2nd line (TRAs) und 3rd Line andere Substanzen, Rolle der Splenektomie, Kombinations Therapie des refraktären Pat., evtl. aber auch Watch&Wait.

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1 2nd line (TRAs) und 3rd Line andere Substanzen, Rolle der Splenektomie, Kombinations Therapie des refraktären Pat., evtl. aber auch Watch&Wait. Helmut Ostermann

2 Second line Therapie

3 Second line Therapie

4 Aktuelle Therapieempfehlungen 2018, Zweitlinientherapie a 1: watch&wait=w&w 2: Eltrombopag, Romiplostim 3: bei schweren Blutungen WHO Grad III oder IV Onkopedia, a: zuletzt aufgerufen am

5 Lebensqualität Zweitlinientherapie ITP Patienten haben eine Lebensqualität, die der von Krebspatienten nahekommt, z.t. sogar schlechter ist. Dies gilt besonders zu Anfang der Erkrankung, wenn Blutungssymptome noch häufig sind und wenn der Patient bzw. seine Angehörigen erst lernen müssen, mit der Thrombozytopenie umzugehen. Es wird der Situation von ITP-Patienten deshalb nicht gerecht, wenn man den Therapieerfolg allein an der Blutungsneigung und Thrombozytenzahl festmacht. zuletzt aufgerufen am

6 Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TRA) Thrombopoetinrezeptor-Agonisten (TRA) - Zweitlinientherapie Romiplostim ist seit 2009 in der EU zugelassen, Eltrombopag seit 2010 Beide Wirkstoffe haben in umfangreichen Studien gezeigt, dass sie bei vielen Patienten mit chronischer ITP die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich steigern können. Daten der Zulassungs- und weiterführender Studien können folgendermaßen zusammengefasst werden: Bei über 90% der Patienten wird ein kurzfristiges Ansprechen erreicht. Der Zielbereich der Thrombozytenzahl ist x 10 9 /L, Thrombozytenzahlen über 250x10 9 /l sollten vermieden werden Langfristiges Ansprechen 30 bis 90%. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Patientenkollektive und Definitionen in den Standard-setzenden Studien z.t. stark unterschiedlich waren. zuletzt aufgerufen am

7 Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355: Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373: Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. #1054 Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517 Cheng G, et al. Lancet. 2011;377: Saleh MN, et al. Blood. 2013;121: Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386: Marschall AL, et al. Haematologica. 2016;101:e478 Neunert CE, et al. Blood. 2013;121: Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135: Newland A, et al. Br J Haematol. 2016;172: Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371: Kuter DJ, et al. Br J Haematol 2013;161: Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388: Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157: Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074 Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177: nd Line Thrombopoetinrezeptor Agonisten Romiplostim (zugelassen in D seit 2009) Eltrombopag (zugelasssen in D seit 2010) Empfohlene Startdosis 1 µg/kg Empfohlene Startdosis 50 mg Mittlere/mediane Dosis (Erw.) Meine Startdosis bei Blutungen Responserate (untersch. definiert) 42 91% Längerfristige Response (untersch. definiert) 26 92% Therapieabbruch (jeder Grund) 2 55% Remission off Tx (untersch. definiert) 1 32% R: 2 3 µg/kg/wk; E: mg/d R: 5 10 µg/kg; E: 75 mg Conclusion Problem Die großen Schwankungsbreiten zeigen, dass TRAs keine One-Fits-All Therapie sind. Es gibt keine prädiktiven Marker, ob TRAs wirken oder nicht.

8 2 nd Line Thrombopoetinrezeptor Agonisten Romiplostim (zugelassen in D seit 2009) Eltrombopag (zugelasssen in D seit 2010) Empfohlene Startdosis 1 µg/kg Empfohlene Startdosis 50 mg Pro Romiplostim Gastrointestinale Beschwerden Kann Nahrungskarenz nicht einhalten Partner/Pflegedienst hilft beim Spritzen Multiple Begleitmedikationen (Compliance) Interaktionsrisiko mit and. Medikamenten Pro Eltrombopag Probleme mit Injektionen (Aufziehen der Spritze, häufige Hämatome). auch für ältere Pat. einfach Nadelphobie (Männer! Kinder!) Häufige Reisen Patientenpräferenz Erfahrung des Arztes Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355: Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373: Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. #1054. Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517 Cheng G, et al. Lancet. 2011;377: Saleh MN, et al. Blood. 2013;121: Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386: Marschall AL, et al. Haematologica. 2016;101:e478. Neunert CE, et al. Blood. 2013;121: Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135: Newland A, et al. Br J Haematol. 2016;172: Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371: Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388: Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157: Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074. Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177:

9 TRA Absetzen möglich?

10 Absetzen von Eltrombopag Gonzales-Lopez et al, Am J Hematol 2015; 90:E240-3 Behandelte Patienten n=260 Komplettes Ansprechen n=201 Weiterbehandlung n=121 (Entscheidung des Arztes) Absetzen n= 80 Weitere Analyse n= 49 Ausschluss von 31 Patienten wegen: Follow Up < 6 Monate (n=15) Neudiagnose ITP (n=11) Vorherige Splenektomie oder Rituximab (n=5) Gonzales-Lopez TJ et al. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune Thrombocytopenia. Am J Hematol 2015; 90:E40-E43

11 Anhaltende Remission nach Absetzen von Eltrombopag Gonzales-Lopez et al, Am J Hematol 2015; 90:E %(26/49 Patienten): anhaltendes Ansprechen nach Absetzen von Eltrombopag ohne weitere ITP-Therapie (Thrombozytenzahl > /µl) Follow up: 9 Monate (6-25 Monate) Keine Prädiktoren für anhaltende Remission Bei Rezidiv nach Absetzen von Eltrombopag sprachen 11 von 12 Patienten auf eine Wiederbehandlung an Gonzales-Lopez TJ et al. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune Thrombocytopenia. Am J Hematol 2015; 90:E40-E43

12 Thrombopoetinrezeptor-Agonisten TRAs sind bei Patienten mit und ohne Splenektomie wirksam. TRAs sind bei alten und jungen Patienten gleich gut wirksam. Die beiden TRAs Eltrombopag und Romiplostim sind nicht kreuzresistent. Die Thrombozytenzahl sollte anfangs wöchentlich, dann alle 4 Wochen kontrolliert werden. Ca. die Hälfte der Patienten können unter TRAs alle andere ITP-Medikamente (z.b. Steroide) absetzen. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Einzelfälle berichtet, bei denen nach dem Absetzen von TRAs die Thrombozytenzahl nicht wieder abgefallen ist. Übersichtsarbeiten nennen Remissionszahlen von 13% bis 30%. Wenn die Thrombozyten längere Zeit im Zielbereich sind, kann ein Absetzversuch unternommen werden. Wichtig ist, dass TRAs nicht abrupt, sondern langsam über viele Monate ausgeschlichen werden. zuletzt aufgerufen am

13 Drittlinientherapie

14 Aktuelle Therapieempfehlungen 2018, Drittlinientherapie a Onkopedia, a: zuletzt aufgerufen am : watch&wait: w&w 4: Zulassungsstatus siehe ITP Zulassung 5: Splenektomie möglichst nicht vor dem 12. Monat empfehlen

15 Splenektomie

16 3 rd Line Splenektomie Courtesy: Prof. A. Salama

17 Chaturvedi S, et al. Blood 2018;131: rd Line Splenektomie down aber nicht out

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19 Splenektomie Drittlinientherapie Dauerhafte Ansprechrate ca 60 70% Rezidive meist innerhalb 24 Monaten Allerdings Daten aus Zweitlinientherapie Klinische Prädiktoren für Ansprechen nicht etabliert Letalität laparoskopisch 0,2% OPSI

20 Splenektomie Drittlinientherapie

21 British Journal of Haematology, 2018, 181,

22 British Journal of Haematology, 2018, 181,

23 Splenektomie Splenektomie... Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für alle Patienten mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie und schweren Blutungen WHO III der IV, die ein ungenügendes Ansprechen auf alle anderen, bisherigen Therapiemodalitäten aufweisen. Keine zwingende Indikation zur Splenektomie bei chronischer, therapieresistenter ITP, und keinen, leichten oder mittelschweren Blutungen (WHO 0, I, II). Heute wird nur noch bei wenigen ITP-Patienten eine Splenektomie durchgeführt. Grund: Sorge vor den mit einer Splenektomie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen. Nur ~60% der Patienten erreichen eine dauerhafte Remission. Zahlen stammen aus der Zeit vor den TRAs. Daher unklar, ob die heutigen ITP-Patienten, nicht als therapieresistenter zu werten sind und möglicherweise eine geringere Ansprechrate als 60% haben. Es gibt keine prognostischen Faktoren für das Ansprechen. Eine Versagensrate von 40% oder mehr ist für viele Patienten nicht akzeptabel. zuletzt aufgerufen am

24 Rituximab

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26 Rituximab Rituximab Im Mittel erreicht Rituximab bei 60% der Patienten eine kurzfristige Steigerung der Thrombozytenzahl. Es kommt jedoch zu Rezidiven. Die längerfristigen Remissionsraten liegen bei 10-40%. Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam. Kinder scheinen etwas besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später. Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen. ITP-Patienten, bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, scheinen auch besser anzusprechen. Bei Patienten mit rezidivierter/therapieresistenter ITP und klinisch relevanten Blutungen wird Rituximab häufig als Rescue Therapie eingesetzt, wenn Kortikosteroide und IVIG nicht ausreichend wirksam sind. Für diese Indikation gibt es keine randomisierten Daten, zahlreiche Fallberichte sprechen jedoch für die Wirksamkeit.

27 Rituximab als Splenektomie-sparende Therapie Wirksamkeit Kurzfristige Remissionen (60 80%), lang anhaltende Remissionen (25 35%) Wann geben Rituximab nicht in der 1 st oder 2 nd Line, außer bei lebensbedrohlichen Blutungen Rituximab nach Steroid oder TRA-Versagen. Rituximab vor Splenektomie. Rituximab vor den anderen alten' Therapien: Vincristin, Cyclophosphamid, Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolat. Häufigste Dosierung 375 mg/kg qw 4 Keine Erfahrung Mit Rituximab s.c. oder Biosimilars: Rixathon, Riximyo, Truxima Aleem A, et al. Int J Hematol 2010;92:283 8; Auger S, et al. Br J Haematol 2012;158:386 98; Arnold DM, et al. Ann Intern Med 2007;146:25 33; Chugh S, et al. Lancet Haematol 2015;2:e75 81; Cooper N, et al. Br J Haematol 2004;125:232 9; Gómez-Almaguer D, et al. Eur J Haematol 2013;90: ; Ghanima W, et al. Lancet 2015;385: ; Medeot M, et al. Eur J Haematol 2008;81:165 9.

28 Andere Drittlinientherapien

29 Drittlinientherapie Drittlinientherapie Azathioprin, Cyclophosphamid und Vinca-Alkaloide: Altzulassungen zur Behandlung der ITP. Präparate wurden nicht nach heutigen Good-Clinical-Practice - und Evidence-Based-Medicine Standards untersucht. Ihre Zulassung beruht eher auf Tradition als auf Studiendaten. Sie sollten deshalb nur gegeben werden, wenn modernere, besser untersuchte Wirkstoffe wie TRAs und Rituximab nicht wirksam sind. Auch ist der Anteil dauerhafter Remissionen nicht sehr hoch, dafür sind die Nebenwirkungen z.t. erheblich.

30 Kombinationstherapie / Refraktarität Monotherapien sind in der Linie etabliert Steroide TRA Rituximab / Splenektomie Kombinationstherapien v.a. bei Versagen der Standardtherapie = Therapie des refarktären Patienten Entweder nach der dritten Linie Selten auch bei der Erstdiagnose

31 Watch & wait Immer wenn Niedrige Thrombozytenzahlen (< 30 G/l) ohne Blutungen 1 st line bei Steroidversagen Alternative 2 nd line TRA 2 nd line bei TRA Versagen oder Unverträglichkeit 3 rd line bei Versagen nach Rituximab / Splenektomie