Neue Substanzen in der Therapie des Mammakarzinoms

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1 Neue Substanzen in der Therapie des Mammakarzinoms Prof. V. Heinemann Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich Germany

2 Docetaxel + Bevacizumab beim HER2-negativen MBC Hurvitz SA, SABCS 2007, #4061

3 Docetaxel + Bevacizumab beim HER2-negativen MBC median TTP = 9.3 Mo median OS = 25.7 Mo K. Miller: Paclitaxel + Bevacizumab PFS = 13.3 Mo; OS = 25.7 Mo Hurvitz SA, SABCS 2007, #4061

4 MBC Current Trials with Bevacizumab in MBC AVADO Trial Docetaxel + Placebo Placebo PD 1st-line MBC (n=705) Docetaxel + Bev 7.5mg/kg q 3wks Bev 7.5mg/kg q 3 wks PD Docetaxel 100mg/m 2 q 3 wks (maximal 9 cycles) Docetaxel + Bev 15mg/kg q 3 wks Bev 15mg/kg q 3 wks PD randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase III trial primary end-point: PFS secondary end-points: ORR, duration of response, TTF, OS, side effects, QOL

5 Trastuzumab + Docetaxel vs Trastuzumab Docetaxel HERTAX-Studie beim HER2+ MBC Phase II Studie, n=101 Trastuzumab PD Docetaxel HER2+ MBC R Trastuzumab + Docetaxel *Docetaxel 100mg/m2 q3w Trastuzumab 4/2mg/kg wkls Hamberg P, SABCS 2007, #1077

6 Trastuzumab + Docetaxel vs Trastuzumab Docetaxel HERTAX-Studie beim HER2+ MBC Hamberg P, SABCS 2007, #1077

7 Trastuzumab + Docetaxel vs Trastuzumab Docetaxel HERTAX-Studie beim HER2+ MBC Hamberg P, SABCS 2007, #1077

8 Trastuzumab + Docetaxel vs Trastuzumab Docetaxel HERTAX-Studie beim HER2+ MBC Hamberg P, SABCS 2007, #1077

9 Resistenz gegen Trastuzumab

10 TBP-Studie: Trastuzumab treatment beyond progression geplant als randomisierte Phase III Studie, Abbruch nach Rekrutierung von 156 Patienten HER2+ 1palliative chemotherapy Trastuzumab Versagen R Capecitabin 2500mg/m2 d1-14, q3w Capecitabin 2500mg/m2 d1-14, q3w Trastuzumab 6mg/kg q3w v.minckwitz, SABCS 2007, #4056

11 TBP-Studie: Trastuzumab treatment beyond progression ORR (%) SD (%) PFS (mo) OS (mo) X X + H v. Minckwitz, SABCS 2007, #4056

12 Hsp90-Inhibition durch Tanespimycin Heat Shock Protein Hsp90: Chaperone-Funktion hemmt die Degradation von Klient-Proteinen wie HER2 Tanespimycin hemmt Hsp90 und induziert: rasche Degradation von HER2 Verlust von pakt und Cyclin D2 Hemmung des Tumorwachstums (Solit et al. Cancer Res 63: 2139, 2003) Modi S et al. SABCS # 1202, 2006

13 Tanespimycin plus Trastuzumab n = 20 Progression unter Trastuzumabtherapie 100% Medianes Alter 52 (40-71) Jahre ECOG % Regime Trastuzumab 4mg/kg 2mg/kg pro Woche Tanespimycin 450 mg/m 2 pro Woche PR = 25% SD = 50% DCR = 75% Modi S et al. SABCS # 6066, 2007

14 Inhibition der Sheddasen ADAM 10 und 17 Fridman SABCS # 6064; Infante et al. SABCS # 6064, 2007

15 Cetuximab vs Cetuximab + Carboplatin beim vorbehandelten triple-negativen MBC Phase II Studie, n=104 (53 eval.) Triple negative R Cetuximab PD Cetuximab + Carboplatin 3 prior chemother. Cetuximab + Carboplatin* *Carboplatin AUC 2 wöchentlich Carey, LA, SABCS 2007, #307

16 Cetuximab vs Cetuximab + Carboplatin beim vorbehandelten triple-negativen MBC n CR PR SD CBR (PR+SD 24 wks) PD Cetuximab (%) Cetuximab + Carboplatin (%) Carey, LA, SABCS 2007, #307

17 Cetuximab vs Cetuximab + Carboplatin beim vorbehandelten triple-negativen MBC Zusammenfassung Die Cetuximab Monotherapie wurde aufgrund der stopping rules geschlossen Cetuximab + Carboplatin zeigt eine ORR von 18% und eine CBR von 27% Diese Ansprechrate ist bei intensiv vorbehandelten triple-negativen Patienten klinisch interessant

18 Irinotecan/Carboplatin ± Cetuximab Phase II Studie, n=163 (103 ev.) Strat. für triple negative Patienten R Irinotecan/Carbo Irinotecan/Carbo + Cetuximab PD Cetuximab alone *Irinotecan 100 mg/m 2 d1+8 Carboplatin AUC 2,5 d1+8 q 21days O Shaughnessy, SABCS 2007, #308

19 Irinotecan/Carboplatin ± Cetuximab n Irinotecan/Carbo Irinotecan/Carbo Cetuximab ORR ITT (%) ORR eval. pts (%) ORR triple neg. pts (%) O Shaughnessy, SABCS 2007, #308

20 Irinotecan/Carboplatin ± Cetuximab O Shaughnessy, SABCS 2007, #308

21 IGF-1R Signaltransduktion Michael N Pollak SABCS 2007

22 Hemmung der IGF-1R Signaltransduktion Michael N Pollak SABCS 2007

23 IGF-1R und HER2 Ähnlichkeiten und Unterschiede Beide sind Rezeptor-Tyrosinkinasen Überlappung aktivierter Signaltransduktionswege HER2 wird in einer Liganden-unabhängigen Weise bei ~25% der MC-Patientinnen überexprimiert IGF-1R wird selten überexprimiert und ist bei den meisten MC ligandenabhängig aktiviert IGF-1R Signaltransduktion kann eine Resistenz gegenüber HER2-gerichteter Therapie induzieren Michael N Pollak SABCS 2007

24 mtor Inhibitoren mtor Inhibitoren Hemmung des PI3K /AKT Pathways sowie der Angiogenese

25 Multitarget Tyrosinkinase-Inhibitoren

26 Orale Multitarget TK-Inhibitoren AZD2171: oraler Inhibitor von VEGFR1-3, ckit, PDGFRα Phase II beim refraktären MBC, n=26 (20 eval) ORR=10%; SD=50%; median PFS = 3 Mo Sunitinib + Paclitaxel Paclitaxel 90mg/m2 wkly + Sunitinib 37.5mg/d Phase I; n=20; ORR = 25% Sunitinib + Docetaxel Docetaxel 75mg/m2, d1; Sunitinib 37.5mg d2-14, q 3 wks; n=13, ORR=61.5%

27 Bosutinib: Src Inhibitor Src ist eine non-receptor Tyrosin Kinase Überexpression bei etwa 60% der Mamma-CA Src Campone, et al. SABCS #6062