Carbapeneme im Vergleich: Stellenwert von Doripenem. Pharmakokinetik

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1 Janssen-Cilag-Satellitensymposium anlässlich der 22. Jahrestagung der PEG, 1 Titel der Präsentation Bonn, Carbapeneme im Vergleich: Stellenwert von Doripenem Pharmakokinetik Prof. Dr. med. Bernd Drewelow Institut für Klinische Pharmakologie Universität Rostock

2 2 Pharmakokinetik

3 3 Pharmakokinetik Korrelation von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Antibiotika: Grundlage für rationale Dosierung bei ( schweren ) bakteriellen Infektionen

4 4 Pharmakokinetik Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit von Antibiotika o Erreger sensibel (Pharmakodynamik) Mikrobiologie (MHK) o Ausreichend hohe Konzentration am Ort der Infektion (Pharmakokinetik) Klinische Pharmakologie (C max, t ½, AUC)

5 5 Pharmakokinetik Pharmakodynamik Beschreibung aller Teilprozesse, die an der direkten Wirkung eines Arzneistoffs am Wirkort (Rezeptor, z. B. in der Bakterienzelle) beteiligt sind: Wirkungsmechanismus, Wirkintensität: t: Praktikabler Surrogatparameter: MHK

6 6 Pharmakokinetik Breakpoints von Doripenem (MHK)

7 7 Pharmakokinetik Pharmakokinetik Beschreibung aller Teilprozesse, die an der o Aufnahme eines Arzneistoffes in den Organismus und die Verteilung an den Ort der Wirkung (Infektionsort; Rezeptor) sowie an der o Rückverteilung und Ausscheidung aus dem Organismus beteiligt sind. Konzentrationszeitverlauf: Surrogatparameter: Cmax,, AUC, u. a.

8 8 Pharmakokinetik Einfluss der Pharmakokinetik auf die Wirksamkeit eines Wirkstoffs Pharmakodynamische Wirkung (z. B. antimikrobiell) Rezeptor Gewebe W = Wirkstoff W Eiweiß Verteilung Plasma Eiweiß- Eiweiß Leber W Absorption W bindung Metabolite Mikrosomale Enzyme Ausscheidung Niere Gastrointestinal-Trakt

9 9 Pharmakokinetik Klinisch-pharmakologische und mikrobiologische Aspekte Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Korrelation (PK/PD-Modelling)

10 10 Pharmakokinetik Target-Konzentration und antimikrobielle Wirkung Grundsatz Ein antimikrobieller Effekt kann nur dann erwartet werden, wenn mindestens die MHK des Erregers im jeweiligen Kompartiment erreicht wird und für f r einige Substanzklassen auch lange genug!

11 11 Pharmakokinetik Serum concentration of antibiotic (log) PK/PD - Indizes C max (peak) AUC 24 time above MIC AUIC = AUC MIC half time C min (trough) For optimal effect and to minimise resistence development MIC time (h)

12 12 Pharmakokinetik Welcher PK/PD-Parameter ist der beste Prädiktor für die Effektivität von ß-Laktamen (Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae in vitro; Craig,1993)

13 13 Pharmakokinetik Beziehungen zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern von Antibiotika (PK-PD-Korrelation) o o o Dauer der Konzentration oberhalb der MHK; t > MHK (z. B. ß-Lactam-Antibiotika) Spitzenkonzentration in Relation zur MHK; C max /MHK (z. B. Aminoglykoside) Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zu AUC: AUC/MHK (z. B. Fluorchinolone)

14 14 Pharmakokinetik Zeitabhängig wirksame Antibiotika T>MHK (% des Dosierungsintervalls) ist der entscheidende prädiktive Faktor zur Beurteilung der Effektivität von: - ß-Lactamen (zeitabhängige Abtötung; minimale bis mäßige postantibiotische Effekte) Konsequenz: Dosis und Häufigkeit bzw. Dauer der Applikation (Infusion) sind wichtigste Determinanten der antimikrobiellen Aktivität/klinischen Wirksamkeit [Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; Suppl 3: ]

15 15 Pharmakokinetik Offen ist aber die Frage, wie lange muss die Konzentration des ß-Laktam-Antibiotikums oberhalb der MHK liegen! Zitat hierzu aus der Correspondence im JAC (Mouton JW, Punt N; 2001) The The first is that, although there is a good relationship between t > MIC and effect, there is no universal agreement on duration of this time. Should it be 40%, 70% or 100% of a dosing interval?

