Neues zur Immunthrombozytopenie Leitlinie vs. Realität

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1 Neues zur Immunthrombozytopenie Leitlinie vs. Realität A. Matzdorff Innere Medizin II, Asklepios Klinikum Uckermark Hämatologie/Onkologie, Gastroenterologie, Nephrologie, Palliativmedizin

2 Immunthrombozytopenie Epidemiologie In der BRD erkranken jedes Jahr ca. 840 Kinder und 1300 Erwachsene an ITP BEI CA. 210 Kindern und 980 Erwachsenen wird die ITP CHRONISCH Moulis G, et al. Blood. 2014;124: Hedman A, et al. Acta Paediatr. 1997;86: Frederiksen H, Schmidt K. Blood. 1999;94: Zeller B, et al. Acta Paediatr. 2005;94: Segal JB, Powe NR. J Thromb Haemost. 2006;4: Terrell DR, et al. Am J Hematol. 2010;85: /45

3 Immunthrombozytopenie Pathogenese Blutkreislauf Thrombopoese im Knochenmark Verbrauch durch Gerinnungsvorgänge oder Abbau in Milz, Leber 3/45

4 Immunthrombozytopenie Pathogenese - Thrombozytenantikörper Blutkreislauf Der verstärkte Thrombozytenabbau führt zur Thrombopenie. Die Thrombopenie führt zu einer Blutungsneiung. 4/45

5 Immunthrombozytopenie Pathogenese Immunreaktion gegen Thrombozyten C Thrombozytenantikörper C induzieren einen vermehrten Abbau in der Milz Thrombozytenantikörper hemmen die Thrombozytopoese im Knochenmark Thrombozytenantikörper aktivieren Komplement und zerstören die Thrombozyten unabhängig von der Milz C? T-Lymphozyten können einen Makrophagen direkten toxischen Effekt gegen Thrombozyten haben Antikörper Audia S, et al. Autoimmunity Reviews 2017;16: McKenzie CGJ, et al. Br J Haematol. 2013;163: Cines DB, et al. Blood. 2009:113: Kiyomizu K, et al. Blood. 2012;120: B T T-LymphozytenT-Lymphozyt verstärken die B-Lymphozyt Immunreaktion, statt sie zu remcmillan R. Semin Hematol. 2007;44(4 Suppl 5):S3-S11. gulieren (Immundysregulation) Yazdanbakhsh K, et al. Semin Hematol. 2013;50 (Suppl. 1):S63 7. Zufferey A, et al. J Clin Med. 2017;6.pii: E16. 5/45

6 Immunthrombozytopenie Pathogenese Desialylation von Thrombozyten Sialinsäurereste Neuraminidase Auf der Oberfläche von Thrombozyten finden sich Oligosaccharide, Glykoproteine und Glykolipide mit einem hohen Anteil des Neuraminsäureabkömmlings Sialinsäure (N-acetyl Neuraminsäure). Wenn Thrombozyten altern oder wenn sie geschädigt werden, setzten sie Neuraminidase (Sialidase) frei, die diese Sialinsäure-Reste hydrolisiert (Desialylation). Grozovsky R, et al. Nat Med. 2015;21: Jansen AJ, et al. Blood. 2012;119: Li J, et al. Nat Commun. 2015;6:7737. Tao L, et al. J Hematol Oncol. 2017;10:46. 6/45

7 Immunthrombozytopenie Pathogenese Bindung an Ashwell-Morell Rezeptor Ashwell-Morell Rezeptor Thrombopoetin Desialylierte Thrombozyten binden an den Ashwell-Morell Rezeptor von Hepatozyten und werden aus dem Blutstrom herausgefiltert. Das ist der primäre Regulator für die Neubildung von Thrombopoetin in der Leber. Jansen AJ, et al. Blood. 2012;119: Hoffmeister KM, et al. Thromb Res. 2016;141 (Suppl 2):S68 S72 Grozovsky R, et al. Nat Med. 2015;21: Grozovsky R, et al. Blood. 2015b;126: /45

8 Immunthrombozytopenie Pathogenese Bindung an Ashwell-Morell Rezeptor Bei normaler Alterung werden nur wenige Thrombozyten desialyliert und nur wenig Thrombopoetin gebildet. Jansen AJ, et al. Blood. 2012;119: Grozovsky R, et al. Nat Med. 2015;21: Li J, et al. Nat Commun. 2015;6:7737 Tao L, et al. J Hematol Oncol. 2017;10:46 Bei gesteigerter Alterung durch Thrombozytenantikörper werden mehr Thrombozyten desialyliert und an die Ashwell-Morell Rezeptoren der Leber gebunden. Als Reaktion wird kompensatorisch die Thrombopoetinbildung erhöht. 8/45

9 Immunthrombozytopenie Pathogenese relativer Thrombopoetinmangel Aplasie ITP Messungen haben jedoch ergeben, dass bei ITP-Patienten die Thrombopoetin-Spiegel nicht so hoch sind, wie man sie bei anderen Erkrankungen, die einen vergleichbaren Thrombozytenmangel aufweisen, findet (z. B. aplastische Anämie oder nach Chemotherapie). Emmons RV, et al. Blood. 1996;87: Porcelijn L, et al. Thromb Haemost. 1998;79: /45

10 Immunthrombozytopenie Pathogenese relativer Thrombopoetinmangel Thrombopoetin wird an die Megakaryozyten im KM gebunden und weil diese vermehrt sind, sind die TPO-Spiegel relativ vermindert. TPO bindet an Thrombozyten und wird mit ihnen zusammen abgebaut. Das Thrombozytenoberflächenprotein GP Ib ist stärker glykosiliert als andere und hat möglicherweise einen speziellen Einfluss auf die TPO-Bildung in der Leber, denn Antikörper gegen GP Ib hemmen diese besonders stark. Thrombozytenantikörper können die Thrombozytenfunktion hemmen und die Blutungsneigung verstärken. Dazu kommt eine altersabhängig unterschiedlicheansprechbarkeitdesimmunsystem. Fielder PJ, et al. Blood. 1996;87: Scheding S, et al. Transfusion. 2002;42: Fielder PJ, et al. Blood. 1997;89: Xu M, et al. Blood. 2015;126:Abstr.#12 Olsson A, et al. Thromb Res. 2002;107: Yanabu M, et al. Eur J Haematol. 1991;46: Porcelijn L, et al. Thromb Haemost. 1998;79: /45

11 Immunthrombozytopenie Pathogenese 1. Thrombozytenantikörper Vermehrter Abbau Antikörper-beladener Thrombozyten nach Bindung an Fc- Rezeptoren in Milz und Leber Vermehrter Abbau desialylierter Thrombozyten nach Bindung an Ashwell-Morell- Rezeptoren in der Leber Antikörper induzieren eine komplementvermittelte Lyse der Thrombozyten Thrombozytenfunktionsstörung durch Thrombozytenantikörper 2. T-Lymphozyten und Immundysregulation Immundysregulation und Unvermögen, eine einmal angestoßene Autoimmunreaktion gegen die eigenen Thrombozyten wieder zu supprimieren Direkte Schädigung von Thrombozyten durch T-Lymphozyten Die multifaktorielle Pathophysiologie, die variable Dominanz einzelner Pathomechanismen und die altersabhängig unterschiedliche Ansprechbarkeit des Immunsystem 3. Hemmung der Thrombozytopoese erklären, Schädigung warum es der bei Megakaryozyten der ITP keine One-Fits-All durch Autoantikörper Therapiegegen gebenglykoproteine kann. Man sollte den Patienten Verstärkter bereits Abbau zu Anfang von Thrombopoetin darauf gefasst machen, dass häufig mehrere Therapielinien notwendig Gestörte Bildung sind, bisvon eine Thrombopoetin Besserung erreicht wird. Ein therapeutischer Nihilismus nachversagender1 st -oder2 nd -LineBehandlungistnichtgerechtfertigt. 11/45

12 Immunthrombozytopenie Anmerkung: Neuraminidasehemmer bei ITP Alioglu B, et al. Pathophysiol Haemost Thromb. 2010;37:55-8. Bigot P, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2016;30: Jansen AJ, et al. Am J Hematol. 2015;90:E94-5. Revilla N, et al. Haematologica. 2017a;102(s2):Abstr.#E1444 Revilla N, et al. Haematologica. 2017b;102(s2):Abstr.#E1446 Shao L, et al. Platelets. 2015;26: /45

13 Immunthrombozytopenie Diagnostik 13/45

14 Immunthrombozytopenie Diagnostik Bei 22% der Patienten wurde nie ein Blutausstrich geprüft Bei 50% der Patienten KM- Punktion ohne klare Indikation. Immer zeitnahe Begutachtung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt. Die Differenzialdiagnose TTP ist ein hämatologischer Notfall und muss umgehend ausgeschlossen werden. Außerdem kann bei einer EDTA Thrombopenie die gesamte weitere Diagnostik entfallen. Matzdorff A, et al. Oncol Res Treat. 2014;37 Suppl 2:6-25 Lozano ML, et al. Ann Hematol. 2016;95: /45

15 Immunthrombozytopenie Diagnostik Alle Erwachsenen mit ITP sollten auf das Vorliegen einer H. pylori Infektion untersucht und bei positivem Nachweis eine Eradikation angeboten werden. 15/45

16 Immunthrombozytopenie Neuer Vorschlag für Basisdiagnostik Sensitivität des Stuhltestes ca %. Lario S, et al. Clin Biochem. 2016;49: /45

17 Wann behandeln? Thrombozytenschwellenwert 17/45

18 Wann behandeln? Thrombozytenschwellenwert 1952: die Rekalzifizierungszeit ist ab < Thrombozyten/µL verlängert. 1962: Bei Leukämie-Patienten treten bei < Thrombozyten /µl schwere Blutungen auf. 1977: Bei ITP-Patienten treten bei < Thrombozyten/µL schwere Blutungen auf. 1991: keine schweren Blutungen bei > Thrombozyten/µL. Freeman G, Hyde JS. Blood. 1952;7: Gaydos LA, et al. N Engl J Med. 1962;266: Lacey JV, Penner JA. Semin Thromb Hemost. 1977;3: Cortelazzo, et al. Blood. 1991;77: /45

19 Immunthrombozytopenie Therapie /µl /µl /µl /µl ASH Leitlinie 1996 Consensus Report 2009 ASH Leitlinie 2010 Deutsche Leitlinie 2014 Die nächsten Studien 19/45

20 Immunthrombozytopenie Therapie /µl /µl /µl /µl ASH Leitlinie 1996 Consensus Report 2009 ASH Leitlinie 2010 Deutsche Leitlinie 2014 Die nächsten Studien 20/45

21 Wann behandeln? Thrombozyten zwischen und /µL Die Leitlinien sagen: Patienten mit > Thrombozyten/μl bedürfen i.d.r. keiner Therapie. 1-4 Persönlicher Kommentar: Die Therapieindikation sollte sich orientieren an: der klinischen Blutungsneigung Thrombozytenzahl Krankheitsstadium (neu-diagnostizierte vs. persistierende vs. chronische ITP) Bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese Therapienebenwirkungen Alter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien) Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden) Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung Erfahrung des betreuenden Arztes / der Klinik in der Therapie der ITP Patientenpräferenz, Psychosoziale Situation 1 George JN, et al. Blood. 1996;88: BCSH. Br J Haematol. 2003;120: Provan D, et al. Blood. 2010;115: Neunert et al. Blood. 2011;117: Kühne T, et al. Haematologica. 2011;96: /45

22 Therapie Diagnose ITP 1 st -Line 2 nd -Line Predniso(lo)n, Methylpred. Dexamethason Bei starken Blutungen + i.v. Immunglobuline Bei vital bedrohlicher Blutung + Thrombozytenkonzentrat Bei minimalen Blutungen watch&wait anbieten In der Regel Thromopoetinrezeptor-Agonisten, selten Splenektomie (nur bei vitaler Indikation) 3 rd -Line Bei minimalen Blutungen und selbst bei niedrigsten Thrombozyten watch&wait anbieten, Patientenpräferenz beachten Rituximab OL, Azathioprin, Vincristin Cyclophosphamid, Mycophenolat OL Danazol OL, Dapson OL, Kombinationstherapie, Splenektomie anbieten (Splenektomie nicht vor 12. Monat) 22/45

23 Immunthrombozytopenie Kortikosteroide - Prednison Bei einem Erwachsenen mit 75 kg Körpergewicht und einer Anfangsdosis von nur 1 mg/kg dauert das Ausschleichen 12 Wochen, bei 2 mg/kg fast 20Wochen!! Pizzuto J, et al. Blood. 1984;64: McMillan. Ann Intern Med. 1997;126: Godeau B, et al. Lancet. 2002;359:23-9 Neunert C, et al. Blood. 2011;117: Provan D, et al. Blood. 2010;115: /45

24 Immunthrombozytopenie Kortikosteroide - Dexamethason Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349: Gillis S, et al. 1998;11: Matschke J, et al. Acta Haematol. 2016;136: Praituan W, et al. J Thromb Haemost. 2009;7: /45

25 Immunthrombozytopenie Kortikosteroide - Dexamethason Dexamethason hat möglicherweise einen spezifischen Effekt auf T- RegulatorischeLymphozytenundMyeloideSuppressorzellen. 1,2 Drei bisher veröffentlichte Vergleichsuntersuchungen deuten auf eine Überlegenheit bei der Erstlinientherapie von Dexamethason im Vergleich zu Prednison (Langzeitremissionsrate Pred % vs. Dex %) 3-5 währendanderekeinenvorteilfindet. 6,7 1 Ling Y, et al. Eur J Haematol. 2007;79: Hou Y, et al. Blood. 2016;127: Din B, at al. Acta Haematol. 2015;133: Matschke J, et al. Acta Haematol. 2016;136: Wei Y, et al. Blood. 2016;127: Bae SH, et al. Blood. 2010;116:Abstr.# Mithoowani S, et al. Lancet Haematol. 2016;3:e489-e96 25/45

26 Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Ein Licht am Horizont? Immunsuppressive therapien 1916 Splenectomy 1910 Platelet transfusion ITP-Therapien 2009 Eltrombopag 2009 Romiplostim 1999 Rituximab 1994 Dexa 1986 Anti-D 1981 i.v. IG 1974 Vincristine 1971 Cyclophosphamide 1966 Azathioprin 1956 Prednisone /45

27 Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Indikation und Dosierung Die Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Eltrombopag (Revolade ) und Romiplostim (Nplate ) sind seit 2009 in der Bundesrepublik zur Therapie der chronischen ITP zugelassen. Seit 2016 sind beide auch vor Splenektomie zugelassen. Seit 2016 ist Eltrombopag auch bei Kindern zugelassen. Für Romiplostim ist die Zulassung beantragt. Wenn durch Kortikosteroide keine dauerhafte Remission erreicht werden kann, sollten TRAs als 2 nd -Line Therapie angeboten werden. Neben der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl sollen weitere Entscheidungsfaktoren und insbesondere auch die Patientenpräferenz mit berücksichtigt werden. 27/45

30 Thrombopoetinrezeptor-Agonisten Wirksamkeit Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355: Bussel J, et al. Haematologica. 2016;101(s1):Abstr.#S517 Cheng G, et al. Lancet. 2011;377: Newland A, et al. Br J Haematol. 2006;135: Bussel JB, et al. Lancet Haematol. 2015;2:e Scully M, et al. Br J Haematol 2012;157: Kuter DJ, et al. Lancet 2008;371: Bussel JB, et al. Lancet. 2009;373: Saleh MN, et al. Blood. 2013;121: Grainger JD, et al. Lancet. 2015;386: Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388: Neunert CE, et al. Blood. 2013;121: Taylor A, et al. Br J Haematol 2017;177: Stasi R, et al. Blood 2013; ASH Abstract #1074 Bussel JB, et al. Blood 2015;126:ASH Abstr. # /45

33 Pädiatrische ITP Watch&Wait bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP? Heitink-Polle KMJ, Uiterwaal CSPM, Porcelijn L, et al. Treatment with Intravenous Immunoglobulin Does Not Prevent Chronic Immune Thrombocytopenia in Children: Results of a Randomized Controlled Trial. Blood 2016;128(22):Abstr. #866 TIKI-Studie = Treatment with or without IVIG for Kids with ITP, multizentrisch, randomisiert Fragestellung Kann bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP durch die Gabe von i.v. Immunglobulinen die Entwicklung einer chronischen ITP verhindert werden? 33/45

34 Pädiatrische ITP Watch&Wait bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP? 34/45

35 Pädiatrische ITP Watch&Wait bei Kindern mit neu-diagnostizierter ITP? Die Hauptaussage der Studie war eigentlich, dass IVIG eine chronische ITP nicht verhindert. Persönliche Meinung Bisher war es ein Paradigma der pädiatrischen Hämatologie, dass Kinder mit neu-diagnostizierter ITP und niedrigen Thrombozyten solange nicht behandelt werden, wie sie nicht ernsthaft bluten. Jetzt sieht man, dass diese Watch&Wait Strategie doch nicht ganz ohne Risiken ist. Man muss diskutieren, ob nicht doch eine Therapie mit IVIG in den ersten 4-6 Wochen sinnvoll ist, zumindest bei Werten unter /µL. 35/45

36 To treat or not to treat? Die Sicht des Arztes Lambert MP, Grace RF, Neunert C, et al. Physician Factors Determining Treatment Decisions in Selecting Second Line Agents for Pediatric ITP. Blood 2016; 128:Abstr. #1008 Hintergrund Die Studie untersucht die Gründe für die Wahl der 2.-Linien Therapie bei pädiatrischen ITP-Patienten. 36/45

37 To treat or not to treat? Die Sicht des Arztes Wichtigste Faktoren für Wahl einer bestimmten Therapie Patientenwunsch 40 Remissionswahrscheinlichkeit 38 Nebenwirkungsprofil 36 Wirksamkeit 27 Langzeit-Toxizität 33 einfache Applikation 30 Guideline Empfehlung 2 Vertrautheit mit Therapie 28 keine Patientenbezogenen Faktoren angegeben % 38 37/25

38 Leitlinie vs. Realität Häufigkeit des Begriffs Reality in ASH Abstracts Alle Abstracts Reality /45

39 Patientenadhärenz und Compliance in der klinischen Praxis Die Therapieadhärenz ist miserabel. Bei Allen! Wikipedia: Die Sinus-Milieus sind eine vom Markt- und Sozialforschungsunternehmen Sinus- Institut entwickelte Gesellschafts- und Zielgruppen-Typologie, die auf sozialen Milieus basiert. Sie wird zu den bedeutendsten Ansätzen in der Zielgruppenforschung gezählt. 39/45

40 Leitlinien Keiner liebt sie! 1. Leitlinien werden als schwer verständlich, praxisfern und zu lang empfunden. 2. Es gibt zu viele Leitlinien, man muss sich auf einige wenige beschränken. 3. Patienten in den zugrunde liegenden Studien sind häufig jung und fit. 4. Die meisten Leitlinienempfehlungen beruhen immer noch auf Expertenkonsens. 5. Leitlinien reflektieren die Praxisrealität des Gesundheitssystems der USA. 6. Leitlinien werden als Fremdbestimmung durch eine kleine Gruppe akademischer Experten empfunden. 7. Leitlinienautoren könnten eine zu große Nähe zur Pharmaindustrie haben. 8. Leitlinienempfehlungen sind gut für große Zentren, nicht für die Praxis Bülowbogen. 9. Leitlinien werden zur Durchsetzung sozialrechtlicher Ansprüche zweckentfremdet oder zum Nachweis von Behandlungsfehlern gegen den Arzt selber gewandt. 10. Bisher fehlt die wissenschaftliche Evidenz, dass die zentrale Produktion von Leitlinien die Qualität der Versorgung tatsächlich verbessert. 11. Gender: Leitlinienempfehlungen werden von Ärzten oft als weniger verbindlich empfangen, als von Ärztinnen. 40/45

41 Leitlinien Was denkt der Patient? 1. Die empfohlene Therapie wird als zu komplex empfunden. 2. Sie erfordert eine Umstellungen der Lebensgewohnheiten. 3. Häufige Arzttermine, Wartezeiten und Aufwand für Transport, Zuzahlungen, 4. Kurze Therapien werden bevorzugt. 5. Bei langen Therapien werden selbst milde Nebenwirkungen zum Problem. 6. Sozioökonomischer Status, kultureller Hintergrund, pers. Anschauungen und Angst(z.B. vor Spritzen) 7. Bevorzugung individueller Betreuung durch einen Arzt des Vertrauens vs. Häufig wechselnde, meist junge Ärzte oder ärztliches Hilfspersonal in großen Kliniksambulanzen und Studienteams, mit z.t. auch widersprüchlichen Aussagen. 8. Unterschiedliche Bewertung von Nutzen und Risiken in unterschiedlichen Lebenssituationen lebensbedrohlich krank vs. leicht erkrankt, starke geringe Symptome alt jung, gesund frail alleinstehend sozial eingebunden(kinder/partner) vorwärtsgewandt- depressiv 41/45

42 ITP ist eine Orphan Disease In der Bundesrepublik nehmen ca Ärzte an der vertragsärztlichen hämato-onkologischen Versorgung teil. Wenn man die epidemiol. Zahlen der ITP zugrunde legt, sieht jeder niedergel. Hämato-Onkologe zwischen 1 und 3 Neupatienten pro Jahr. Die Zahlen hämatol. Kliniksabteilungen sind vergleichbar. In gut versorgten Regionen (z.b. Bremen 1,6 Hämato-Onkologen auf Einwohner) dürfte die Zahl der Neupatienten pro Hämato-Onkologe niedriger liegen, in schlecht versorgten Regionen (z.b. Brandenburg 0,6 Hämato- Onkologen auf Einw.) höher. Die ITP-Patientenzahlen der Kliniken und selbst von Fachärzten liegen somit deutlich unter den Zahlen, die bei anderen Erkrankungen (z.b. Hämophilie) für die Erlangung und Aufrechterhaltung der fachlichen Befähigung und einer qualitativ hochwertigen Versorgung als notwendig angesehen werden (ca neue Fälle pro Jahr). Jahn R, et al. IBES Diskussionsbeitrag 193, Feb Schulz et al. Berlin Joynt KE, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:890-7 Landon BE, et al. J Gen Intern Med. 2002;17:12-22 Bundesministerium für Gesundheit. BAnz. Nr. 73 (S. 4003) vom Ross JS, et al. N Engl J Med. 2010;362: /45

43 Vorschlag - ITP-Zentren 43/45

44 Vorschlag - ITP-Zentren Kriterien (Vorschlag) Mehr als 50 Patienten mit neuer Thrombozytopenie pro Jahr. Bei mehreren Ärzten >100 Patienten mit neuer Thrombozytopenie. Möglichkeit der ambulanten und stationären Betreuung. Fachkunde Hämatologie und ZWB Hämostaseologie Blutausstrich kann selber befundet werden. Kriterium <50% KM-Punktionen entfällt, weil Referenzzentrum. Publikationen über ITP. Keine QM-Handbücher! Keine Geschäftsordnung! Keine Bürokratie! 44/45

45 Zusammenfassung Epidemiologie: Mit >2000 Neuerkrankungen pro Jahr und >1000 neuen chronischen Patienten ist die ITP nicht häufig, aber auch nicht irrelevant. Pathophysiologie: neben den bekannten, durch Thrombozytenautoantikörper induzierten Abbau, treten neue Mechanismen: Aschwell-Morell-Rezeptor-Weg, Immundysregulation, T-Lymphozyten, Thrombopoetinmangel, etc. Diagnostik: es wird zuviel punktiert und zuwenig mikroskopiert. Therapie: 1. Predniso(lo)n vs. Dexa 2. Thrombopoetinrezeptor-Agonisten sind im Praxisalltag angekommen. Leitlinie vs. Reality : Sozioökonomische Mileus beachten! Adhärenz/Compliance beachten! Plädoyer für ITP-Zentren 45/45