Systemische Pilzinfektionen

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1 Systemische Pilzinfektionen PD Dr. rer. medic. Claudia Langebrake Fachapothekerin für Klinische Pharmazie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Apotheke und Klinik für Stammzelltransplantation

2 Interessenkonflikte Teilnahme am strategischen Kompetenzzirkel der Astellas Pharma GmbH, 2013

3 Agenda Apotheke Übersichten Arzneistoffe Besonderheiten einzelner Antimykotika (-Klassen) Guidelines Prophylaxe Therapie Kombinationstherapien TDM

4 Antimykotika: Übersicht Wirkmechanismus Interaktionen* Azole Echinocandine Amphotericin B Hemmung der Lanosterol 14-alpha- Demethylase (CYPabhängig) Biosynthese von Ergosterol Permeabilität der Zellmembran Lyse CYP PgP Hemmung des beta- 1,3-D-glucan-Synthase Enzyme-Komplexes Lyse (Candida) Wachstumshemmung (Aspergillus) Minimal Bindung an Sterole Unterbrechung der Zellwandsynthese Porenbildung (Ionenkanäle) Oxidative Schädigung (Lipoperoxidation der Zellmembran) Nephrotoxische AS UAWs* Hepatotoxizität (Hepatotoxizität) Nephrotoxizität Infusionsreaktionen Elektrolytverschiebungen Applikationsart Oral Parenteral Parenteral * CAVE: Unterschiede bei einzelnen Arzneistoffen! Parenteral (unterschiedliche Galenik)

5 Pharmakokinetik Flu Itra Posa Vori Anidula Caspo Mica Ampho B Orale BV > 90% variabel variabel > 90% Beeinflussung Resorption Distribution - ZNS - Auge nein ph, Essen ph (Susp), Essen Sehr gut % % kaum Elimination > 80% renal (unverändert) Sehr gut - kaum - kaum CYP3A4 (MB aktiv) 54% Faeces k.a. gering hepatisch 77% Faeces Essen Sehr gut - 50% - k.a. CYP Urin (inaktive MB) k.a. k.a. k.a. Sehr gut - Gering - gut 30% Faeces Urin / Faeces (inaktive MB) Metabolisierung Degradation Hydrolyse, Degradation Hepatisch 71% Faeces keine Nicht bekannt HWZ Ca. 30 h h Ca. 30 h variabel h h 15 h Bis zu 15 d DANI < 50 Nein* Nein* < 50 (iv) Nein nein nein Nein DALI Nein* Nein* Nein* Child A Nein Child B nein nein PK Resorption sättigbar Nichtlinear Nichtlinear Biphasische Elimination

6 Wirkspektren Fluc Itra Posa Vori Echinoc. Ampho B C. albicans S S S S S S C. glabrata S-DD bis R S-DD bis R S-DD bis R S-DD bis R S S bis I C. krusei R S-DD bis R S S S S bis I C. parapsylosis S S S S S bis R S C. tropicalis S S S S S S C. lusitaniae S S S S S S bis R Aspergillus ssp R S S S S S Mucor R R S R R S CAVE: geographische Unterschiede möglich S sensibel, R resistant, S-DD sensibel (dosisabhängig), I intermediär sensibel Modifiziert nach: Pappas et al., CID 2009

7 Besonderheiten einzelner Antimykotika (-Klassen)

8 Amphotericin B Apotheke LAmB vs ABLC: 61 vs. 46% Ansprechen (8 Studien, > 1000 Patienten) ABLC: höhere Rate an Nephrotoxizität LAmB 3 mg/kg vs. 10 mg/kg gleiche Wirksamkeit, höhere Toxizität bei höherer Dosierung D-AmB keine Empfehlung mehr maximal tolerable Dosis: 1,5 mg/kg hohe Toxizität Unterlegenheit gegenüber Voriconazol Ostrosky-Zeichner et al., CID 2003, Hachem et al., Cancer 2008, Cornely et al. CID 2007, Herbrecht et al., NEJM 2002

9 Posaconazol Suspension: Einfluss von Nahrung Lineare PK Sättigbare Absorption Loading dose nicht sinnvoll 4 x 200 mg/d 2 x 400 mg/d Boost = nutritional supplement Krishna et al., Antimicrob Agents Chemother 2009

10 Posaconazol Tablette Apotheke Astellas Pharma GmbH

11 Posaconazol Tablette : Galenik + PK Komplex aus kristallinem Posaconazol mit einem phabhängigen Polymerstabilisator Magensaftresistente Formulierung mit verzögerter Freisetzung CAVE: nicht mörsern oder teilen! Resorption im Dünndarm (t max 4-5 Stunden) Metabolisierung: Glucuronidkonjugate, nur geringe Mengen als oxidative CYP450-vermittelte Metabolite HWZ: 29 Stunden Ausscheidung: 77% Stuhl, 14% renal

12 Posaconazol-Tablette: Einfluss von Magen-pH keine relevanten Interaktionen mit PPI, H2-Antihistaminika, Antazida (wie bei Posaconazol Suspension) Kraft et al., Antimicrob Agents Chemother 2014

13 Einfluss von Magen-pH (zum Vergleich Noxafil Suspension) Krishna et al., Antimicrob Agents Chemother 2009

14 Zum Vergleich: Plasmaspiegel nach 4 x 200 mg Suspension liegen im Mittel bei 517 ng/ml Höhere Toxizität??? Bisher sind die UAWs in den Studien gering, aber geringe Patientenzahlen!

15 Posaconazol BDP-PCZ: fluorophorkonjugiertes Posaconazol AF-RFP: Aspergillus fumigatus-stamm, der rot fluoreszeierende Proteine produziert Posaconazol ist in den Plasmamembranen der Pilze sichtbar Posaconazol ist in den intrazellulären Membranen der Pilze sichtbar Campoli, JID 2013

16 Voriconazol: PK Apotheke Voriconazol hemmt dosisabhängig seine eigene Metabolisierung nichtlineare Pharmakokinetik Sättigungsgrad an CYP 3A4, 2C19 und 2C9 verursacht hohe interindividuelle Schwankungen der Plasmakonzentration Phase I Prüfung ED 400 mg 50 mg BV: ca. 50% ED 50 mg 400 mg HWZ verdoppelt Hohmann, Vortrag beim KIT 2014

17 Voriconazol: Populations-PK Apotheke 200 mg Voriconazol p.o. 400 mg Voriconazol p.o. 200 mg Voriconazol i.v. Pascual et al. CID 2012

18 Populations-PK Voriconazol Apotheke Pascual et al. CID 2012

19 Populations-PK Voriconazol Apotheke Ähnliche Wahrscheinlichkeiten bei 3 x 200 mg p.o. oder i.v.: 1,5 mg/l: 69% bzw. 86% 4,5 mg/l: 20% bzw. 37% Pascual et al. CID 2012

20 Leitlinien-Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie von IFD

21 Prophylaxe: Candida Apotheke HR-Intensivpatienten Fluconazol Abdominalchirurgie Verweildauer > 3d auf IST Beatmung (Seit 48 h und noch mindestens 72 h) Allogene Hämatopoetische Stammzelltransplantation (Neutropenie und GvHD) Fluconazol, Posaconazol, Voriconazol, Micafungin Autologe HSCT: geringe Evidenz Neutropenie > 10 d (Induktion AML/MDS) Sekundärprophylaxe nach Candidämie ohne Zeichen einer tiefen Infektion ist nicht indiziert

22 Prophylaxe: AGIHO der DGHO DGHO, AGIHO 2014 (

23 Präemptiv vs. Empirisch Apotheke

24 Candida: Initiale Therapie Apotheke Echinocandine: zahlreiche kontrollierte Studien (CAVE: Anteil an neutropenen Patienten betrug max. 10%) Switch zu (oralem) Fluconazol gemäß Sensibilitätstestung Neutropene Patienten: Echinocandine oder LAmB AGIHO (DGHO): Treatment of invasive fungal infections in cancer patients, Annals of Hematology, 2014 ESCMID: Candida guidelines, Clin Microbiol Infect, 2012

25 Candida: Initiale Therapie Was ist zu berücksichtigen? Anamnese: vorangegangene (Azol-)Therapien Lokale Prävalenz und Resistenzen Schweregrad der Erkrankung Komorbiditäten (Neutropenie, abdominelle Chirurgie) Beteilung von ZNS, Herzklappen, Augen, viszeralen Organen? Unverträglichkeit von Antimykotika?

26 Candida-Therapie: ESCMID Guidelines 2012 Gezielte Initialtherapie der Candidämie und invasiven Candidose bei erwachsenen Patienten Wirkstoff SoR QoE Literatur Kommentar Anidulafungin 200/100 mg Caspofungin 70/50 mg Micafungin 100 mg Liposomales Amphotericin B 3 mg/kg A I Reboli 2007 Lokale Epidemiologie berücksichtigen (C. parapsilosis, C. krusei) A I Betts 2009 Mora-Duarte 2002 Pappas 2007 A I Kuse 2007 Pappas 2007 B I Kuse 2007 Dupont 2009 Weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Caspofungin Lokale Epidemiologie berücksichtigen (C. parapsilosis) Lokale Epidemiologie berücksichtigen Weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Caspofungin EMA-Warnhinweis berücksichtigen Ähnliche Wirksamkeit wie Micafungin Höhere Toxizität als Micafungin

27 Candida-Therapie: ESCMID Guidelines 2012 Empirische Therapie zur Behandlung möglicher Candida-Infektionen (Situationen, die schwere und verlängerte Neutropenie verursachen können) Intervention Allog. HSZT SoR QoE Literatur Liposomales Amphotericin B 3 mg/kg/tag ja A I Walsh1999; Prentice 1997; Wingard 2000; Maertens 2010 Caspofungin 70 mg an Tag 1, dann 50 mg ja A I Walsh 2004; Maertens 2010 Amphotericin B kolloidale Dispersion 4 mg/kg/tag Amphotericin-B-Lipidkomplex 5 mg/kg/tag Itraconazol 200 mg i.v. alle 12 Std. an Tag 1 und Tag 2, dann 200 mg i.v./tag Voriconazol 2 x 6 mg/kg an Tag, dann 2 x 3mg/kg/Tag ja C I White 1998 ja B I Wingard 2000 ND B I Boogaerts 2001; Schuler 2007 ja B I Walsh 2002 Fluconazol 400 mg/tag ND C I* Viscoli 1996; Winston 2000 Amphotericin-B-Desoxycholat (0,5 1,0 mg/kg/tag) ja D II t White 1998; Walsh 1999; Boogaerts2001; Schuler 2007 Micafungin 100 mg ja B II Tamura 2009; Kubiak 2010 Anidulafungin ND NR ND

28 Candida-Therapie: ESCMID Guidelines 2012 Gezielte Behandlung der Candidämie: Dauer, Umstellung auf orale Therapie und Diagnostik Population Intention Intervention SoR QoE Literatur Candidämie ohne Organbeteiligung Verhinderung einer Organbeteiligung Erkennen einer Organbeteiligung Nach Ende der Candidämie 14 Tage weiterbehandeln 1 Blutkultur pro Tag abnehmen, bis negativ Transösophageale Echokardiographie B II Oude-Lashof 2003 B III Keine Quelle gefunden B II a Fernández-Cruz 2010 Fundoskopie B II Oude-Lashof 2011 Rodriguez-Arian 2003 Brooks 1989 Parke 1982 Alle Vereinfachung der Behandlung Bei ZVK, PICC oder intravaskulären Systemen nach Thrombus suchen Umstellung auf Fluconazol nach 10 Tagen i.v. Behandlung, wenn Spezies empfindlich ist, der Patient eine orale Therapie verträgt und klinisch stabil ist * B III Keine Quelle gefunden B II Reboli 2007 Mora-Duarte 2002 Pappas 2007

29 Candida-Therapie: ESCMID Guidelines 2012 Spezielle Empfehlungen für Endokarditis, Meningitis, HWI, Knochen- und Gelenkinfektionen, ophthalmologische Infektionen Katheter möglichst entfernen Biofilm!

30 Aspergillus-Therapie: Guidelines Goldstandard: Voriconazol (AI) Alternative: LAmB 3 mg/kg (AI bis AII) Echinocandine (CII) Posaconazol, Itraconazol ABLC (CIII) Nicht verwenden: D-AmB (EI) Therapie von Durchbruchsinfektionen unter Prophylaxe (schwache Datenlage) Wechsel der Antimykotika-Klasse (CAVE: mögliche inadäquate Exposition der Prophylaxe beachten) AGIHO (DGHO): Treatment of invasive fungal infections in cancer patients, Annals of Hematology, 2014 IDSA Guideline: Treatment of Aspergillosis, CID, 2008 American Thoracic Society: Treatment of fungal infections, Am J Respir Crit Care Med 2011,

31 Therapie invasiver Pilzinfektionen (Hämatologie/Onkologie) DGHO, AGIHO 2014 (

32 TDM??? Apotheke Gefordert für Aspergillus-wirksame Azole (bes. Voriconazol) Innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn Beginn oder Ende von interagierenden Arzneistoffen Unklare Compliance Hinweise auf Toxizität oder mangelnde Wirksamkeit Talspiegel: min. 1 mg/l max. 4-6 mg/l Fluconazol: geringe Evidenz Nicht empfohlen bei Echinocandinen und Amphothericin B Empfohlen bei Flucytosin British Society for Medical Mycology: TDM of antifungal agents, Antimicrob Chemother 2014 AGIHO (DGHO): Treatment of invasive fungal infections in cancer patients, Annals of Hematology, 2014 ESCMID guideline Candida disease, Clin Microbiol Infect, 2012

33 Kombinationstherapien? Apotheke Guidelines: begrenzte Daten keine generelle Empfehlung ggf. bei refraktären IFD und/oder kritisch Kranken UpToDate: IA: Voriconazol + Echinocandin Kultur, GM, Histopathologie Bei Versagen der Monotherapie Some experts continue to prefer monotherapy with voriconazole for initial therapy of invasive aspergillosis, as the data to support combination therapy remain controversial AGIHO (DGHO): Treatment of invasive fungal infections in cancer patients, Annals of Hematology, 2014 ESCMID: Candida guidelines, Clin Microbiol Infect, 2012 IDSA Guideline: Treatment of Aspergillosis, CID, 2008

34 Kombinationstherapien? Apotheke Randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte, multizentrische Studie 454 Patienten (hämatologische Neoplasien oder hämatopoetische Stammzelltransplantation) Invasive Aspergillose (possible, probable oder proven) Voriconazol iv ( po) ± Anidulafungin mitt: nur probable/proven (n=277) Sterblichkeit (6 Wo, ITT) Sterblichkeit (6 Wo, mitt) Sterblichkeit (12 Wo, mitt) Sterblichkeit (6 Wo, CT+GM) Vori + Anidula 20,6% (77/228) 19,5% (26/135) 29,3% (39/135) 15,7% (17/108) Vori 23,5% (53/226) 27,8% (39/142) 39,4% (55/142) 27,3% (30/110) Differenz (95% KI) k.a. CR oder PR 32,6% 43% -1,2 bis 21,6 k.a. (6 Wo, Systemische mitt) Pilzinfektionen, (44/135) (61/142) ADKA-Kongress 2015 p n.s. -19 bis 1,5 0,087-21,4 bis 1,1 0,077-22,7 bis -0,4 0,037 Marr et al., Ann Int Med 2015

35 ESCMID Guidelines Apotheke ESCMID and ECMM Guidelines for the Management of Rare and Emerging Fungal Infections Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 3) ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012 Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7)

36 IDSA Guidelines Apotheke Aspergillosis (2008) Blastomycosis (2008) Coccidioidomycosis (2005) Cryptococcal Disease (2010) Candidiasis (2009) Histoplasmosis (2007) Sporotrichosis (2007)

37 Mucor Apotheke AGIHO (DGHO): Treatment of invasive fungal infections in cancer patients, Annals of Hematology, 2014

38 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!