Die Narkoseführung mit einer Abfolge von Bolusgaben und verschiedenen Infusionsraten entfällt. Moderne Infusionspumpen erlauben die Wahl von verschiedenen pharmakokinetischen Modellen für Propofol, Remifentanil und Sufentanil ( open TCI ). Geeignetes EEG-Monitoring kann die Titration von TCI unterstützen, insbesondere bei Anwendung im Effect-site -Modus. Weiterführende Literatur Monographien F Vuyk J, Schraag S (ed) (2003) Advances in modelling and clinical applications of intravenous anaesthesia. Advances in experimental medicine and biology. Kluwer, New York F Absalom S, Struys M (2005) Overview of target controlled infusions and total intravenous anaesthesia. Academia Press, Gent Pharmakokinetischpharmakodynamische Tools F PkPdTools von Minto C und Schnider T: index.php, cited 28 Nov 2007 Der Anaesthesist

8 F TivaTrainer von Engbers F: cited 28 Nov 2007 F Stanford PkPd server von Shafer S: cited 28 Nov 2007 Fachgesellschaften F International Society of Anesthetic Pharmacology, ISAP F European Society of Intravenous Anaesthessia, EuroSIVA Korrespondenzadresse PD Dr. S. Schraag MD Department of Perioperative Medicine, Golden Jubilee National Hospital Beardmore StreetClydebank, Glasgow Scotland, UK stefanschraag@btinternet.com Interessenkonflikt. Alle Autoren sind Mitglied eines von FreseniusKabi, Bad Homburg, unterstützen Target Controlled Infusion Expert Board. Dieses Projekt wurde durch ein Grant von FreseniusKabi unterstützt. Literatur 1. Absalom AR, Sutcliffe N, Kenny GN (2002) Closedloop control of anesthesia using bispectral index: performance assessment in patients undergoing major orthopedic surgery under combined general and regional anesthesia. Anesthesiology 96: Albertin A, Casati A, Federica L et al. (2005) The effect-site concentration of remifentanil blunting cardiovascular responses to tracheal intubation and skin incision during bispectral index-guided propofol anesthesia. Anesth Analg 101: ; table 3. Albertin A, Colla G la, Colla L la et al. (2006) Effect site concentrations of remifentanil maintaining cardiovascular homeostasis in response to surgical stimuli during bispectral index guided propofol anesthesia in seriously obese patients. Minerva Anestesiol 72: Albertin A, Poli D, Colla L la et al. (2007) Predictive performance of Servin s formula during BIS-guided propofol-remifentanil target-controlled infusion in morbidly obese patients. Br J Anaesth 98: Albrecht S, Frenkel C, Ihmsen H, Schüttler J (1999) A rational approach to the control of sedation in intensive care unit patients based on closed-loop control. Eur J Anaesthesiol 16: Barakat AR, Sutcliffe N, Schwab M (2007) Effect site concentration during propofol TCI sedation: a comparison of sedation score with two pharmacokinetic models. Anaesthesia 62: Bauer M, Wilhelm W, Kraemer T et al. (2004) Impact of bispectral index monitoring on stress response and propofol consumption in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Anesthesiology 101: Bruhn J, Bouillon TW, Radulescu L et al. (2003) Correlation of approximate entropy, bispectral index, and spectral edge frequency 95 (SEF95) with clinical signs of anesthetic depth during coadministration of propofol and remifentanil. Anesthesiology 98: Campbell L, Imrie G, Doherty P et al. (2004) Patient maintained sedation for colonoscopy using a target controlled infusion of propofol. Anaesthesia 59: Castro V de, Godet G, Mencia G et al. (2003) Targetcontrolled infusion for remifentanil in vascular patients improves hemodynamics and decreases remifentanil requirement. Anesth Analg 96: 33 38; table 11. Chaudhri S, White M, Kenny GN (1992) Induction of anaesthesia with propofol using a target-controlled infusion system. Anaesthesia 47: Fechner J, Albrecht S, Ihmsen H et al. (1998) Prädiktivität und Präzision einer target-controlled infusion (TCI) von Propofol mit dem System Disoprifusor TCI. Anaesthesist 47: Irwin MG, Thompson N, Kenny GN (1997) Patientmaintained propofol sedation. Assessment of a target-controlled infusion system. Anaesthesia 52: Kazama T, Ikeda K, Morita K et al. (1999) Comparison of the effect-site k(eo)s of propofol for blood pressure and EEG bispectral index in elderly and younger patients. Anesthesiology 90: Kenny GN, White M (1992) A portable target controlled propofol infusion system. Int J Clin Monit Comput 9: Kreuer S, Biedler A, Larsen R et al. (2001) The Narcotrend a new EEG monitor designed to measure the depth of anaesthesia. A comparison with bispectral index monitoring during propofol-remifentanil anaesthesia. Anaesthesist 50: Kreuer S, Biedler A, Larsen R et al. (2003) Narcotrend monitoring allows faster emergence and a reduction of drug consumption in propofol-remifentanil anesthesia. Anesthesiology 99: Kreuer S, Bruhn J, Larsen R et al. (2003) Comparison of Alaris AEP index and bispectral index during propofol-remifentanil anaesthesia. Br J Anaesth 91: Leitch JA, Sutcliffe N, Kenny GN (2003) Patientmaintained sedation for oral surgery using a target-controlled infusion of propofol a pilot study. Br Dent J 194: Lichtenbelt BJ, Mertens MJ, Vuyk J (2004) Strategies to optimise propofol-opioid anaesthesia. Clin Pharmacokinet 43: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH et al. (2003) Propofol reduces perioperative remifentanil requirements in a synergistic manner: response surface modeling of perioperative remifentanilpropofol interactions. Anesthesiology 99: Milne SE, Kenny GN, Schraag S (2003) Propofol sparing effect of remifentanil using closed-loop anaesthesia. Br J Anaesth 90: Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR et al. (2003) Response surface modeling of remifentanilpropofol interaction on cardiorespiratory control and bispectral index. Anesthesiology 98: Russell D (1998) Intravenous anaesthesia: manual infusion schemes versus TCI systems. Anaesthesia 53 [Suppl 1]: Schraag S, Kenny GN, Mohl U, Georgieff M (1998) Patient-maintained remifentanil target-controlled infusion for the transition to early postoperative analgesia. Br J Anaesth 81: Schraag S, Flaschar J, Georgieff M (2000) Target controlled infusion (TCI) status and clinical perspectives. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 35: Schraag S, Flaschar J, Schleyer M et al. (2006) The contribution of remifentanil to middle latency auditory evoked potentials during induction of propofol anesthesia. Anesth Analg 103: Schwilden H, Fechner J, Albrecht S et al. (2003) Testing and modelling the interaction of alfentanil and propofol on the EEG. Eur J Anaesthesiol 20: Servin FS (1998) TCI compared with manually controlled infusion of propofol: a multicentre study. Anaesthesia 53 [Suppl 1]: Smith C, McEwan E, Jhaveri R et al. (1994) The interaction of fentanyl on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision. Anesthesiology 81: Smith I, White PF, Nathanson M, Gouldson R (1994) Propofol: an update on its clinical uses. Anesthesiology 81: Struys MM, Smet T de, Depoorter B et al. (2000) Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment controlled target-controlled infusion for propofol. Anesthesiology 92: Struys MM, Smet T de, Versichelen LF et al. (2001) Comparison of closed-loop controlled administration of propofol using Bispectral Index as the controlled variable versus standard practice controlled administration. Anesthesiology 95: Struys MM, Smet T de, Greenwald S et al. (2004) Performance evaluation of two published closedloop control systems using bispectral index monitoring: a simulation study. Anesthesiology 100: Vuyk J, Engbers FH, Lemmens HJ et al. (1992) Pharmacodynamics of propofol in female patients. Anesthesiology 77: Vuyk J, Lim TA, Engbers FH et al. (1995) The pharmacodynamic interaction of propofol and alfentanil during lower abdominal surgery in women. Anesthesiology 83: Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E et al. (1997) Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and rapid return of consciousness. Anesthesiology 87: Vuyk J, Oostwouder CJ, Vletter AA et al. (2001) Gender differences in the pharmacokinetics of propofol in elderly patients during and after continuous infusion. Br J Anaesth 86: White M, Kenney GN (1990) Intravenous propofol anaesthesia using a computerised infusion system. Anaesthesia 45: Wietasch JK, Scholz M, Zinserling J et al. (2006) The performance of a target-controlled infusion of propofol in combination with remifentanil: a clinical investigation with two propofol formulations. Anesth Analg 102: Der Anaesthesist 2008