State of the Art AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Aktuelle Studien. Martina Gropp-Meier

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1 State of the Art 2013 Aktuelle Studien Martina Gropp-Meier

2 Aktuelle Studien First-line - AGO-OVAR 17 / BOOST - AGO-OVAR 18 / TRINOVA-3 Second-line - AGO-OVAR 2.19 / TRINOVA-2 - AGO-OVAR 2.20 / PENELOPE - AGO-OVAR AGO-PRO 1 / Symptom Benefit NOGGO - NOGGO-AGO-TRIAS - IOMedico Treosulfan - AGO-OVAR 2.16 / MITO-8 / STEALTH - NOGGO-PROVE - NOGGO Topo/Pazopanib

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4 AGO-OVAR 17 Eine prospektive randomisierte Phase III Studie zur Evaluierung der optimalen Therapiedauer von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin bei Patientinnen mit primärem epithelialem Ovarial, Tuben- oder Peritonealkarzinom BOOST (Bevacizumab Ovarian Optimal Standard Treatment) LKP: Prof. Dr. med. Jacobus Pfisterer In Kooperation mit den ENGOT Gruppen: GINECO und NSGO ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

5 Bevazizumab beim Ovarialkarzinom Offene Fragen nach GOG 218 und AGO-OVAR 11/ICON7 Optimale Bevacizumab Dosierung - (7.5 mg vs 15 mg)? Optimale Dauer der Bevacizumab Therapie - (12 Mo vs 15 Mo vs bis PD)? - in GOG 218 sind viele Patientinnen de facto bis PD mit Bev behandelt worden - In AGO-OVAR 11/ICON7 ist die Mehrheit der Patientinnen nicht bis PD mit Bev behandelt worden

6 AGO-OVAR 17 Studiendesign 1:1 Bevacizumab 15mg/kg q21 Tage Paclitaxel 175 mg/m² Carboplatin AUC5 q21 Tage 15 Monate = 22 Zyklen R N= 900 Strata Resttumor (ja vs nein) FIGO Stadium (IIB-III vs IV) Gruppe Bevacizumab 15mg/kg q21 Tage Paclitaxel 175 mg/m² Carboplatin AUC5 q21 Tage 30 Monate = 44 Zyklen

7 TRINOVA-3 AGO-OVAR 18 Randomisierte doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zu AMG 386 in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin in der Firstline- Therapie bei Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom FIGO III-IV ENGOT-Ov-2 Trial Sponsor: AMGEN Internationaler Chair: Prof. Dr. Ignace Vergote, Leuven LKP Deutschland: Prof. Dr. Werner Meier, Düsseldorf Clinical Trial.gov Identifier: NCT

8 AMG 386 Hauptvertreter endothelialer zellselektiver Wachstumsfaktoren VEGF VEGFR-1 VEGFR-2 Angiopoietin-1 (Ang1) Angiopoeitin-2 (Ang2) Tie-2 Rezeptor

9 AMG 386 Angiopoeitin-2 ist ein bedeutender Mediator der Gefäßneubildung im Tumorstroma. Überexpression von Angiopoeitin-2 führt zu gesteigerter Gefäßneubildung im Tumor und damit zu Tumorwachstum. Selektive Angiopoeitin-2 Inhibitoren hemmen das Tumorwachstum auch bei gynäkologischen Tumoren, insbesondere beim Ovarialkarzinom.

10 AMG 386 AMG 386 ist ein potenter und selektiver Inhibitor von Angiopoeitinen. Die Angioneogenese wird über Sequestrierung von Ang1 und Ang2 gehemmt. Dabei wird die Interaktion von Ang1 und Ang2 mit dem Tie-2 Rezeptor verhindert. Diese Effekte zeigen sich insbesondere in der Kombination mit Paclitaxel.

11 Design I Studiendesign und Behandlungsschema für Patientinnen, die sich einer primären Debulking-Operation unterzogen haben Combination Therapy Phase Maintenance Phase ICF Signed Screening This may last up to 28 days Randomization 2:1 ARM A: AMG 386* Paclitaxel** Carboplatin** ARM B: AMG 386 Placebo* Paclitaxel** Carboplatin** Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Q3W Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W for 6 cycles Plus AMG mg/kg IV QW or AMG 386 placebo IV QW AMG 386 monotherapy AMG 386 Placebo monotherapy AMG mg/kg IV QW or AMG 386 placebo IV QW for additional 18 months End of Treatment (Completed 18 months of Maintenance therapy or Progressive Disease or Unacceptable Toxicity or Withdrawal of consent or Death) Safety Follow-up (30 to 37 days from last dose of study drug) Long Term Follow-up (Every 3 months for up to 72 months from last subject randomized) *AMG 386/placebo must NOT be administered within 28 days AFTER any major surgery. ** Paclitaxel and carboplatin can be started < 28 days after from any major surgery Up to 7 days from Randomization to 1 st Dose Treatment Phase

12 Design II.. für Patientinnen, bei denen eine Intervalloperation (IDS) geplant ist Combination Therapy Phase Maintenance Phase ICF Signed Screening This may last up to 28 days Randomization 2:1 Arm A: AMG 386* Paclitaxel Carboplatin first 3 cycles Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Q3W Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W Plus AMG mg/kg IV QW or AMG 386 placebo IV QW Arm B: AMG 386 Placebo* Paclitaxel Carboplatin first 3 cycles *cycle 3 day 8 and day 15 doses of AMG 386 or AMG 386 placebo must be omitted Interval Debulking Surgery (IDS) (Details on Section 6.4.1) Arm A: AMG 386** Paclitaxel Carboplatin next 3 cycles Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Q3W Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W Plus AMG mg/kg IV QW or AMG 386 placebo IV QW Arm B: AMG 386 Placebo** Paclitaxel Carboplatin next 3 cycles **Restart AMG 386 or AMG 386 placebo no sooner than 28 days after IDS AMG 386 monotherapy AMG mg/kg IV QW or AMG 386 placebo IV QW for additional 18 months AMG 386 Placebo monotherapy End of Treatment (Completed 18 months of Maintenance therapy or Progressive Disease or Unacceptable Toxicity or Withdrawal of consent or Death) Safety Follow-up (30 to 37 days from last dose of study drug) Long Term Follow-up (Every 3 months for up to 72 months from last subject randomized) Up to 7 days from randomization to 1 st dose Treatment Phase

13 Companion Studie Forschungsprojekt zur Gewinnung von Tumorgewebeproben bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, primärem Peritonealkarzinom oder Tubenkarzinom im Stadium III oder IV Analyse und Identifizierung von Biomarkern aus Genexpressionen (RNA), somatischen Mutationen (Tumor DNA) oder durch Metabolik Analysen Ziel ist die Identifizierung eines Biomarkers, bei dem ein Zusammenhang mit dem therapeutischen Ergebnis bestehen kann, einschliesslich (ohne Begrenzung) der klinischen Response, Krankheitsprogression, Überleben, Toxizität und/oder Häufigkeit von Adverse Events bei Patientinnen Separat zur Studie AGO-OVAR18 / TRINOVA 3, da zusätzliche Studie und kein Subprojekt Tumorblock der primären Debulking OP (fresh-frozen) International 1500 Patientinnen geplant 14 teilnehmende Zentren in Deutschland

14 A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial of Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) Plus AMG 386 or Placebo in Women with Recurrent Partially Platinum Sensitive or Resistant Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancers ENGOT-Ov-6 Trial LKP Deutschland: PD Dr. Christian Kurzeder

15 R a n d o m i z a t i o n E n d o f T r e a t m e n t ( R a d i o l o g i c P r o g r e s s i v e D i s e a s e o r U n a c c e p t a b l e T o x i c i t y o r C o n s e n t W i t h d r a w a l o r D e a t h ) S a f e t y F o l l o w - u p ( 3 0 t o 3 7 d a y s f r o m l a s t d o s e o f a l l s t u d y d r u g s ) L o n g T e r m F o l l o w - u p t h s f r o m l a s t s u b j e c t r a n d o m i z e d ) Study Schema ARM A: Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) 50 mg/m² IV Q4W Blinded AMG mg/kg IV QW I C F S i g n e d S c r e e n i n g ARM B: Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) 50 mg/m² IV Q4W Blinded AMG 386 placebo IV QW ( E v e r y 3 m o n t h s f o r u p t o 6 0 m o n Screening Period may last up to 28 days Up to 7 days from Randomization to 1 st Dose Treatment continues in 28 day dosing schedule

16 AGO-OVAR 2.20 / PENELOPE A two-part, randomized Phase II, double-blind, multicentre trial assessing the efficacy and safety of Pertuzumab in combination with standard chemotherapy vs. Placebo plus standard chemotherapy in women with recurrent, platinum-resistant epithelial ovarian cancer and low mrna expression levels of HER3 ENGOT Ov-14 Trial Roche MO28113 LKP Deutschland PD Dr. med. Christian Kurzeder

17 Pertuzumab Presence of HER2 heterodimers HER3 HER2 Ras sos grb2 shc P P P Raf MEK MAPK P P P Phosphorylated receptors FOXO GSK Low HER3 mrna HRG-HER3-HER2 signaling down-regulates HER3 mrna

18 TOC3258g: PFS in Abhängigkeit von der HER3 mrna Expression Alle Patienten Gem Gem+ Pertuz Median (mo) Hazard Ratio* 0.66 (95% CI) (0.43,1.03) P-Wert* ORR-n(%) 3 (5) 9(14) Niedrige HER3 Expression (< 50. Perzentile, N=61) Hohe HER3 Expression (>= 50. Perzentile, N=61) Interaktion HR = 5.26

19 TOC3258g: Hämatologische und kardiale Nebenwirkungen

20 Study design Part 1: Safety Run-In Patients with epithelial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer, with low HER3 mrna expression (n=30) R E G I S T R A T I O N Pertuzumab + chemotherapy Pertuzumab + Topotecan (Cohort 1) Paclitaxel (Cohort 2) Choice of chemotherapy at investigator s discretion Until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death Low HER3 mrna 2.81 by qrt-pcr Cobas z480 instrument Primary endpoint: safety and tolerability (includes stopping rules) IDMC will review safety data after all pts have completed 3 cycles of therapy & make recommendation to include topotecan and/or paclitaxel in Part 2 of the trial Secondary endpoint: PFS

21 Study design Part 2 ARM 1 Patients with epithelial ovarian primary peritoneal or fallopian tube cancer, with low HER3 mrna expression (n~154) 1:1 ratio R A N D O M I S A T I O N Pertuzumab + Topotecan, paclitaxel or gemcitabine Choice of chemotherapy at investigator s discretion Until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death ARM 2 Placebo + Topotecan, paclitaxel or gemcitabine Choice of chemotherapy at investigator s discretion Until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death Stratification factors: selected chemo cohort (topotecan vs. paclitaxel vs. gemcitabine), previous anti-angiogenic therapy (Y/N), treatment free interval since platinum therapy (<3 vs. 3-6 months prior to first study treatment) Primary endpoint: PFS (after 109 events), data expected April/May % power to detect improvement from 1.4 to 2.8 months, HR 0.5 Secondary endpoints: OS for a minimum of 12 months, ORR, safety, PFI Bio, QoL

22 AGO-OVAR 2.21 ENGOT ov18 Eine multinationale, randomisierte Phase III Studie zur Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit von Bevacizumab mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin/Carboplatin im Vergleich zu Bevacizumab mit Gemcitabine/Carboplatin bei Patientinnen mit platin-sensiblen Ovarial-, Tuben oder Peritonealkarzinom. Internationaler Vorsitz: Prof. Dr. med. Jacobus Pfisterer LKP Deutschland: Dr. med. Klaus Baumann Eine klinische Prüfung in Zusammenarbeit mit der ENGOT / GCIG

23 Studiendesign 1:1 R Bevacizumab 15mg/kg q3w bis PD Gemcitabin 1000 mg/m² d1 und 8 Carboplatin AUC 4 d 1 q3w N = 870 Bevacizumab 10mg/kg q2w Bevacizumab 15mg/kg q3w bis PD PLD 30 mg/m² d1 Carboplatin AUC 5 d 1 q4w Stratifizierungsfaktoren platinfreies Intervall (6-12 Monate vs. > 12 Monate) bei Patientinnen mit Rezidiv-Operation: Resttumor (ja vs. nein) bei Patientinnen ohne Rezidiv-Operation: Resttumor = ja vorhergehende antiangiogenetische Behandlung (ja vs. nein) teilnehmende Studiengruppe

24 AGO-PRO 1 /Symptom Benefit Eine Studie der GCIG Verbessert eine palliative Chemotherapie die Symptome bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom? Internationaler Vorsitz: LKP national: Prof. Michael Friedlander PD Dr. Felix Hilpert

25 NOGGO-AGO-Ovar 2.18-TRIAS Randomisierte doppelt-verblindete, Placebokontrollierte multizentrische Phase-II-Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sorafenib kombiniert mit der Standardtherapie mit Topotecan bei Patientinnen mit Platinresistentem rezidiviertem Ovarial-Karzinom.

26 MITO 8 / AGO-OVAR 2.16 / STEALTH Liposomale doxorubicin vs Carboplatin/ Paclitaxel in patients with ovarian cancer recurrence between six and twelve months after previous platinum based chemotherapy.

27 Kontaktadressen AGO-Studiengruppe Kaiser-Friedrich-Ring Wiesbaden Tel.: Fax: NOGGO e.v. Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie c/o Charité Universitätsmedizin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Frauenheilkunde Augustenburger Platz 1 D Berlin Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) info@noggo.de Internet: