Entscheidend dabei ist neben den Rahmenbedingungen der Tests das Testdesign. Viele Gendiagnostika berücksichtigen

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1 NEWS Für mehr Therapiesicherheit! STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2016 Liebe Leserin, lieber Leser, wir bieten Ihnen nun schon im dritten Jahr mit unserem Newsletter spannende Einblicke in die Welt der stratifizierten Medizin mit ihren vielfältigen Diagnostik- und Therapieaspekten. Wenn Sie schon eine Weile dabei sind, wissen Sie, dass wir uns durchaus kritisch mit diesen Themen auseinandersetzen. So sind in der Gentestdatenbank des Nationalen Zentrums für Biotechnologische Informationen zwar mittlerweile mehr als diagnostische Tests gelistet, doch nicht jeder Test ist für den niedergelassenen Arzt sinnvoll. Noch weniger gendiagnostische Tests sind zudem hinreichend aussagekräftig und eignen sich für den Praxisalltag. Entscheidend dabei ist neben den Rahmenbedingungen der Tests das Testdesign. Viele Gendiagnostika berücksichtigen zum Beispiel nicht alle relevanten Messort oder sind intransparent bei Leistung und Preisgestaltung. Doch woran kann man die Qualität von DNA-Tests erkennen? Anhand welcher Kriterien lässt sich überblicken, ob ein Test sinnvoll, zuverlässig und praxistauglich ist? Diesen Fragen gehen wir in unserem Schwerpunkt ab Seite 2 nach. Und bezüglich der Vergütung halten wir nur eine Lösung für angemessen: die Abrechnung analog GOÄ, die auch bei anderen Laborleistungen üblich ist. Aus dem Inhalt Eignung pharmakogenetischer Tests: Woran lassen sich Sinnhaftigkeit und Qualität erkennen?...seite 2 Worauf kommt es im Praxisalltag an?...seite 5 Ein wichtiger Aspekt ist zudem die Evidenz. Entsprechend stellen wir Ihnen aktuelle Studien, Expertenstatements und Fallberichte immer so aktuell wie möglich vor. Diesem Newsletter ist eine Kasuistik des Internisten Dr. Jörg Odewald aus der Zeitschrift gyne beigefügt. Beschrieben wird darin die Cytochrom-Genotypisierung im Vorfeld einer antihormonellen Sekundärprophylaxe. Viel Freude beim Lesen wünscht Lothar Guske Geschäftsführer STADApharm GmbH Termine Allgemeinmedizin 15. Hausärztetag Nordrhein Köln, Diabetologie 51. Diabetes Kongress der Deutschen Diabetes Gesellschaft Berlin, Gynäkologie 22. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische und Geburtshilfliche Endoskopie e.v. Berlin, Kardiologie und Phlebologie 7. Heidelberger Herztag Heidelberg, Neurologie und Psychiatrie AGNP-Psychopharmakologie-Tage Berlin, Onkologie 11. Düsseldorfer Brustkrebs- Konferenz Düsseldorf, DNA-Analyse durch humatrix AG, Pfungstadt. Vertrieb durch STADApharm GmbH, Bad Vilbel,

2 NEWS STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2016 Eignung pharmakogenetischer Tests: Woran lassen sich Sinnhaftigkeit und Qualität erkennen? Die meisten verschriebenen Medikamente zeigen bei weniger als 60 % der Patienten die erhoffte Wirkung. 