Adjuvante und neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

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1 Pankreaszentrum München Adjuvante und neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms Axel Kleespies Chirurgische Klinik und Poliklinik - Campus Großhadern und Campus Innenstadt Klinikum der Universität München axel.kleespies@med.uni-muenchen.de

2 Inzidenz Stelle (4,0 %) Stelle (2,9 %)

3 Inzidenz Zahl der Neuerkrankungen steigt um 52% in 10 Jahren keine Steigerung der Inzidenz sondern geburtenstarke Jahrgänge!

4 Das Problem 5-JÜR ~ 5%, medianes Überleben 6 Monate (alle PCa) 1-JÜR unter Gemcitabin < 20%, Chirurgie: einzige potentiell kurative Therapie (~ 20% resektabel) 5-JÜR 10-25%, 10-JÜR 1-13% ausgeprägte Chemoresistenz (schnelle Tumorprogression) frühe postoperativ Rezidive und Metastasen (~ 80%, <2J) Jährliche Inzidenz ~ jährliche Mortalität

5 Chirurgische Therapie Diagnostik (Endo-Sono, Dünnschicht tripple Kontrast CT, ggf. MRT/PET) Gefäß encasement < 180, Kontakt < 50%, BG- Lamelle zur AMS Resektionstechniken (PPPD = Kausch-Whipple) Lymphadenektomie (D2 anstatt D3: Morbidität ) erweiterte Resektionen oder venöser Gefäßersatz: vergleichbare Ergebnisse retropankreatische Absetzungsränder: R1 ~ 60% (CRM) Vorbehandlung bei sog. Borderline-Resektabilität?

6 Onkologische Therapie adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001) Gemcitabine ist 5-FU adjuvant überlegen (RTOG-9704 / CONKO-001) Gem. adjuvant ist etabliert (21% vs. 9% 5-JÜR) (RTOG-9704 /CONKO-001) 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3) keine Evidenz für neo-/adjuvante RCTx (ESPAC-1) Gemcitabin Standard: (S3-Leitlinie 2007) adjuvant, additiv (R1)

7 ESPAC-1 Radiochemotherapie (RCT) 40 Gy (2 x 20 Gy in je 10 Fraktionen, 2-wöchiges Intervall) 5-FU 500 mg/m 2 Bolus i.v. d1-3 mit jeder 20 Gy Fraktion Chemotherapie (CT, 6 Zyklen) 548 Screening FA 20 mg/m 2 Bolus i.v. 5-FU 425 mg/m 2 Bolus i.v. d1-5 q4w 541 eingeschlossen Kombination: RCT CT 7 ausgeschlossen 285 randomisiert für 2 x 2 factorial 68 randomisiert für RCT 188 randomisiert für CT 69 Observ ation 70 RCT 74 CT 72 RCT + CT 35 no RCT 33 RCT 96 no CT 92 CT Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

8 ESPAC-1 ESPAC-1 Adjuvant Trial CT (5-FU/FA) vs. Ø CT 2 x 2 faktorielle Analyse R CT (n=147) (CT oder RCT CT) Ø CT (n=142) (Observation oder RCT) Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

9 ESPAC-1 OS: CT: 20.1 mo. keine CT: 15.5 mo. 5-JÜR: CT: 21% keine CT: 8% p = HR = 0.71 ( ) Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

10 ESPAC-1 Kritik ESPAC-1 2 x 2 faktorielle Analyse Hohe Rate der Non-Compliance: 147 Patienten randomisiert für Chemotherapie (± RTx) 122 (83%) Patienten evaluierbar 33% brachen die Chemotherapie vorzeitig ab (< 6 Zyklen) 17% erhielten keine Chemotherapie Therapie wie geplant nur bei 61 (50%) der Patienten Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

11 CONKO Patienten bis 6 Wo nach Pankreasresektion Stratifikation: R, T, N Gemcitabin für 6 Monate Beobachtung für 6 Monate primärer Endpunkt = DFS Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

12 CONKO-001 Chemotherapie mit Gemcitabin Median: 13.4 Monate (95% CI, 11.4; 15.3) Observation Median: 6.9 Monate (95% CI, 6.1; 7.8) log rank: p<0.001 DFS = primärer Endpunkt Monate Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

13 CONKO-001 Chemotherapie mit Gemcitabin Median: 22.1 Monate Observation Median: 20.2 Monate log rank: p= Jahres Überleben: 22.5% vs. 11.5% Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

14 CONKO-001 update 2008 Chemotherapie mit Gemcitabin Median: 22.8 Monate Observation Median: 20.2 Monate log rank: p= Jahres Überleben: 21 % vs. 9 % Neuhaus P, ASCO 2008: Abstract # LBA 4504

15 S3- Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms Nach einer R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms soll in den UICC Stadien I III und bei Performancestatus ECOG 0 2 eine adjuvante Chemotherapie ohne Altersbeschränkung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)... Gemcitabin wird als adjuvante Standardtherapie für 6 Monate empfohlen, eine Therapie mit 5-FU ist ebenfalls möglich (Empfehlungsgrad A)... Auch bei R1-Resektion soll eine additive Therapie mit Gemcitabin über 6 Monate durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A)... Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45:

16 CONKO-001 Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

17 CONKO-001 Oettle H, JAMA 2007; 297: 267

18 ESPAC-3 Vergleich 5-FU / Gemcitabin, , 16 Staaten, n=1088 Pat. Kontrollarm 2003 geschlossen Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

19 ESPAC-3 OS (5-FU vs. Gem.) PFS (5-FU vs. Gem.) 23,0 vs. 23,6 Monate 14,1 vs. 14,3 Monate Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

20 ESPAC-3 treatment related SAE: Gemcitabin: 7,5% 5-FU: 14% (p<0,001) Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073

21 adjuvante RCT S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom : Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45:

22 ESPAC-1 OS: RCT: 15.9 mo. keine RCT: 17.9 mo. 5-JÜR: RCT: 10% keine RCT: 20% p = 0.05 HR = 1.28 ( ) Neoptolemos JP, NEJM 2004; 350: 1200

23 RTOG Phase III, adjuvante Therapie nach R0/R1 Resektion 538 Patienten, 451 analysierbar primärer Endpunkt = Überleben Gem 3 wks 5-FU + RT Gem 3 months R 5-FU 3 wks 5-FU + RT 5-FU 3 months CT Gem 1000mg/m 2 wkly x 3, 5-FU 250 mg/m 2 /d CI 3 wks 1-2 wks after CT CRT 50.4 Gy, 1.8 Gy / Fx 5-FU 250 mg/m 2 /d CI 5.5 wks 3-5 wks after CRT CT Gem 1000mg/m 2 wkly 3/4 wks 5-FU 250 mg/m 2 /d CI 4/6 wks 3 months Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019

24 RTOG CRT + Gem: 20.5 Mo. vs. CRT + 5-FU: 16.9 Mo. HR 0.82 [ ], log rank: p=0.09 Regine WF, JAMA 2008; 299: 1019

25 CapRI Virginia Mason Protokoll 2003 (Interferon-α2 α2b, Cisplatin, 50,4 Gy 5-FU) 5y - DFS 50%, hohe Toxizität Märten A, ASCO 2010

26 CapRI OS DFS: CRI: 32.1 mo. 5-FU: 28.4 mo. CRI: 24.8 mo. 5-FU: 22.1 mo. Märten A, ASCO 2010

27 CapRI Märten A, ASCO 2010

28 CapRI Kritik CapRI hohe Toxizität kein Vorteil im DFS / OS offensichtliche Patientenselektion nur 1/5 der Patienten eingeschlossen Ergebnisse der 5-FU Kontrolle um 30% besser als in ESPAC-1

29 Studien zur adjuvanten Therapie AIO CONKO-005 (R0) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Erlotinib CONKO-006 (R1) Gemcitabin vs. Gemcitabin + Sorafenib Europa ESPAC-4 Gemcitabin vs. Gemcitabin + Capecitabine EORTC: 2 Zyklen Gem Gem/RT Gemcitabin

30 Neoadjuvante Therapie S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom : Adler G, Z Gastroenterol 2007; 45: 487

31 Neoadjuvante Therapie Begrifflichkeiten Onkologie: Neoadjuvante Therapie Konversionstherapie (palliative Therapie) Begrifflichkeiten Chirurgie: primär resektabel, potentiell resektabel, grenzwertig resektabel, irresektabel Neoadjuvante Therapie: primär / potentiell resektabel Konversionstherapie: grenzwertig / irresektabel

32 Neoadjuvante Therapie theoretische Vorteile einer neoadjuvanten Therapie: downsizing Erhöhung der R0 Resektabilität Devitalisierung des Tumors Vermeidung frühzeitiger Rezidive frühe systemische Therapie bei potentiell systemischer Erkrankung keine Verzögerung durch OP-Komplikationen /Therapie mehr Pat. zugänglich Bessere Bestrahlungsplanung Selektionskriterium Tumorbiologie für OP-Indikation (Erhöhung der Resektabilität / Resektionsquote)

33 Studienlage neoadjuvante Tx Anzahl publizierter Studien / Übersichten Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

34 Studienlage neoadjuvante Tx Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II) Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

35 Studienlage neoadjuvante Tx Eingesetzte Chemotherapie / Bestrahlung in 111 Studien (56 Phase I/II) 50% Phase I / II Studien bisher keine publizierten RCT einzige RCT vorzeitig geschlossen Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

36 Studienlage neoadjuvante Tx Brunner TB, BMC Cancer 2007; 7: 41

37 Studienlage neoadjuvante Tx Resektionsquote nach neoadjuvanter Therapie in 111 Studien primär resektables PCa primär irresektables PCa Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

38 Zusammenfassung Resektionsquote und Überleben Gillen S, PLoS Med 2010; 7: 4

39 Zusammenfassung adjuvante CTx ist Standard (ESPAC-1 /CONKO-001/ESPAC3) 5-FU und Gem. vergleichbar (23% vs. 23,6% 5-JÜR) (ESPAC-3) keine Evidenz für adjuvante RCTx (ESPAC-1/CapRI/RTOG9704) keine Evidenz für neoadjuvante Therapie (keine RCT!) Mögliche Indikation bei LAPC Begrifflichkeiten und Resektionskriterien müssen definiert werden Gemcitabin Standard: adjuvant, additiv (R1), 5-FU möglich (Capecitabine?) (S3-Leitlinie 2007) Kombinationstherapie? FOLFIRINOX?

40 Das Bild kann nicht angezeigt werden. Dieser Computer verfügt möglicherweise über zu wenig Arbeitsspeicher, um das Bild zu öffnen, oder das Bild ist beschädigt. Starten Sie den Computer neu, und öffnen Sie dann erneut die Datei. Wenn weiterhin das rote x angezeigt wird, müssen Sie das Bild möglicherweise löschen und dann erneut einfügen. ASCO-GI 2011 neoadjuvante Therapie Patienten: n=36 LAPC (primär irres. PCa, UICC III) kurative Resektion nach CTx, RCTx retrospektiv, matched pairs: primär UICC II Ergebnisse: keine Unterschied im OS keine Korrel: Tx-Ansprechen und Überleben Limitation: 70% Pfortaderinfiltration (Grund für Irresekt.) 83% keine LK-Met.

41 ASCO-GI 2011 neoadjuvante Therapie Patienten: n=29 PCa, borderline Resektabilität (pot. resekt.), keine Metastasen Induktion (n=27): Gem.+FU/FA RCTx (n=24): 5-FU+Oxaliplatin., 50.4 Gy /6 Wo. Reevaluation (n=21) chirurgische Exploration (n=19) Resektion (n=9) downstaging + resektion in 31%, Toxizität (G3/G4: 25-50%) OS FFS

42 ASCO-GI 2011 neoadjuvante Therapie n=12 LAPC (AHBPA, SSO 2009) prospektiv ( ), 9/12 Männer, Alter: 58J., ECOG PS 0-1 Time to treatment failure