16 16 Pharmakokinetik Drug Dr. Craig s s Theory Models: Thigh or lung infections in neutropenic mice 217 dose-response studies to calculate TAM required for efficacy 2-18 different bacteria were used in this study Carbapenems: Imipenem, biapenem Penicillins: Ampicillin, piperacillin, ticarcillin, penicillin, nafcillin Cephalosporins: ceftazidime, cefpirome, cefazolin, cefoperazone, ceftriaxone TAM (%) required for efficacy* q1-2h q3-4h q6-8h q12-24h 24h Carbapenems 20±4 26±10 23±6 20±4 Penicillins 29±10 31± ±16 31±12 12 Cephalosporins 55±20 43±15 42±14 35±11 W. Craig, et al., The 33rd ICAAC, (1993) *Mean (%) ± SD

17 17 Pharmakokinetik Neuere Antibiotika Gruppe (Oxazolidinone Glycylcycline Lipopeptide Carbapeneme Substanz Linezolid) Tigecyclin Daptomycin Doripenem

18 18 Pharmakokinetik Pharmakokinetik von Doripenem Cirillo I et al. AAC 2008, 52 (10):

19 19 Pharmakokinetik Vergleichende pharmakokinetische Parameter von Doripenem nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis

20 20 Pharmakokinetik Struktur und Eigenschaften von Carbapenemen

21 21 Pharmakokinetik Doripenem: Überblick Pharmakokinetik I o T 1/2 : ~1 h o Dosisabhängiger Anstieg der AUC ( mg) (lineare Pharmakokinetik) Verteilung o Verteilungsvolumen entspricht ~EZF Volumen; schnelle Verteilung o Gewebekonzentration: Niere > Plasma > Haut > Lunge > Leber > Gehirn o Geringe Proteinbindung (8 %)

22 22 Pharmakokinetik Doripenem: Überblick Pharmakokinetik II Metabolismus o Minimaler CYP450-abhängiger hepatischer Metabolismus o Keine CYP450-Induktion und Hemmung o Stabil gegenüber humaner renaler DHP-I o Der bedeutendste inaktive Metabolit (offener ß-Laktam-Ring) Renale Exkretion: Muttersubstanz & Metaboliten o ~70% Urinausscheidung (24h) o Keine Kumulation nach wiederholter Gabe bei normaler Nierenfunktion o Höchste Konzentration im Urin (über 10x > Plasma) Minimale biliäre Elimination

23 23 Pharmakokinetik Doripenem: In vitro-interaktionen mit anderen Antibiotika o o o Gegen viele Bakterien kann Doripenem mit verschiedenen antimikrobiellen Substanzen (Amikacin, Cotrimoxazole, Levofloxacin, Daptomycin, Linezolid) ohne Risiko des Antagonismus kombiniert werden Ein Synergismus von Doripenem und Daptomycin besteht gegenüber Enterokokken (keine Wirksamkeit bei E. faecium) Ein Synergismus von Doripenem und Vancomycin wird bei 92% der MRSA-Stämme beobachtet Mushtaq S et al. 45th ICCAC; Dec 16-17, 2005; Washington, DC. Poster E307 Kobayashi Y. J Infect Chemother. 2005; 11:259-61

24 24 Pharmakokinetik Stabilität von Doripenem Doripenem Stabilität der Infusionslösung Infusionslösung Stabilität in Stunden Raumtemperatur Kühlschrank (2-8 C) Doripenem NaCl 0,9 % Doripenem Glucose 5 % 4 24 Glucose 5 % Infusionslösung soll nicht bei Infusionsdauern von mehr als 1 Stunde angewandt werden! Einmal aus dem Kühlschrank entnommen, müssen die Infusionen innerhalb der Stabilitätsdauer bei Raumtemperatur beendet sein, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtkühldauer, die Zeit bis zum Erreichen der Raumtemperatur und die Infusionsdauer die Stabilitätsdauer im Kühlschrank nicht überschreiten. Rekonstituierte Lösung Die Suspension kann in der Durchstechflasche bis zu 1 Stunde unter 30 Grad Celsius aufbewahrt werden.

