Invasive Aspergillus- Infektionen. Prof. Dr. Meinolf Karthaus Klinikum Neuperlach Dept. Hämatologie/Onkologie Städt.

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1 Invasive Aspergillus- Infektionen Prof. Dr. Meinolf Karthaus Klinikum Neuperlach Dept. Hämatologie/Onkologie Städt. Klinikum München

2 Invasive Aspergillus-Infektionen 2008 Unverändert schwierige Frühdiagnose Unverändert schlechte Prognose Neue Optionen zur Prophylaxe IA Neue Azole und Candine für 2nd-line Tx

3 Invasive Aspergillus-Infektionen 2008 Prophylaxe First-line Therapie Salvage Therapie

4 Cornely OA et al. N Engl J Med Aspergillose - Prophylaxe Posaconazole vs Standard Azoles as Antifungal Prophylaxis in Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Posaconazole 3x 200 mg Itraconazole or Fluconazole 400 mg

5 Cornely OA et al. N Engl J Med Inzidenz invasiver Mykosen Incidence (%) 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Posaconazole FLU/ITZ P = % P =.0009 P = % 7% 5% 2% 1% 7/304 25/298 2/304 20/298 14/30433/298 Prophylaxis Aspergillosis Das 1 to day 100

6 Cornely OA et al. N Engl J Med POSA versus FLU/ITR Die Prophylaxe invasiver Mycosen bei Patienten mit AML oder MDS war mit Posaconazol dem FLU/ITRA überlegen. Patienten unter Posaconazol Prophylaxe hatten eine geringere Sterblichkeit (NNT 14). Beide Studienmedikamente wurde gut vertragen.

7 Vori versus Flu bei allosct Db, mc: 400 mg/d Fluconazole vs 2x200 mg/d Voriconazole 600 patients receiving myeloablative conditioning AML 230 ALL 123 CML 103 MDS 98 others 47 Duration of antifungal prophylaxis until day +100 or if under steroids (>1mg/kg) or CD4 <200/µl Primary endpoint freedom from IFI (FFS) or death at 6 mo Wingard, Proc. ASH 2007 #163

8 Vori versus Flu bei allosct Kumulative IFI (proven, probable and presumptive) Flu Vori p= 6 mo 10,6% 6,6% 0,11 12 mo 13,1% 11,6% 0,50 6 mo 76% 78% ns 12 mo 65% 63% ns Wingard, Proc. ASH 2007 #163

9 Optionen für die Prophylaxe bei AML und SCT Studienüberblick Chemotherapy HSCT Preengraftment Engraftment GVHD + Immunosuppressive Therapy ANC (cells/µl) 500 Posaconazole Cornely et al 2007 Posaconazole Ullmann et al 2007 Micafungin van Burik et al 2004 Fluconazole Goodman et al 1992; Slavin et al 1995 Itraconazole Marr et al 2004 Voriconazole Wingard et al 2007

10 Therapie der invasiven Aspergillose Die Therapie der invasiven Aspergillose sollte unmittelbar mit den maximal tolerablen Dosen von effektiv wirksamen Antimykotika eingeleítet werden, da die unzureichende Therapie mit einer höheren Sterblichkeit verbunden ist.

11 Invasive Aspergillose Evidenzbasierte Therapien 2008 Erstlinientherapie Voriconazol vs Amphotericin Desoxycholat liposomales Amphotericin B 3 vs 10 mg Zweitlinientherapie Caspofungin Posaconazol Micafungin Itraconazol Anidulafungin

12 Evidenzbasierte Empfehlungen Leitlinien zur Therapie der IA IDSA CID ECIL EJC AG Infekt der DGHO Haematologica

13 Evidenzen + Stärke der Empfehlungen ECIL vs IDSA

14 Empfehlungen zur 1st-line Tx der IA Voriconazol i.v./p.o. AI lamb (3 mg/kg) IDSA mögliche Alternative für some pts AI ECIL ( only limited clinical benefit ) BI Amphotericin B Desoxycholat IDSA = not recommended use of AmBD AI ECIL = not recommended DI ABLC BII Caspofungin, Itraconazol (ECIL) CIII ABCD (ECIL) DI

15 Voriconazol vs Amphotericin B Größte Studie zu invasiven Aspergillosen Prospektiv randomisiert an 95 Zentren Voriconazol vs. Amphotericin B Desoxycholat Bei Nichtansprechen/Unverträglichkeit optional Umstellung auf ein anderes zugelassenes Antimykotikum (OLAT) Ampho B war zu Studienbeginn einzige für diese Indikation zugelassene Substanz Herbrecht R et al. NEJM 2002; 347:

16 Studientherapie Randomisierung Voriconazol i.v. für 7 d: 2 x 6 mg/kg am Tag 1; dann 2x/d 4 mg/kg; dann oral 200 mg 2x/d Amphotericin B 1-1,5 mg/kg d Nur bei Nichtansprechen oder Unverträglichkeit OLAT* OLAT* * Liposomales Amphotericin B, Amphotericin B, Itraconazol OLAT = anderes zugelassenes Antimykotikum Herbrecht R et al. NEJM 2002; 347:

17 Klinische Erfolgsrate Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen nach 12 Wochen (MITT) Klinische Erfolgsrate (%) Herbrecht R et al. NEJM 2002; 347: Voriconazol Amphotericin B n = 144 n = 133 Differenz = 21,2% 95%-CI = 10,4% 32,9% p < 0,0001 MITT = Modifizierte Intentto-Treat Population

18 Überleben im Studienzeitraum (MITT) Überlebensrate (%) Herbrecht R et al. NEJM 2002; 347: Wochen Voriconazol 71% 58% Amphotericin B 13% höhere Überlebensrate p = 0,02 MITT = Modifizierte Intent-to- Treat Population

19 ZNS-Befall IA des ZNS besonders ungünstige Prognose Nur wenig Daten aus Studien

20 ZNS-Aspergillose Therapieerfolg und Überleben im Vergleich Therapieerfolgsrate (%) Voriconazol 9 Literatur* Überlebensrate (%) Voriconazol 1 Literatur* * Therapie meist mit Amphotericin B und/oder Itraconazol Schwartz S et al. Blood 2005

21 Liposomales Amphotericin B AmBiLoad Studie in der Erstlinientherapie Liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection: A Randomized Trial Comparing a High Loading Dose Regimen with Standard Dosing Cornely OA et al. CID 2007

22 AmBiLoad Studiendesign Invasive Fadenpilz-Infektionen Randomisation n=339 L-AmB 3 mg/kg Tag 1-14 doppel-blind L-AmB 10 mg/kg L-AmB 3 mg/kg Cornely et al CID 2007

23 Success Rates 100% 80% % of patients 60% 40% 50,0% 46,0% 20% 0% L-AMB 3 mg/kg, n=107 L-AMB 10 mg/kg, n=94 p= 0.65 Cornely et al CID 2007

24 Overall Survival Cumulative % of patients 100% 80% 60% 40% 20% 94% 91% 93% 88% 76% 69% Log rank p= % 59% 0% Weeks L-AMB 3 mg/kg, n=107 L-AMB 10 mg/kg, n=94 Cornely et al CID 2007

25 Lektion aus der AmBiLoad-Studie Kein Unterschied der Effektivität 3 vs 10mg/kg L-AmB 3 mg/kg in der 1st-line Therapie zeigt - eine Ansprechrate von 50% - ein Überleben von 72% der Pat. nach 12 Wochen L-AmB 10 mg/kg - verbesserte weder Ansprechen noch Überleben - war assoziiert mit höherer Toxizität

26 Zweitlinientherapie der IA Caspofungin Posaconazol Micafungin Itraconazol Anidulafungin

27 Caspofungin bei refraktärer oder intoleranter IA auf AMB ± Azole n = 81 eingeschlossen, davon 56 evaluierbar durch ein externes Experten Panel Proven (n = 39) oder probable (n = 17) IA Pulmonale (n = 40), disseminierte (n = 10) oder Einzelorgan (n = 6) Aspergillosen Refraktär (n = 46): 70% >14 d, 50% >21d Vortherapie Intolerant (n = 10): 9/10 <14 d Vortherapie Maertens J et al. Clin Inf Dis 2005.

28 Caspofungin bei refraktärer oder intoleranter IA auf AMB ± Azole Response (PR/CR): Gesamt 41%»CR5.6% bei Pts. >7 d Caspofungin (n = 45) 49% bei Pts. mit AMB/azol-refraktärer IA 34% bei Pts. intolerant auf AMB/Azole 70% bei Pts. mit pulmonaler Aspergillose 46% mit gesicherter pulmon. Aspergillose (n = 22)40.9% bei Pts. mit dissemin. Aspergillose 20% Maertens et al. Clin Inf Dis 2005.

29 Posaconazole als Salvage (P02952) Offene, mc Studie, bei proven, probable und possible IF bzw IA (EORTC criteria) Posaconazol Pat. konnten verschiedene Antimykotika (einschließlich nicht zugelassener Medikationen) erhalten haben Therapie: 2 x 400 mg Posaconazole p.o. Vergleichsarm: Externe historische Kontrollgruppe Walsh TJ CID 2007.

30 Posaconazole 2nd-line: Global Response* Aspergillus Responders (%) P = Posaconazole (n = 107) External Control (n = 86) 0 Treatment vs control: OR, 4.06 (95% CI, ). *Primary efficacy analysis (logistic regression) for proven or probable IA OR indicates odds ratio; CI, confidence interval. Walsh et al. CID 2007; Raad et al. ICAAC Abstract M-669.

31 Micafungin bei refraktärer oder intoleranter IA offene, mc Studie, bei Erwachsenen + Kindern (N= 326), refraktärer oder intoleranter IA (>3 Tage Therapie) Micafungin (75 mg/d) allein oder mit OLAT (n=257) 266 Pat auswertbar für Effektivität PP (> 7 d Therapie) Response (PR/CR): Overall 39,2% Response bei refraktären Patienten allogene SCT 43% (37/87) pulmonale IA 51% (89/174) Neutropene Patienten 50% (33/66) Denning D CID 2007

32 Itraconazol 2nd-line 31 Patienten, multizentrische offene Studie 21 mit AmB refraktärer IA (10 Prophylaxe/12 Fälle empirische Therapie/ nur 2 Fälle proven IA) Sequenz iv (200 mg) 14 d po 12 Wo (Kps 400 mg/d) An Tag 2 Itra-Serumspiegel bei 12/12 > 250 ng/ml Response: 11/21 (52%) mit CR oder PR 10 Patienten 14 Wo therapiert, davon 9 Ansprechen Sequenztherapie effektiv und verträglich Caillot D Acta Haematol 2003; 109:111-8

33 Guideline für IA IDSA vs ECIL 2nd-line Therapie der IA Evidenzgrad Empfehlung IDSA Evidenzgrad Empfehlung ECIL Lipdbasiertes AmB Caspofungin Itraconazol Posaconazol Micafungin Combination Tx IDSA Guideline 2008 AII BII BII BII BII BII Liposomales AmB BIII ABLC BIII Caspofungin BII Itraconazole CIII Posaconazole BII Combination Tx CIII Caspo + lamb CIII Caspo + Vori CIII Herbrecht EJC 2007

34 IDSA 2008: weitere Aspekte der Tx-IA Key Recommendations Chir. Therapie: möglicherweise von Nutzen bei Infiltration gr. Gefäße, Pericard, Hämoptysen durch einzelnen Herd (BII/III) Klassenwechsel (Azol - Polyen - Candin) bei refraktärer IA (BII) Voriconazol 1st-line: erste Wahl vor AmB (wegen A. terreus) Salvage mit Itra nach Versagen von Vori: nicht empfohlen (BII) Therapiedauer: 6-12 Wo, LZ-Tx erleichtert durch p.o. Voriconazol Chron. Immunsupression: Outcome besser mit dauernder Tx (AIII) GM + Therapiesteuerung: GM-Anstieg schlechte Prognose. Abfall auf Normalwerte allein nicht ausreichend für Therapieende (BIII) Sekundäre Prophylaxe: möglicherweise von Nutzen (AIII)

35 Invasive Aspergillus-Infektionen 2008 Nur fünf kontrollierte publizierte Studien zur 1st-Line! Voriconazol ist Standard für die Erstlinientherapie L-Amphotericin B mit 3 mg/kg in Einzelfällen Alternative Effektive 2nd-line Therapien abhängig von Vor-Tx sind Caspofungin, Posaconazol, Itraconazol, Micafungin, l- AmB bei Versagen/Intoleranz der 1-st-line (Studiendesign) Analogieschlüsse 2nd-Line auf 1st-Line nicht übertragbar Kombinationstherapien in Einzelfällen - müssen aber in prospektiven Studien auf Effektivität erst geprüft werden

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit