Analysen zur Dosisoptimierung von Antibiotika bei kritisch kranken Intensivpatienten

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1 Analysen zur Dosisoptimierung von Antibiotika bei kritisch kranken Intensivpatienten Dr. med. Michael Zoller Klinik für Anästhesiologie Klinikum der Universität München Antibiotic Stewardship Netzwerk Mu nchen

2 Gliederung Wieso? Weshalb? Warum? DRAK Studie Ergebnisse Linezolid Meropenem Piperacillin Ciprofloxacin Ausblick

3 S3 und S2k - Leitlinien 2018 Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie Update 2017 Bei kritisch kranken Patienten individuelle Steuerung der Dosierung von Antibiotika nicht nur aus Gründen der Toxizität, sondern auch der Effektivität. Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus Optimierung der Dosierungsintervalle und Infusionsdauer insbesondere bei kritisch kranken Patienten empfohlen, am besten unter Nutzung eines Therapeutischen Drug-Monitorings. Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018 Erhebliche inter- und intraindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Antibiotika, vor allem im Eliminationsverhalten und Verteilungsvolumen, im besonderen Maße bei Intensivpatienten.

4 Hintergrund Nierenersatzverfahren Leberersatzverfahren? Lungenersatzverfahren High Cut-Off Dialyse Zytokin-Filter.. N. S. Nosseir, Dtsch Med Wochenschr 2014

5 Studiendesign Drug Monitoring von Antibiotika bei kritisch kranken Patienten DRAK Monozentrische prospektive Beobachtungsstudie (ClinicalTrials.gov, NCT ) März 2013 bis Januar erwachsene kritisch kranke Intensivpatienten mit Infektion Linezolid (52) Piperacillin/Tazobactam (60) Meropenem (48) Ciprofloxacin (15) Cefepim (15) Messung mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie * Pharmakokinetische Analyse mit NONMEM 7.2 * Zander J, Clin Chem Lab Med 2014

6 Studienpopulation Sterblichkeit ca %

7 Linezolid

8 Variabilität der Linezolid-Serumkonzentration Erhebliche interindividuelle Variabilität AUC 24 zwischen Patienten variiert bis 9-fach C min variiert bis > 110-fach Erhebliche intraindividuelle Variabilität Bei 9 Patienten variiert Talspiegel > 5-fach Verlauf der Talspiegel: kein einheitliches Muster Zoller M, Critical Care 2014

9 PK / PD MIC (minimally inhibitory concentration) Roberts J, Br J Clin Pharmacol. 2012

10 Ergebnisse Linezolid Therapeutischer Bereich 1,2,3,4,5,6 Wirksamkeit: C min > 2 mg/l und/oder AUC 24 > 200 mg h/l Toxizität: C min > 10 mg/l und/oder AUC 24 > 400 mg h/l 1. Rayner, Clin Pharmacokinet Flamm, Diagn Microbiol Infect Dis Flamm, Antimicrob Agents Chemother Di Paolo, Clin Pharmacokinet Pea, Antimicrob Agents Chemother Cattaneo, Int J Antimicrob Agents 2013

11 Linezolid C min Werte (mg/l) Linezolid im therapeutischen Bereich 63% (AUC 24 ) und 50% (C min ) unter therapeutischen Bereich 7% über therapeutischen Bereich Nur bei 5 Patienten alle Talspiegel im therapeutischen Bereich Patienten Zoller M, Critical Care 2014

12 Einflussfaktoren Linezolid-Konzentration Erhöhung der Linezolid-Clearance um 82 %. ARDS Patienten erreichen signifikant seltener den Zielbereich. Taubert M, Zoller M, Antimicrob Agents Chemother 2016

13 Ergebnisse Linezolid PTA (AUC/MIC) von verschiedenen MICs 0.5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l + 4 mg/l Taubert M, Zander J, J Antimicrob Chemother 2017

14 Linezolid Hohe intra- und interindividuelle Variabilitaẗ der Linezolid-Serumkonzentrationen. Therapeutisches Drug-Monitoring Standard-Kurzzeitinfusionen (2x600 mg/d) sind unzureichend 3 x 600 mg/tag jeweils über 4h Kontinuierliche Infusionen bieten beste Zielerreichungsraten Achtung: Toxizität, nicht ohne TDM Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

15 Meropenem

16 Auswahl von Breakpoints zur Definition von Zielbereichen Zielbereiche EUCAST-Breakpoints für Meropenem bei einem unbekannten Keim: S/I-Breakpoint: 2 mg/l I/R-Breakpoint: 8 mg/l Welche T > MIC? 50% T>4xMIC 100% T>MIC

17 Ergebnisse Meropenem Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)

18 Ergebnisse Meropenem Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)

19 Meropenem Hohe intra- und interindividuelle Variabilitaẗ der Meropenem-Serumkonzentrationen. Therapeutisches Drug-Monitoring Standard-Kurzzeitinfusionen (3x1000 mg/d) sind unzureichend 3 x 2000 mg/tag für schwer kranke Patienten Meropenem Serum-Konzentration ist sehr stark von der Nierenfunktion abhängig MeroRisk Calculator Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

20 Piperacillin/Tazobactam

21 Variabilität Piperacillin- / Tazobactam- Konzentrationen Variabilität von Talspiegeln bei Piperacillin > 123-fach, bei Tazobactam > 192-fach Potenziell unzureichend für Piperacillin in 40-48%, für Tazobactam in 42-50% [Zander J, Zoller M, Crit care, 2016]

22 Variabilität Piperacillin in Abhängigkeit der Dosis + Nierenfunktion Piperacillin bei Patienten mit 3x Gabe meist unterhalb des therapeutischen Bereichs Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und RRT Piperacillin trotz Dosisreduktion meist im therapeutischen Bereich [Zander J,Zoller M,Crit care, 2016]

23 Piperacillin/Tazobactam Hohe intra- und interindividuelle Variabilitaẗ der Piperacillin/Tazobactam-Serumkonzentrationen. Therapeutisches Drug-Monitoring Standard-Kurzzeitinfusionen (3x4,5 g/d) sind unzureichend 4 x 4,5 g/tag für schwer kranke Patienten Standard-Kurzinfusionen (2x4,5 g/d) sind bei schwer Niereninsuffizienz und Dialyse ausreichen weiterhin 2 x 4,5 g/tag ausreichend Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

24 Ciprofloxacin

25 Ciprofloxacin Wahrscheinlichkeit der Überschreitung der AUC-Grenzwerte von 250 mg*h/l je nach Alter, Geschlecht und Bilirubin bei einer Tagesdosis von 1200 mg Ciprofloxacin [Li X, Zoller M, J Antimicrob Chemother, 2018]

26 Ausblick TAPSI-Therapeutic Drug monitoring of antiinfectives for patients with severe illness ONTAI - Online Umfrage zur Nutzung des Therapeutischen Drug Monitorings von Antibiotika auf Intensivstationen MILMAL - Etablierung einer Methode zur Gewinnung von interstitieller Lungenflu ssigkeit zur Messung von Antibiotikakonzentrationen aus explantiertem Lungengewebe

27 Kooperationen Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Uwe Fuhr Max Taubert Xia Li Institut für Pharmazie Prof. Dr. rer. nat. habil. Charlotte Kloft Lisa Ehmann Ferdinand Anton Weinelt

28 Danke! Ludwig-Maximilians-Universität München Institut für Laboratoriumsmedizin Barbara Maier Dr. rer. nat. Dorothea Nagel Dr. med. Johannes Zander Dr. med. Mathias Brügel Dr. med. univ. Dr. rer. nat. Michael Paal Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Lesca-Miriam Holdt Prof. Dr. med. Michael Vogeser Prof. Dr. med. Daniel Teupser Klinik für Anästhesiologie Dr. med. Christina Scharf Christina Neugebauer Gundula Döbbeler Mikayil Huseyn-Zada Dr. med. Uwe Liebchen Dr. med. Ines Schröder Dr. med. Thomas Weig Dr. med. Lorenz Frey Prof. Dr. med. Bernhard Zwißler

29 Danke für Ihre Aufmerksamkeit