1 Die auftretenden Arzneimittelunwirksamkeiten und -unverträglichkeiten sind häufig genetisch mitbedingt. Daraus ergibt sich ein großes Potenzial für die stratifizierte Therapie. Das Gendiagnostikgesetz bildet zwar einen rechtlichen Rahmen, verbindliche Qualitätsstandards fehlen jedoch bisher. Grundvoraussetzung für einen sinnvollen diagnostischen Gentest ist das Wissen um die Hintergründe der Pharmakogenetik des Wirkstoffs. Relevant sind hier vor allem der Abbau (bei Prodrugs auch die Umwandlung in den aktiven Metaboliten), die Resorption (falls sie an spezielle Transporterstrukturen gekoppelt ist) und die Qualität der Rezeptoren als Zielstrukturen. Die interindividuellen Unterschiede von Patient zu Patient bilden die Grundlage der Pharmakogenetik. Die Aktivität des jeweiligen Enzyms oder Transporters in Abhängigkeit von den jeweiligen Einzel-Basen-Mutationen (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) sollte gut untersucht sein und sich konkreten Metabolisierungstypen zuordnen lassen. Aus unserer Sicht vertretbar ist ein Test allerdings nur, wenn es für alle genetischen Variablen tatsächlich akzeptable Therapieoptionen gibt. Zu testen, obwohl bestimmte Patienten dann unbehandelt blieben, wäre unethisch, gibt Ralf Weiner von der humatrix AG zu bedenken, welche die DNA-Tests von STADA Diagnostik entwickelt hat und durchführt. Voraussetzung für den breiten Einsatz der Tests ist eine angemessene Grafik 1: Relevante Allele von CYP2D6 und Ableitung des jeweiligen Metabolisierungstyps *1 EM 1x & 1x EM = EM *2 EM 2x EM = EM *3 *4 *5 *6 *7 *8 *9 *10 *11 *14 *17 *29 *41 Relation zwischen Testaufwand und Häufigkeit der genetischen Abweichung von der Norm. Beispielsweise sind Polymorphismen in CYP2D6 und CYP2C19 sehr weit verbreitet. Nur 50 bzw. 65 % der Bevölkerung tragen zwei unveränderte Allele. 2 7 Die Erhöhung der Therapiesicherheit kommt demnach einem Großteil der Patienten zugute. 2x = 1x & 1x = 2x = 1x & 1x EM = Duplikation ohne oder = UM Die Aussagekraft entspricht den getesteten Varianten Nur ein Gentest, der alle relevanten Polymorphismen und die Anzahl der Genkopien (Copy Number Variations, CNV) erfasst, ermöglicht eine zuverlässige Zuordnung und therapierelevante Aussagen (Grafik 1). Wird dagegen nur ein Teil untersucht, führt Für mehr Therapiesicherheit!

3 Grafik 2: Die Aussagekraft einer CYP2D6-Genotypisierung hängt von der korrekten Abgrenzung in Metabolisierungstypen ab. Werden nur einige -Allele getestet 1, andere jedoch nicht erkannt 3 und 4 nicht berücksichtigt, resultiert eine artifizielle und fehlerhafte Gruppe von nicht 2. Diese hebt sich im Mittelwert deutlich schwächer von ab als eine reine EM-Gruppe. EM EM Enzym-Aktivität - --EM --EM [1] nicht --nicht [5] [2] nicht erkannte [4] nicht erkannte [3] A B das zu inkorrekten Auswertungen und Empfehlungen (Grafik 2). Bei der pharmakogenetischen Analyse sollte deshalb neben einer hohen Genauigkeit der Sequenzierungs- oder Sonden-Technik darauf geachtet werden, dass die für eine gesicherte Aussage notwendigen Varianten auch wirklich getestet werden. Die frei zugängliche Datenbank ( bietet dazu alle Informationen. Beispielsweise gilt für CYP2D6 und Tamoxifen, dass 15 Varianten und die Anzahl der Allele getestet werden müssen, um ethnienübergreifend alle relevanten Polymorphismen zu identifizieren. Evidenz und fachlicher Stellenwert Dadurch, dass das breite pharmakogenetische Wissen offen zugänglich und z. T. in dezidierten Guidelines ausgearbeitet ist (CPIC), haben wir heutzutage eine valide Grundlage zur Therapieoptimierung (Grafik 3). Dieses Wissen wird zunehmend auch von den Zulassungsbehörden als relevante Information gewertet und in Fachinformationen aufgenommen. Eine typische prospektive Studienlage wie man sie von Pharmakons kennt, fehlt oft noch bei diesen genetischen Testverfahren. Die bereits retrospektiv gezeigten Auswirkungen auf das Outcome für den Patienten (Clopidogrel, Tamoxifen) sollten aus logischen Gründen auch prospektiv gelten, da sich die genetische Ausstattung zeitlebens nicht ändert, vor allem wenn echte prospektive Studien aus ethischen Gründen nicht mehr durchführbar sind. So müsste man unter vollem Bewusstsein eines schlechten Outcomes für entsprechende Tamoxifen-Patientinnen diesen trotzdem eine Tamoxfen-Therapie verabreichen, um dann in einer Studie nachzuweisen, dass sie im weiteren Verlauf der Behandlung auch wirklich ein Rezidiv bekommen werden. Facts Alle STADA Diagnostik DNA- Tests wurden nach den in der Checkliste aufgeführten Kriterien entwickelt. Valide Ableitungen und Therapieempfehlungen nach Metabolisierungstyp sind integraler Bestandteil der Gentests von STADA. Tipp Nutzen Sie die Checkliste im Newsletter, um zu prüfen, ob ein pharmakogenetischer Test den Qualitätsanforderungen entspricht.

4 Grafik 3: Empfehlungen zur Genotypisierung in den Indikationen der STADA Diagnostik DNA-Tests Antidepressiva: Internationale Gesellschaften (z. B. CPIC) haben bereits Guidelines zu pharmakogenetischen Dosierungsanpassungen bei Antidepressiva nach CYP2D6/ CYP2C19-Metabolisierungstyp herausgegeben. In der neuen S3-Leitlinie zur Behandlung der unipolaren Depression (November 2015) wird zudem auf die Möglichkeit einer Genotypisierung und die Dosis-Guidelines verwiesen. Clopidogrel: Die Fachinformation warnt vor Wirkungsverlust bei eingeschränkter Funktion des CYP2C19 und weist explizit auf die Möglichkeit der genetischen Testung hin. Statine: Der Pharmakovigilanzausschuss der EMA warnt vor Transporter-Polymorphismen und dem damit verbundenen Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse bei bestimmten Statinen. Tamoxifen: Die Fachinformation besagt, dass CYP2D6 Poor Metabolizer () einen um 75 % verminderten Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Endoxifen aufweisen und damit das Risiko eines Wirkungsverlusts tragen.

5 Eignung pharmakogenetischer Tests: Worauf kommt es im Praxisalltag an? Für den breiten Einsatz pharmakogenetischer Diagnostika ist nicht allein die Aussagekraft maßgeblich. Sie müssen auch im Praxisalltag bestehen können, das heißt nicht nur für Spezialisten, sondern für jeden Arzt leicht zu handhaben sein. Wenn ein neues Diagnoseinstrument im Praxisalltag hinzukommt, ist zunächst ein gewisser zeitlicher Mehraufwand unabdingbar. Ein guter DNA-Test sollte dennoch so ausgereift, selbsterklärend und leicht in die Arbeitsabläufe integrierbar sein, dass er nur einen minimalen Aufwand bedeutet. Das Analyseergebnis sollte leicht verständlich ausformuliert sein und Empfehlungen beinhalten. Grafik 4: Transparente Darstellung der Genotypisierung im Laborauftrag am Beispiel STADA Diagnostik Tamoxifen Wirtschaftlichkeit, transparente Ergebnisse und Vergütung Angesichts der hohen Kosten, die durch Unverträglichkeiten, Wirkverlust, lange Einstellungsphasen und Behandlungsabbrüche entstehen können, ist in vielen Fällen von einer Wirtschaftlichkeit der Testung auszugehen. Allerdings ist die Preisgestaltung diagnostischer DNA-Tests bisher nicht reglementiert. So wie man es von Laborleistungen gewohnt ist, rechnen auch wir analog der GOÄ ab, wobei der Preis durch die Anzahl der getesteten Punktmutationen determiniert wird. Im Sinne der Transparenz listen wir zudem alle Laborleistungen im Auftragsformular auf (Grafik 4) und legen auch komplett offen, welche SNPs wir testen und ob die CNV mit abgebildet ist, führt Ralf Weiner, humatrix AG, aus. News Möglicher Biomarker für Brustkrebs (mir-940) Eine Forschergruppe des CEAiRTSV hat einen möglichen Biomarker zur einfacheren und schnelleren Brustkrebsdiagnose entdeckt: mir- 940, eine kleine tumorsuppressive RNA-Sequenz. Die Datenanalyse von Krebspatienten hat gezeigt, dass die Expression von mir-940 bei Brustkrebspatientinnen besonders reduziert ist. [Wissens. Abteilung der Franz. Botschaft, 2015]

6 STADA Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 2/2016 NEWS Glossar Ein Non-Responder ist ein Patient, bei dem eine bestimmte Behandlung/ein bestimmtes Medikament keine ausreichende Wirkung zeigt. Ursächlich dafür ist zum Beispiel, dass der Wirkstoff seinen Zielort nicht erreicht, nicht aktiviert bzw. sehr schnell abgebaut wird oder nicht mit seinem Target interagieren kann. Der Grund für Non-Responder bei einer Tamoxifen-Therapie ist oft die unzureichende oder fehlende Aktivierung über CYP2D6. Statistisch gesehen haben 7 % der Patientinnen gar keine und 40 % eine eingeschränkte Aktivierung des Enzyms. Copy Number Variation (CNV): abweichende Anzahl von Genkopien. Eine Abweichung von der diploiden Ausstattung kann die Gesamtaktivität eines Stoffwechselschrittes beeinflussen; sowohl eine Erhöhung durch zusätzliche Genkopien als auch eine Erniedrigung durch entsprechenden Verlust sind möglich. Für die Funktionseinschätzung des Cytochroms CYP2D6 ist die Feststellung der CNV unabdingbar und wird daher bei dem entsprechenden DNA-Test von STADA immer mit ausgewertet. Ihre Meinung STADA Service Haben Sie bereits Erfahrungen mit DNA-Tests in Ihrer Praxis gesammelt? Wie würden Sie Qualität, Praxistauglichkeit und Kosten-Nutzen-Relation bewerten? Welche Qualitätsmerkmale eines DNA-Tests sind Ihnen/Ihren Patienten wichtig? Schreiben Sie uns Ihre Meinung, Fragen oder Anmerkungen. Qualität Für die DNA-Tests von STADA Diagnostik erhalten Arzt und Apotheker alle erforderlichen Materialien wie Patientenbroschüren, Schulungsunterlagen oder Vordrucke zur Beantragung einer Kostenerstattung bei den Kassen etc. kostenfrei unter Über die Hintergründe und die praktische Anwendung unserer Gentests informieren regelmäßige kostenfreie Webinare. Die nächsten Termine und Themen sind: Mi., : Pharmakogenetik Möglichkeiten zur Optimierung der Therapie Di., : STADA Diagnostik Tamoxifen Mi., : Pharmakogenetik Möglichkeiten zur Optimierung der Therapie Do., : STADA Diagnostik Tamoxifen Mi., : STADA Diagnostik Antidepressiva Melden Sie sich einfach unter an. Quellen: 1 Harvard Business Review; Oktober Schroth W et al. JAMA 2009; 302 (13): Simon T et al. N Engl J Med; 2009; 360: Trenk D et al. Clin Pharmacol/Ther; 2012; 92: 4; Scott S et al. Clin Pharmacol Ther; 2011; 90: 2; Mega J et al./jama; 2011; 306: 20; Kelly R et al. Br J Clin Pharmacol; 2011; 73: 1; Schroth W et al. JAMA 2009; 302 (13): Karle et al. Breast Cancer Research and Treatment 2013; 139 (2): Mega JL et al. N Engl J Med 2009; 360: