Autoimmunerkrankungen in der Hämatologie Immunthrombozytopenie und Autoimmunhämolytische Anämie

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1 145 Autoimmunerkrankungen in der Hämatologie Immunthrombozytopenie und Autoimmunhämolytische Anämie Autoimmune Diseases in Haematology Immune Thrombocytopenia and Autoimmune Haemolytic Anaemia Autoren M. Schmalzing 1, C. Faul 2 Institute Schlüsselwörter Immunthrombozytopenie Autoimmunhämolytische Anämie Rheumatologie Hämatologie Therapie Key words immune thrombocytopenia autoimmune haemolytic anaemia rheumatology haematology therapy Bibliografie DOI /s Online-Publikation: Akt Rheumatol 2016; 41: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Dr. Marc Schmalzing Internal Medicine University Hospital Oberduerrbacher Straße Wuerzburg Tel.: + 49/931/ Fax: + 49/931/ schmalzing_m@ukw.de 1 Internal Medicine, University Hospital, Wuerzburg 2 Internal Medicine, University Hospital, Tuebingen Zusammenfassung Immunthrombozytopenie und Autoimmunhämatolytische Anämie sind Autoimmunerkrankungen aus dem Bereich der Hämatologie. Für die Immunthrombozytopenie existiert ein in Leitlinien klar definierter Therapiealgorithmus. Kortikosteroide, Splenektomie, und Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPA) haben darin den größten Stellenwert. Bei sekundären Formen der ITP muss dieser Therapiealgorithmus ggf. abgewandelt werden. Es existieren erste Fallberichte zum Einsatz von TPA bei Kollagenosen. Bei der Autoimmunhämolytischen Anämie sind vor allem 2 Formen, nämlich der Wärme-Typ mit IgG-Autoantikörpern und der Kältetyp mit IgM-Autoantikörpern zu unterscheiden. Da beide Formen sowohl idiopathisch als auch sekundär bei anderen Erkrankungen (v. a. Malignom, Infektion, rheumatisch-entzündliche Erkrankungen) auftreten können, muss der Bestätigung der Diag nose durch Hämolysenachweis und direkten Coombstest nicht nur eine exakte immunhämatologische Diagnostik sondern auch eine Ursachenforschung folgen. Zur Behandlung der AIHA vom Wärmetyp werden vor allem Kortikosteroide, Immunsuppressiva, und Splenektomie eingesetzt. Die Behandlung der AIHA vom Kältetyp gestaltet sich schwieriger. Gute Wirksamkeitsbelege existieren eigentlich nur zu. Zur Akuttherapie muss eine gewärmte Plasmapherese diskutiert werden. Transfusionen können zur Behandlung von symp tomatischen Zytopenien unter Berücksichtigung bestimmter Kautelen durchaus durchgeführt werden. Intravenöse Immunglobuline stellen weiter eine sinnvolle Therapieoption bei lebensbedrohlichen Verläufen von ITP oder AIHA mit rascher Dynamik dar. Abstract Immune thrombocytopenia (ITP) and autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) are haematological autoimmune diseases. For the treatment of immune thrombocytopenia, guidelines provide a well-defined algorithm. Corticosteroids, splenectomy, and thrombopoietin receptor agonists (TPA) play an important role in that algorithm, which has to be modified for secondary forms of ITP. The first case reports have emerged about treatment with TPA in patients with connective tissue diseases. In autoimmune haemolytic anaemia, 2 main variants exist: AIHA due to warm agglutinins (IgG type) and AIHA due to cold agglutinins (IgM type). Since both forms can be idiopathic or secondary to other diseases (especially malignancy, infection, rheumatic inflammatory diseases), a diagnosis of AIHA by detection of haemolysis and a direct Coombs test must be followed by exact immunohaematological testing and a search for causative diseases. Treatment options for warm AIHA mainly include corticosteroids, immunosuppressive agents,, and splenectomy. Treatment of cold AIHA is more complex, and proof of effectiveness only exists for. Warm plasmapheresis has to be considered for emergency situations. Transfusions may be given for symptomatic cytopenia under certain circumstances. Intravenous immunoglobulins represent a treatment option for life-threatening, rapidly developing cases of ITP or AIHA.

2 146 Übersichtsarbeit Einleitung Dem Rheumatologen sind Autoimmunphänomene, die zu Blutbildveränderungen führen, gut vertraut. Beim Systemischen Lupus erythematodes treten sie besonders häufig auf und gehören zu den Klassifikationskriterien. Wenn es sich aber um primäre Formen der Immunzytopenien handelt, werden die Abklärung und die folgende Therapie vom Hämatologen geführt. Für den Rheumatologen kann es durchaus lehrreich sein sich mit dieser Therapieführung zu befassen. Zum einen weist die immunsuppressive Strategie Parallelen zur Rheumatologie auf, zum anderen bestehen weitere Therapieoptionen, die über das übliche Armamentarium des Rheumatologen hinausgehen. Hier sind Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, Zytostatika oder als ultima ratio die Stammzelltransplantation zu nennen. In diesem Artikel sollen die rein hämatologischen Autoimmunerkrankungen, nämlich die Immunthrombozytopenie und die Autoimmunhämolytische Anämie, behandelt werden. Um den Rahmen dieses Artikels nicht zu sprengen, sollen mikroangiopathische Erkrankungen wie die Thrombotisch-thrombotzytopenische Purpura und das Hämolytisch-urämische Syndrom mit ihren multiplen auch nicht-hämatologischen Krankheitsmanifestationen und ihren unterschiedlichen Formen nicht besprochen werden. Immunthrombozytopenie Zur Diagnostik und Therapie der Immunthrombozytopenie hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) klare Empfehlungen formuliert, die sich auf eine gute Datenlage zurückführen lassen [1]. Definition, Epidemiologie und Pathogenese Bei der Immunthrombozytopenie (ITP) handelt sich um einen erworbenen Mangel an Thrombozyten, der durch Autoantikörper gegen Antigene auf der Thrombozytenoberfläche bedingt ist. Früher waren auch Bezeichnungen wie Morbus Werlhof oder idiopathische thrombozytopenische Purpura gebräuchlich. Diese sollten aber zwecks Vereinheitlichung des Sprachgebrauches nicht mehr verwendet werden. Bei der primären ITP ist keine weitere Ursache eruierbar. Bei den sekundären Formen finden sich andere Ursachen, die den Autoimmunprozess auslösen wie Medikamente, Impfungen oder Lymphome. Als weitere Auslöser kommen Erkrankungen des rheumatologischen bzw. immunologischen Formenkreises in Frage wie die Kollagenosen, das Antiphospholipid-Syndrom oder das Variable Immundefektsyndrom (common variable immunodeficiency = CVID). Darüber hinaus existieren auch andere immunvermittelte Thrombozytopenien wie die posttransfusionelle Purpura, die Heparin-induzierte Thrombozytopenie oder die Schwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie. Diese werden aber nicht zur ITP gerechnet. Die primäre ITP stellt mit die häufigste Ursache der Thrombozytopenie beim sonst gesunden Erwachsenen dar. Die Inzidenz beträgt 2 4 Neuerkrankungen pro /Jahr und die Prävalenz ca. 20 pro Personen. Der Altersgipfel liegt jenseits des 60. Lebensjahres. Jenseits des 70. Lebensjahres überwiegen Neuerkrankungen bei männlichen Patienten. Für die Pathogenese werden verschiedene Mechanismen diskutiert: 1. Durch Vermittlung autoreaktiver CD4 + T-Helferzellen kommt es zur Bildung von Autoantikörpern. Der Autoimmunprozess scheint durch eine verminderte Funktion oder Anzahl regulatorischer T-Zellen unzureichend kontrolliert zu sein. 2. Autoantikörper binden Antigene auf der Oberfläche der Thrombozyten, wodurch es zu einer verkürzten Lebenszeit dieser Thrombozyten und einer vorzeitigen Phagozytose v. a. in der Milz kommt. Auch zytotoxische T-Zellen scheinen bei der Lyse von Thrombozyten eine Rolle zu spielen. 3. Autoantikörper binden auch an Megakaryozyten, wodurch eine Bildungsstörung der Megakaryopoese verursacht wird. Dies deckt sich mit der zytologischen Beobachtung, dass die Megakaryopoese im Knochenmarksausstrich trotz schwerem peripheren Thrombozytenmangel oft nicht gesteigert erscheint, und erklärt die gute Wirksamkeit von Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten. 4. Oftmals ist ein relativer Thrombopoietin-Mangel zu verzeichnen, das heißt der Thrompopoietin-Spiegel ist zwar bei ITP erhöht, aber nicht in dem Ausmaß, den man aufgrund der Schwere des Plättchenmangels erwarten würde. Diagnose Meist wird ausgehend vom typischen klinischen Bild mit petechialen Blutungen vor allem der Beine und der Mundschleimhaut, Schleimhautblutungen und verstärktem Nachbluten eine Blutbildbestimmung durchgeführt, die bei einem Thrombozytenwert von weniger als /µl mit der Frage nach ITP abgeklärt werden sollte. Zunächst sollte eine EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie durch Bestimmung im Citratblut oder besser noch in speziellen Monovetten (z. B. S-Monovette ThromboExact) ausgeschlossen werden. In der Anamnese wird nach sekundären Ursachen wie Infektionen oder Medikamenten gesucht. Die körperliche Untersuchung dient unter anderem der Beurteilung von Blutungszeichen, Leber, Milz und Lymphknoten. So ist das Risiko für schwere Blutungen bei Nachweis von Petechien der Mundschleimhaut erhöht. Als Basisdiagnostik wird von der DGHO darüber hinaus ein Blutausstrich, die Bestimmung der Gerinnungsparameter Thromboplastinzeit (Quick, INR) und aptt und die Blutgruppentestung bei hohem Blutungsrisiko empfohlen. Im Blutausstrich soll ein erfahrener Hämatologe vor allem nach atypischen Zellen und nach Fragmentozyten fahnden. Vor Einleitung einer Therapie wäre bei unauffälligen Befunden und typischem klinischen Bild sonst keine initiale Diagnostik erforderlich. Allerdings würde man bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahres die Indikation für eine Knochenmarkpunktion großzügig stellen, da in dieser Altersgruppe differentialdiagnostisch bedeutsame Erkrankungen wie Lymphome oder Myelodysplastische Syndrome häufiger auftreten. Sollten sich aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, Blutbild, Blutausstrich oder Gerinnungsgruppentests Hinweise für andere Ursachen der Thrombozytopenie ergeben, ist eine gezielte weitere Abklärung meist incl. Knochenmarkpunktion erforderlich. Die Bestimmung von Thrombozyten-Antikörpern gehört ausdrücklich nicht zur Routinediagnostik, da sich falsch-negative Ergebnisse in ca % finden und die Spezifität abhängig vom verwendeten Testsystem lediglich 75 % bis maximal 93 % betragen kann.

3 147 Therapie Mit einer spontanen Remission ist am ehesten bei akutem Auftreten einer ITP zu rechnen. Diesem Umstand wird im Differenzialtherapiealgorithmus durch die aktuell gebräuchliche Stadieneinteilung Rechnung getragen: Neu diagnostizierte ITP: Bis zu 3 Monate nach Diagnosestellung. Persistierende ITP: 3 12 Monate nach Diagnosestellung. Chronische ITP: Mehr als 12 Monate nach Diagnosestellung. So kommt das invasive Verfahren der Splenektomie erst in späteren Stadien zum Einsatz. Außerdem korreliert das Blutungsrisiko nicht zwingend mit der Höhe des Thrombozytenwertes. Dagegen steigt bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahres das Blutungsrisiko an. Therapieempfehlungen richten sich demnach nicht primär nach dem Thrombozytenwert, sondern nach Blutungsneigung, Stadium und Alter. Allerdings steigt das Risiko für lebensbedrohliche Blutungen bei Plättchenwerten von kleiner /µl meist an. Hier bestehen aber erhebliche individuelle Unterschiede. Die Blutungsschwere wird nach Definition der WHO eingeteilt. ( Tab. 1) Erstlinientherapie Bei schweren Blutungen (WHO III oder IV) soll der Patient unabhängig von Stadium und von der Thrombozytenzahl behandelt werden. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen. Zumindest in Notfallsituationen kommt eine Kombination von Kortikosteroiden und intravenösen Immunglobulinen (IVIG) zum Einsatz. Im Notfall können zusätzliche Thrombozytenkonzentrate kurzzeitig eine Blutstillung bewirken. Der Thrombozytenanstieg ist aber meist gering und ohne gleichzeitige Kortikosteroid- und IVIG-Therapie nicht nachhaltig. Eine Aggravierung der Auto-Antikörperproduktion durch Thrombozytentransfusionen ist dagegen nicht zu befürchten. Die übliche Anfangsdosis von Prednisolon beträgt 1 mg pro kg Körpergewicht. Bei einem Thrombozytenanstieg soll die initiale Steroid-Dosis nach 1 2 Wochen reduziert und ausgeschlichen werden. Eine maximale Therapiedauer von 2 3 Monaten sollte nicht überschritten werden. Alternativ werden orale Dexamethason-Pulstherapien eingesetzt, die dem Rheumatologen weniger vertraut sein dürften: Die Patienten erhalten 40 mg Dexamethason für 4 Tage alle 2 4 Wochen. Immunglobuline werden in einer Dosis von 0,8 bis 1 g pro kg Körpergewicht pro Tag an 1 2 Tagen oder von 0,4 g pro kg Körpergewicht pro Tag über 5 Tage appliziert. Bei mittelschweren Blutungen (WHO II) wird bei neu diagnostizierten Patienten in der Regel eine Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden in einem stationären Setting durchgeführt. Neudiagnostizierten Patienten mit leichten Blutungen oder ohne Blutungszeichen (WHO 0 und I) wird meistens auch eine Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden angeboten. Eine stationäre Aufnahme ist aber nur ausnahmsweise indiziert. Tab. 1 Blutungsgrade entsprechend WHO und NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0). WHO Blutungsgrad Definition 0 Keine Blutungszeichen I Leichte Blutung, z. B. Petechien, Epistaxis < 1 Stunde II Nicht-transfusionspflichtige mittelschwere Blutung z. B. Hämatome, Epistaxis > 1 Stunde III Transfusionspflichtige schwere Blutung IV Organ- oder lebensbedrohende schwere Blutung Zweitlinientherapie Eine Zweitlinientherapie kommt dann in Frage, wenn ein Patient auf die Erstlinientherapie nicht oder nur partiell anspricht oder er nach erfolgreicher Erstlinientherapie ein Rezidiv erleidet. Wiederum würde man alle Patienten mit persistierender und chronischer ITP behandeln, sofern sie schwere Blutungen (WHO III oder IV) aufweisen. Aber auch Patienten mit leichten Blutungen oder sogar chronischen asymptomatischen Patienten kann man eine Therapie anbieten. Splenektomie Eine Splenektomie führt in ca. zwei Drittel der Fälle zur partiellen oder kompletten Remission, ist aber mit dem Risiko von Infektionen und dem allgemeinen Operationsrisiko verbunden. Ersteres lässt sich durch Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae und letzteres durch eine laparoskopische Durchführung verringern. Eine Splenektomie als Zweitlinientherapie sollte aufgrund der Möglichkeit von Spontanremissionen wenn möglich erst nach 12-monatiger Erkrankungsdauer durchgeführt werden. Wegen der Gefahr von Fehldiagnosen ist vor Splenektomie präoperativ eine ausführliche Abklärung incl. Knochenmarkpunktion dringend anzuraten. Die Einschätzung, dass die Splenektomie bei Immunthrombozytopenie im Rahmen eines Systemischen Lupus erythematodes weniger effektiv und komplikationsträchtiger ist, v. a. in Bezug auf das höhere Infektionsrisiko, beruht vor allem auf ältere Daten aus den 80er Jahren. Sie hat sich in den letzten Jahren durch Studien wie die von Zhou et al. relativiert [2]. Insbesondere die laparoskopische Splenektomie wird als sichere und effektive Option beschrieben. Allerdings ist eine immunsuppressive oder modulierende Therapie bei SLE meist sowieso erforderlich und dann auch meist effektiv in Bezug auf die Immunthrombozytopenie. Das Infektionsrisiko ist allein durch die Grunderkrankung bereits erhöht und wird durch eine Splenektomie auf jeden Fall gesteigert [3 5]. Entsprechend zurückhaltend äußert sich eine internationale Expertengruppe, die die Splenektomie eher als ultima ratio denn als Zweitlinientherapie wie bei der ITP ansieht [6]. Splenektomie-aufschiebende Therapien Falls ein Patient die Splenektomie ablehnt oder medizinische Gründe dagegen sprechen, kommen vor allem 2 Therapieoptionen in Frage: die Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TRA) Eltrombopag und Romiplostin B-Zell-Depletion mit Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass beide Optionen für diese Situation nicht zugelassen sind. hat gar keine Zulassung für ITP und die TRA nur bei Behandlung von Rezidiven nach Splenektomie. Trotzdem werden diese Optionen in dieser Therapiesituation häufig genutzt. Vorteile der Splenektomie gegenüber diesen Therapieforen bestehen aber darin, dass für und vor allem die TRA keine Langzeiterfahrung über viele Jahre bestehen und dass es bis auf wenige Ausnahmen nur durch die Operation gelingt medikamentenfreie dauerhafte Remissionen zu erreichen. Drittlinientherapie nach Splenektomie Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten Zur Therapie der ITP nach Splenektomie sind 2 Präparate zugelassen: seit 2009 Romiplostim (Nplate), das subkutan einmal pro Woche appliziert wird und

4 148 Übersichtsarbeit seit 2010 Eltrombopag (Revolade), das täglich oral eingenommen wird. Der Nutzen ist allerdings bei geringen oder fehlenden Blutungszeichen nicht eindeutig gesichert. Damit richtet sich die Therapie auch hier nicht primär nach den Thrombozytenzahlen. Bei 80 % der therapierefraktären Patienten kommt es unter TRA zu einem Anstieg der Thrombozyten über /µl. Unter Eltrombopag-Einnahme sollten regelmäßige Leberwertkontrollen stattfinden. Die Befürchtung, dass es unter TRA zu einer deutlichen Häufung schwerwiegender Komplikationen wie Thrombosen, Blastenvermehrung, Knochenmarksfibrosen oder Katarakten kommt, hat sich bisher nicht bestätigt. Bei Patienten mit sekundären Immunthrombozytopenien bei rheumatisch-entzündlichen Erkrankungen wurden TRA bislang nur in Einzelfällen verwendet. Sowohl zu Romiplostim als auch zu Eltrombopag existieren wenige Einzelfallberichte und Fallserien, die einen erfolgreichen Einsatz bei Systemischen Lupus erythematodes, sekundärem Antiphospholipidsyndrom und Rheumatoider Arthritis beschreiben. Als Extrembeispiel sei eine schwangere Patientin mit SLE erwähnt, die sich in der 27. Schwangerschaftswoche mit schweren Blutungszeichen bei Thrombozytenwerten von 3 000/µl vorstellte. Es zeigte sich kein Ansprechen auf Kortikosteroide, intravenöse Immunoglobuline,, Cyclophosphamid oder Eltrombopag. Wenige Tage nach der Erstgabe von Romiplostim stiegen die Thrombozytenwerte an und erreichten nach 1 Woche fast /µl. Die vaginale Geburt verlief in Folge komplikationslos. Es muss kaum erwähnt werden, dass es sich hierbei um eine verzweifelte Therapie im Sinne einer ultima ratio fern der Zulassung gehandelt hat. Dieser und andere vielversprechende Berichte würden aber die weitere systmatische Untersuchung der Effektivität bei sekundären Immunthrombozytopenien durchaus rechtfertigen [7 12]. Obwohl mehrere Fallserien, Kohortenstudien und Registerdaten sowie eine 2013 veröffentlichte größere offene randomisierte Studie existieren, die die Wirksamkeit von bei ITP belegen, besteht für das Präparat in keinem Land der Welt eine Zulassung in dieser Indikation. In letztere Studie wurden ITP-Patienten mit Thrombozyten von weniger als /µl unabhängig von Blutungszeichen oder von weniger als /µl mit Blutungszeichen eingeschlossen [13]. Die Patienten erhielten bis zu 6 Dexamethason-Stöße (40 mg/tag für 4 Tage). 133 Patienten wurden bezüglich einer zusätzlichen offenen Therapie mit randomisiert. Der primäre Endpunkt, nämlich ein besseres Langzeitansprechen (Thrombozyten > /µl nach 6 Monaten), wurde signifikant häufiger nach therapie erreicht (58 vs. 37 %, p = 0,02). Diese Ansprechrate deckt sich mit denen, die in anderen Studien gefunden wurden und sinkt nach 12 Monaten auf circa 30 % ab. Trotz der fehlenden Zulassung hat einen festen Platz in nationalen und internationalen Leitlinien erhalten. Die übliche Dosis von mg/m² einmal pro Woche für 4 aufeinander folgende Wochen ist in der Rheumatologie gut bekannt. Im Median steigen die Thrombozytenwerte nach 2 Monaten an, aber auch rascheres Ansprechen nach wenigen Wochen wird beobachtet. Auch in der Rheumatologie wurde zur Therapie der sekundären Immunthrombozytopenie eingesetzt. Eine internationale Expertengruppe aus Deutschland, Schweiz und Österreich nennen ausdrücklich als Therapieoption bei hämatologischen Manifestationen des SLE [6]. Weiterhin werden in einem aktuellen Übersichtsartikel 6 Kohortenstudien aufgeführt, die ein gutes Ansprechen von bei SLE-bedingter Thrombopenie beschreiben [14]. Sonstige Drittlinientherapien Andere Substanzen zur Drittlinientherapie wie Azathioprin, Cyclophopshamid, Ciclosporin A, Danazol, Dapson, Mycophenolat oder Vincristin kommen aufgrund der guten Effektivität und der Verwendung der oben genannten Optionen immer weniger zum Einsatz. Der Therapiealgorithmus der ITP ist in Abb. 1 zusammengefasst. Autoimmunhämolytische Anämie Im Vergleich zur Immunthrombozytopenie erlaubt die schlechtere Datenlage bei der Autoimmunhämolytischen Anämie keine derart klaren Empfehlungen. Die Fachgesellschaften halten sich entsprechend bedeckt. Definition, Epidemiologie und Pathogenese Bei der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) handelt es sich um relativ seltene Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen Erythrozyten verursacht wird. Ähnliche Pathomechanismen wie bei der ITP werden diskutiert. Die Inzidenz beträgt bei Erwachsenen ungefähr 0,8 3 pro pro Jahr, die Prävalenz 17 pro und die Mortalität 11 %. Eine AIHA kann idiopathisch (50 %) oder sekundär bei lymphoproliferativen Erkrankungen (20 %), Autoimmunerkrankungen (20 %), Tumoren sowie Infektionen auftreten. Je nach Temperaturoptimum der Antikörperbindung unterscheidet man: AIHA mit Antikörpern vom Wärmetyp (typischerweise IgG) AIHA mit Antikörpern vom Kältetyp (typischerweise IgM); hierzu zählen die Kälteagglutininerkrankung und die paroxysmale Kältehämoglobinurie AIHA mit Antikörpern vom gemischten Typ Diagnose Die AIHA führt zu einem vermehrten peripheren Verbrauch von Erythrozyten und damit meistens zu einem erhöhten Retikulozytenproduktionsindex. Die Diagnose einer AIHA lässt sich durch Hämolyseparameter (Haptoglobin, Bilirubin, Lactatdehydrogenase) und einen positiven direkten Coombs-Test bestätigen. In einer differenzierteren immunhämatologischen Untersuchung muss der Typ des Autoantiköpers bestimmt werden. Im Anschluss erfolgt eine ätiologische Klärung. In 10 % der Fälle fällt der direkte Coombstest negativ aus. Die Diagnose gelingt durch sensitivere Tests, durch Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen oder durch probatorische Therapie. Bei der Kälteagglutininerkrankung liegt meistens keine schwere Hämolyse vor. Die Symptomatik ist von der kälteinduzierten Agglutination der Erythrozyten in den Akren geprägt und reicht von Akrozyanose bis hin zur Nekrosenbildung. Bei hohen Kälteagglutinintitern kann allerdings auch die Hämolyse klinisch bedeutsam werden. Therapie Es können kaum evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie der AIHA ausgesprochen werden, da bislang nur eine randomisierte Studie und wenige Phase-2-Studien zu diesem Thema existieren. Im Folgenden sollen vor allem Empfehlungen für die idiopathische Form der AIHA wiedergegeben werden [15, 16]. Sekundäre Formen werden zum Teil durch Therapie der Grunderkrankung, zum Teil aber auch durch unten aufgeführte Therapieoptionen angegangen.

5 149 Immunthrombozytopenie nicht therapiepflichtig therapiepflichtig bei schweren Blutungen (Grad III/V) Erstlinientherapie w & w Steroide (Predniso(lo)n, Dexamethason) und i.v. Immunglobuline, evtl. Thrombozytenkonzentrate keine Remission, Rezidiv Zweitlinientherapie Drittlinientherapie Abb. 1 keine oder nur minimale Blutungen w & w oder Splenektomie-aufschiebende Therapie mit TRAs oder oder Algorithmus zu Therapiempfehlungen bei Immunthrombozytopenie. Die Therapieoptionen unterscheiden sich grundlegend, je nachdem welcher Typ der AIHA vorliegt. So haben die Kortikosteroid-Therapie, die immunsuppressive Therapie und die Splenektomie bei der AIHA vom Wärmetyp einen hohen Stellenwert, wohingegen diese Therapieformen bei der Kälteagglutininerkrankung höchstwahrscheinlich keinen Erfolg zeigen. Für die Wahl der Therapiestrategie sind die Ausprägung und die Dynamik der Hämolyse hochrelevant. So reichen bei Kälteagglutininerkrankung mit milder Ausprägung oft allein eine Kälteprotektion und die Beachtung von besonderen Kautelen bei Transfusionen aus. Dagegen können gerade AIHA vom Wärmetyp hochdramatisch mit raschem und lebensbedrohlichem Absinken des Hämoglobinwertes verlaufen. Engmaschige Kontrollen (z. B. mit mehrfachen Bestimmungen des Hämoglobinwertes pro Tag) und eine aggressive Akuttherapie sind dabei unabdingbar. Die Indikation für eine Prednisolonpuls-Therapie sollte in diesem Fall großzügig erfolgen. Therapie der AIHA vom Wärmetyp Erstlinientherapie Obwohl Belege der Effektivität aus Studien fast gänzlich fehlen, ist die Wertigkeit von Kortikosteroiden bei der Wärmetyp-AIHA unbestritten. Die initiale Dosis beträgt 1,0 1,5 mg pro kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent. Diese wird bis zum Anstieg des Hb-Wertes über 10 g/dl beibehalten und dann langsam reduziert: z. B. wöchentliche Reduktion um mg Prednisolon bis zu einer Dosis von mg, dann Reduktion um 5 mg alle 1 2 Wochen bis zu einer Dosis von 15 mg, dann Reduktion um 2,5 mg alle 2 Wochen. Die Prednisolontherapie sollte insgesamt für mindestens 4 Monate durchgeführt werden. Anscheinend häufige, schwere Blutungen, Verlauf der ITP > 12 Monate, Spontanremission unwahrscheinlich Splenektomie oder TRAs bei Kontraindikation gegen Splenektomie keine Remission, Rezidiv TRAs, Azathioprin, Vincristin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Mycophenolat Blutungen, Verlauf der ITP<12 Monate, Spontanremission noch möglich Spelektomie-aufschiebend Therapie mit TRAs oder keine Remission nach 12 Monaten Kontraindikation gegen Splenektomie oder Ablehnung erleiden Patienten, die über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten mit Prednisolon behandelt wurden, seltener ein Rezidiv als Patienten mit einer kürzeren Therapie. Das Ansprechen tritt meist nicht rasch, sondern erst in der zweiten Woche auf. Falls nach 3 Wochen keine nennenswerte Verbesserung der Anämie zu verzeichnen ist, muss von Ineffektivität der Kortikosteroide ausgegangen werden. In lebensbedrohlichen Fällen kommen initiale Dosierungen von bis zu 3 mal mg Methyl-Prednisolon zum Einsatz, wobei lediglich Fallberichte die überlegene Wirksamkeit dieses Hochdosisschemas suggerieren. Neben der üblichen supportiven Therapie sollte eine Folsäuresubstitution erfolgen um einem relativen Baustoffmangel vorzubeugen. Ein Ansprechen auf eine Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden sieht man in % der Fälle. Allerdings bleiben nur ein Drittel der Patienten in Langzeitremission nach Ausschleichen und % benötigen eine zusätzliche Zweitlinientherapie. Ein fehlendes Ansprechen sollte immer zum Anlass genommen werden, noch ausführlicher nach möglichen Ursachen für eine sekundäre AIHA zu fanden. Zweitlinientherapie Patienten, die nicht auf Kortikosteroide ansprechen, die sie nicht vertragen, oder die eine inakzeptabel hohe Erhaltungsdosis benötigen (> 10 g Prednisolonäquivalent), sollten eine Zweitlinientherapie erhalten. Splenektomie und stellen die einzigen Optionen zur Zweitlinientherapie dar, für die es Belege zur kurzfristigen Wirksamkeit aus Studien gibt.

6 150 Übersichtsarbeit Splenektomie Im Gegensatz zur ITP existieren keine Studien zum langfristigen Ansprechen nach Splenektomie. Als vorteilhaft ist die hohe kurzfristige Ansprechrate von ca. zwei Dritteln zu nennen. Sekundäre Formen scheinen dabei schlechter anzusprechen. Das Urteil fällt dabei noch ungünstiger aus als bei der sekundären Immunthrombopenie. Eine kürzlich erschiene Arbeit berichtet von schlechten Ansprechraten bei AIHA im Rahmen eines SLE [17]. Es wird angenommen, dass bis zu 20 % der Patienten auch langfristig keine Medikation für die AIHA mehr brauchen und quasi geheilt sind. Auch bei AIHA sollte die Indikation für eine Splenektomie in bestimmten Situationen sehr kritisch geprüft werden: Alter > Jahre (je nach biologischem Alter) Hohes Operationsrisiko durch Komorbiditäten Kurze Erkrankungsdauer unter 6 12 Monaten, wobei die Rate an frühen Spontanremissionen schlechter zu beziffern ist als bei der ITP. in einer Dosis von mg/m² führt in circa 85 % zu einem Ansprechen, in ca. 55 % sogar zu einer kompletten Remission. Die Remissionsrate nach 2 Jahren beträgt ungefähr 50 %. Sowohl bei idiopathischen als auch sekundären Formen wurde die Effektivität in Fallserien gezeigt. Die Zeit bis zum Ansprechen kann beträchtlich variieren. Zum Teil kommt es bereits nach 1 2 Wochen zu einer deutlichen Verbesserung des Hämoglobinwertes. Bei manchen Patienten lässt die Wirkung ähnlich wie bei der Rheumatoiden Arthritis mehrere Monate auf sich warten. In einer aktuellen randomisierten Phase-3-Studie konnte gezeigt werden, dass nach 36 Monaten signifikant mehr Patienten mit therapie noch in Remission waren als unter alleiniger Kortikosteroidtherapie (70 vs. 45 %). Ebenso existieren vielversprechende Daten zur Wirksamkeit von Re-Therapien mit und zur Anwendung in niedriger Dosis (4 100 mg absolut in wöchentlichen Abständen). Andere Therapieoptionen Bevor regelmäßig zur Behandlung der AIHA verwendet wurde, kamen Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid oder Ciclosproin A als Zweitlinientherapie zum Einsatz. In Fallserien wurde ein Ansprechen von % gesehen. Noch weniger Daten existieren zu Mycophenolatmofetil, wobei bei allen veröffentlichten Patienten ein Ansprechen angenommen wurde. Splenektomie Steroid-refraktäre Wärme-AIHA Das anabole Steroid Danazol wurde früher zur AIHA-Therapie eingesetzt, weil ältere Fallserien Ansprechraten bis zu 40 % suggerierten. Eine neuere Studie konnte aber keinen zusätzlichen Nutzen zur Kortikosteroidtherapie zeigen, so dass keine klare Empfehlung für Danazol ausgesprochen werden kann. Intravenöse Immunglobuline wurden wegen der angeblichen geringen Wirksamkeit und der erheblichen Kosten von mehreren Expertengremien kritisch diskutiert. Fallserien legen bei einem Teil der Patienten eine rasche Wirksamkeit nahe. Die Ansprechrate scheint aber nicht so hoch zu sein wie bei der Immunthrombozytopenie. Die relativ aktuelle kanadische Leitlinie spricht sich gegen den Einsatz von IVIG bei der AIHA vom Wärmetyp aus mit der Ausnahme von lebensbedrohlichen Situationen. Als wichtiges Argument gegen die unkritische Verwendung wird hier vor allem der hohe Preis genannt [18]. Nach Ansicht der Autoren sollte die Indikation für IVIG in den Fällen, in denen die AIHA hochdramatisch mit raschen Hb-Reduktionen verläuft, nicht allzu zurückhaltend gestellt werden. Das rasche Ansprechen kann hier von großem Vorteil sein. Als ultima ratio-verfahren wurden Plasmapherese, autologe Stammzelltransplantation und Alemtuzumab beschrieben. Ofatumumab, ein monoklonaler Antikörper gegen CD20, hat bei CLL-assoziierter AIHA in einem Fall Ansprechen gezeigt und könnte eine vielversprechende Option für für die Zukunft darstellen. Der Therapiealgorithmus der steroidrefraktären AIHA vom Wärmetyp ist in Abb. 2 zusammengefasst. Supportive Therapie Schon lange besteht die Befürchtung, dass durch Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei AIHA vom Wärmetyp die autoimmune Hämolyse angefacht werden könnte, was zum Teil zu einem sehr zurückhaltenden Einsatz geführt hat. Wahrscheinlich waren aber vor allem Alloantikörper für derartige Aggravierungen verantwortlich. Dementsprechend plädieren die meisten Autoren für konsequente Transfusion bei symptomatischer Anämie, sofern Alloantikörper ausgeschlossen sind. Einem Patienten mit rasch progredienter vital bedrohlicher Anämie sollten Transfusionen nie verweigert werden. Manche Autoren bezweifeln sogar, dass die Spezifität der Autoantikörper gegen bestimmte Erythrozytenantigene bei der Transfusion berücksichtigt werden muss. Bemerkenswerter Weise wurde auch Erythropoietin in therapierefraktären Fällen schon erfolgreich eingesetzt. (zweite Wahl) Abb. 2 Therapiealgorithmus bei steroidrefraktärer AIHA vom Wärmetyp. (refraktär oder Rezidiv) (refraktär oder Rezidiv) niedrig dosierte Steroide Splenektomie (Rezidiv) (refraktär) (refraktär) (Rezidiv) Retherapie mit (unzureichendes Ansprechen) (unzureichendes Ansprechen) Retherapie mit andere Immunsuppresive oder experimentelle Therapie

7 151 Therapie der AIHA vom Kältetyp Wie bereits erwähnt bedarf nicht jede AIHA vom Kältetyp einer immunsuppressiven Therapie. Bei milden Verläufen mit leichter kälteinduzierter Akrozyanose und minimaler Hämolyse kann konsequente Kälteprotektion ausreichen. Transfusionen sind möglich, sofern während der Transfusion ein System zum Erwärmen des transfundierten Blutes verwendet wird. Im Gegensatz zur AIHA vom Wärmetyp stehen weitaus weniger Therapieoptionen zur Unterdrückung des Autoimmunprozesses zur Verfügung. Kortikosteroide zeigen wenn überhaupt nur in hohen Dosierungen geringe Ansprechraten. Kleine Fallserien zu Chlorambucil und Cyclophosphamid suggerieren einen gewissen klinischen Nutzen. Dagegen sollten andere Immunsuppressiva, Interferon alpha oder Cladribin wegen fehlender Wirksamkeit nicht verwendet werden. Auch die Splenektomie ist nicht erfolgsversprechend und damit nicht indiziert. Nach heutigem Stand stellt die beste Option zur Behandlung der AIHA vom Kältetyp dar. Eine Rationale hierfür wäre die Beobachtung, dass sich bei dieser Erkrankung häufig ein monoklonaler B-Zellklon nachweisen lässt, auch wenn noch kein Lymphom zu diagnostizieren ist. Ansprechraten von bis zu 60 % sind beschrieben. Möglicherweise erhöht die Kombination von Fludarabin mit die Erfolgsaussicht noch weiter. Da sich Kortikosteroide in der Akuttherapie nicht bewährt haben und die anderen genannten Therapieformen ein eher langsames Ansprechen zeigen, haben Aphereseverfahren eine höhere Bedeutung zur Therapie von bedrohlichen Verläufen mit rascher Dynamik. Die Plasmapherese muss dabei über ein komplett gewärmtes System durchgeführt werden, um zu vermeiden, dass agglutinierte Erythrozyten retransfundiert werden. Wenn sich erste Fallberichte bestätigen, könnten der Proteasomeninhibtor Bortezomib oder der monoklonale Antikörper gegen C5 Eculizumab in Zukunft einen Stellwert bei der Therapie der Kälte-AIHA erlangen. Zusammenfassung Für die Immunthrombozytopenie existiert ein klar definierter Therapiealgorithmus. Kortikosteroide, Splenektomie, und Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TRA) haben darin den größten Stellenwert. Bei sekundären Formen der ITP muss dieser Therapiealgorithmus ggf. abgewandelt werden. Bei der Autoimmunhämolytischen Anämie sind vor allem 2 Formen, nämlich der Wärme-Typ mit IgG-Autoantikörpern und der Kältetyp mit IgM-Autoantikörpern zu unterscheiden. Da beide Formen sowohl idiopathisch als auch sekundär bei anderen Erkrankungen (v. a. Malignom, Infektion, rheumatisch-entzündliche Erkrankungen) auftreten können, muss der Bestätigung der Diagnose durch Hämolysenachweis und direkten Coombstest nicht nur eine exakte immunhämatologische Diagnostik sondern auch eine Ursachenforschung folgen. Zur Behandlung der AIHA vom Wärmetyp werden vor allem Kortikosteroide, Immunsuppressiva, und Splenektomie eingesetzt. Die Behandlung der AIHA vom Kältetyp gestaltet sich schwieriger. Gute Wirksamkeitsbelege existieren eigentlich nur zu. Zur Akuttherapie muss eine gewärmte Plasmapherese diskutiert werden. Transfusionen können zur Behandlung von symptomatischen Zytopenien unter Berücksichtigung bestimmter Kautelen durchaus durchgeführt werden. Intravenöse Immunglobuline stellen weiter eine sinnvolle Therapieoption bei lebensbedrohlichen Verläufen von ITP oder AIHA mit rascher Dynamik dar. Interessenkonflikt: Marc Schmalzing: Honorare und Beratergebühren von Roche Pharma AG Christoph Faul: Beratergebühr von Amgen GmbH Literatur 1 Matzdorf A, Eberl W, Giagounidis A et al. Immunthrombozytopenie (ITP) Leitlinie. Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen DGHO, ÖGHO, SGH + SSH, GPOH. Status November Zhou J, Wu Z, Zhou Z et al. Efficacy and safety of laparoscopic splenectomy in thrombocytopenia secondary to systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2013; 32: You YN, Tefferi A, Nagorney DM. 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