25 25 Pharmakokinetik

26 26 Pharmakokinetik Comparison of parmacokinetic-pharmacodynamic target attainment probabilities by dosing regimen, duration of infusion, and MIC Probability of patients achieving target T>MIC Dosing regimen Duration of infusion (hr) MIC (µg/ml) 30% 35% 40% 45% 500 mg q8h 1/2/ /1.00/ /1.00/ /1.00/ /1.00/ mg q8h 1/2/ /1.00/ /1.00/ /1.00/ /0.90/ mg q8h 3/4/ /1.00/ /1.00/ /0.99/ /0.90/0.95 1,000 mg q12h 4/5/ /1.00/ /1.00/ /1.00/ /0.96/1.00 1,000 mg q8h 1/2/ /1.00/ /1.00/ /1.00/ /0.90/1.00

27 27 Pharmakokinetik Unterschied 500 vs mg-infusion in 8 h-intervall 500 mg ~ 55 % 1000 mg ~ 57 %

28 28 Pharmakokinetik Prolongierte Infusion bei Erregern mit hoher MHK (4 mg/l)

29 29 Pharmakokinetik Prolongierte Infusion Infektion Dosis Häufigkeit Infusionsdauer Nosokomiale Pneumonie einschließlich 500mg alle 8Std. 1 oder 4 Std.* Beatmungspneumonie Komplizierte intraabdominelle Infektion 500mg alle 8 Std. 1 Std. Komplizierte Harnwegsinfektionen, 500mg alle 8Std. 1 Std. einschließlich Pyelonephritis * Hauptsächlich basierend auf PK/PD-Erwägungen, kann eine 4-stündige Infusionsdauer bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern (siehe Abschnitt 5.1) geeigneter sein. Dieses Dosisregime soll auch bei besonders schweren Infektionen in Betracht gezogen werden. Fachinformation Doribax

30 30 Pharmakokinetik Prolongierte Infusion Doripenem kann bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern (MHK 2 mg/l) als prolongierte Infusion (4 h) appliziert werden Warum sinnvoll? T > MHK (die Zeitspanne mit Plasmaspiegeln über der MHK) verlängert sich im Vergleich zu 1 h Warum möglich? Vergleichsweise hohe Stabilität der Infusionslösung (in NaCl 0,9% bei Raumtemperatur)

31 31 Pharmakokinetik Wann sinnvoll? Prolongierte Infusion Bei schweren Infektionen mit komplexer Klinik Bei Patienten mit einer eingeschränkten Immunantwort Bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern (MHK ab 2,0-4,0 mg/l) (Ziel % von τ (Tau) oberhalb MHK

32 32 Pharmakokinetik

33 33 Pharmakokinetik

34 34 Pharmakokinetik Peritoneal Penetration of Doripenem MHK =4mg/l MHK =1mg/l t > MIC Serum = Peritonealsekret

35 35 Pharmakokinetik Zeit der Konzentration oberhalb der MHK (1, 4 und 16 mg/l) im Serum und Peritonealexsudat nach 500 mg Doripenem i.v. MHK (mg/l) Serum Peritonealexsudat 1 73,6 ± 12 % 78,2 ± 10,6 % 4 37,0 ± 6,3 % 41,5 ± 7,3 % 16 12,7 ± 1,7 % 13,1 ± 4,0 % Zielwert für Carbapeneme (TAM): 40%

36 36 Pharmakokinetik Doripenem: Synopsis o Schnelle bakterizide Wirkung o Breites Wirkungsspektrum o Wirksam gegen ESBL-produzierende Erreger o Doripenem unterscheidet sich von anderen Carbapenemen durch: o Verbesserte Aktivität gegenüber P. aeruginosa o Geringeres ZNS-Toxizitäts-Potential als Imipenem o Bessere Stabilität erlaubt Flexibilität bei Infusionsdauer Individuallisieren der t > MHK

37 37 Pharmakokinetik Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit!

38 38 Pharmakokinetik

39 39 Pharmakokinetik Carbapeneme: Wirkungsmechanismus Penicillin-bindende Proteine (PBPs) sind entscheidende Enzyme für die Zellwandbildung Zellwand Doripenem bindet an PBPs Bindung an PBPs führt zu Lyse/Zelltod Doripenem Adapted from Mandell GL et al. eds. Principles of Infectious Diseases, 2000

40 40 Pharmakokinetik PK/PD-Modelling Pharmacokinetics 0.4 Conc. conc. vs time Pharmacodynamics conc. vs effect Effect Time Conc. (log) 10-3 Effect 1 PK/PD effect vs time 0 0 Time

41 41 Pharmakokinetik Doripenem (Doribax ) Indikationen Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen: o Nosokomiale Pneumonie o Komplizierte Infektionen des Abdomens okomplizierte Infektionen des Harntraktes

42 42 Pharmakokinetik Rationale Dosierung durch Extended Infusion o Zeit > MIC steigt bei verlängerter Infusionszeit o Verlängerte Infusionen können die Wirksamkeit verbessern (und das Auftreten von Resistenzen reduzieren) o Die Instabilität der gegenwärtigen auf dem Markt befindlichen Carbapeneme schränkt die Anwendbarkeit von verlängerten Infusionszeiten ein o Doripenem ist bei Raumtemperatur in Lösung stabiler 12h gegenüber 4h für Meropenem oder Imipenem ( zerfällt unter Sicht )

43 43 Pharmakokinetik Individuelle Dosierung möglich o Maximize efficacy: - Target known or anticipated MIC of the organism(s) o Minimize potential toxicity: - Maximize efficacy with least amount of drug o Dosing regimens o 1h-Infusion for less complex infections caused by highly susceptible organisms o Extended-Infusion (4 h) for complex infections caused by organisms with higher MICs

44 44 Pharmakokinetik Doripenem (Doribax ) Indikationen Die Standarddosis beträgt 500 mg alle 8 Stunden Infusion über 1 Stunde (bei schweren Infektionen durch Erreger mit höherer MHK: 4 h-infusion) Behandlungsdauer wird je nach Schweregrad und individueller Verträglichkeit über 5-14 Tage

45 45 Pharmakokinetik o o Doripenem: Effecacity in Animal Models Systemic lethal infection models - Maus o P. aeruginosa o E. coli o S. aureus Organ burden models o Endocarditis (MSSA): Ratte o Mixed intrauterine infection (E.coli und B.fragilis): Ratte o Pneumonie: Maus o Pyelonephritis: M-Schwein o Meningitits: Ratte Miwa H et al. 34th ICCAC; Oct 4-7, 2004; Orlando, Fla. Poster 32 Mikamo H et al. J Anticrob Chemother. 2000; 46: Tsuji M et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 94-99

46 46 Pharmakokinetik PK-Simulation bei 24 h-infusion von Doripenem

47 47 Pharmakokinetik Simulated concentration-time profiles for a 500 mg dose Profiles based on average subject Andes D, Craig WA et al. PK-PD Evaluation of Doripenem (DOR) Against Extended Spectrum ß-Lactamase (ESBL) Producing Enterobacteraceae.

48 48 Pharmakokinetik Fractional Target Attainment: 500 mg 1 hr infusion Data on File. Johnson & Johnson.

49 49 Pharmakokinetik Fractional Target Attainment: 500 mg 4 hr infusion Data on File. Johnson & Johnson.

50 50 Pharmakokinetik VAP

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