Duktales Pankreaskarzinom. ein Update

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1 Duktales Pankreaskarzinom ein Update Univ. Klinik für Chirurgie Medizinische Universität Wien

2 Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25) Neuerkrankungen und Sterbefälle pro Jahr seit Neuerkrankungen: 1526 Sterbefälle: Statistik Austria, 2012

3 Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25) Erkrankungsausmaß bei Diagnose 30,0 25,0 20,0 ca. 290 (20%) Patienten sind primär resektabel 15,0 10,0 5,0 - % Carcinoma in Situ Lokalisiert Regionalisiert Disseminiert Unbekannt DCO-Fälle2) Q: STATISTIK AUSTRIA, Österreichisches Krebsregister (Stand ). DCO = Death Certificate Only.

4 Herausforderungen beim Pankreaskarzinom 52% (120/329) Hohe Rezidivrate nach R 0 Resektion Total recurrence 70% (229/329) Katz et al. Ann Surg Oncol (2009) 16:

5 Herausforderungen beim Pankreaskarzinom Schwierige Diagnose Variable Beurteilung der Resektabilität Komplikationsmanagement Technisch anspruchsvolle Operation: Morbidität, Mortalität Histologische Aufarbeitung R 0 Klassifikation Stellenwert der Chemo- und Strahlentherapie

6 Aktuelle Behandlungskonzepte Up to date Interdisziplinäres Management: Diagnostik und Therapie Bedingte histologische Diagnosesicherung vor Operation Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität: Standardisierung Histo-pathologische R 0 Klassifikation: Standardisierung Neoadjuvante Therapie: Downstaging (Studien!) Zentrumsbildung: Steigerung der Behandlungsqualität

7 Interdisziplinäres Management Chirurgie Anästhesie und Intensivmedizin Multimodale Diagnostik Onkologie Pathologie Tumorboard Gastroenterologie- Hepatologie Radiologie- Intervent.Radiologie Multimodale Therapie Strahlentherapie

8 Präoperative Diagnosesicherung Diagnose: Tumor-Staging: Resektabilität: MDCT, MRT, Endosono / Biopsie MDCT, MRT, Endosono, PET-CT MDCT, (MRT), Endosono MDCT= Multidetector computed tomography

9 Präoperative Diagnosesicherung Radiologische Diagnose: Direkte und indirekte Tumor-Zeichen

10 Präoperative Diagnosesicherung Histologische Diagnosesicherung bei Pankreaskarzinom Methode Sensitivität ERCP Bürste 30% ERCP Bürste + Zange 62% US/CT gezielt 60-70% EUS gezielt 80-90%

11 Präoperative Diagnosesicherung Histologische Diagnosesicherung vor Chemo- / Strahlentherapie bei unklaren Befunden in bildgebender Diagnostik Endosonographie+Biopsie > ERCP

12 Präoperative (ERCP) Drainage ERCP nur bei Cholangitis oder ausgeprägter Cholestase

13 Präoperative (ERCP) Drainage Kein Stent, wenn primär resektabel Hat keinen Einfluß auf die Mortalität Verursacht mehr postoperative Infektionskomplikationen* Kann die Lebensqualität verbessern nur mit Plastikstents oder beschichteten Metallstents erfolgen bei Pat. mit einem Bili > 15mg/dl bei Cholangitis bei Gerinnungsproblemen bei langem Intervall bis zur OP oder vor neoadjuvanter Therapie * NA. van der Gaag. NEJM 2010;362:129-37

14 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität Resektabel Borderline Nicht resektabel Infiltration der Pfortader

15 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität Tumor Gefäßkontakt Wahrscheinlichkeit Gefäßinvasion Grad 0: kein Kontakt 0% Grad 1: < % Grad 2: ca. 40% Grad 3: ca. 90% Grad 4: > % Tara S Kent et al. HPB 2010, 12, Lu, AJR 1997, O Malley AJR 1999

16 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität The Varadhachary/Katz CT staging system for adenocarcinoma of the pancreatic head and uncinate process Varadhachary GR. et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:

17 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität Primär resektabel Lokal fortgeschritten borderline resektabel Lokal fortgeschritten nicht resektabel Metastasiert Operation Neoadjuvante Therapie (Neoadjuvante) Therapie (Palliative) Therapie

18 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität Grad 1: < 90 resektabel

19 Standardisierte Beurteilung der Resektabilität Grad 3: > 180 Umschriebene Venen-Infiltration Lokal fortgeschritten, borderline

20 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Primär resektabel Lokal fortgeschritten borderline resektabel Lokal fortgeschritten nicht resektabel Metastasiert Operation Neodjuvante (Neoadjuvante) Palliation Therapie Therapie Resektabilität Rezidivfreiheit Resektabilität

21 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e : 1-15

22 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e : 1-15

23 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e : 1-15

24 Downstaging durch neoadjuvante Therapie 2002 Marimastat 5-FU bolus 2004 Tipifarnib FU/LV Oxaliplatin Capecitabine Exatecan Irinotecan Pemetrexed Cisplatin Oxaliplatin Docetaxel Capecitabine Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Gemcitabine Gemcitabin e+ Erlotinib FOLFOXIRI Gestaltung: G Kornek 2010 = No significant benefit observed versus gemcitabine a = Significant benefit versus gemcitabine alone

25 Downstaging durch neoadjuvante Therapie möglichst effektivste Therapie mit höchster Ansprechrate: Folfirinox (ORR 31%) Gem plus Platin (Oxaliplatin) (ORR 27%) Nab-Paclitaxel (ORR 23% bzw. 29% gemäß Investigatorassessment) Gem (ORR 10%) +/- Erlotinib? mit/ohne Radiotherapie? Wenige randomisierte Studien für RCT: Gem +/- RT Gestaltung: G Kornek

26 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Randomisierte Phase-III-Studien: Radiochemotherapie (RCT) bei LAPC Studie Regimen RCT RT CT P -Wert vor dem Jahr 2000 GITSG 1988 ECOG Cohen 2005 RT vs. RCT (5-FU + 60 Gy RT) RT vs. RCT (5-FU, Mitomycin C + 59 Gy RT) nach dem Jahr 2000 FFCD GEM vs. RCT Chauffert (GEM, Cisplatin, 60 Gy 2006 RT) ECOG Loehrer 2008 GEM vs. RCT (GEM/50.4 Gy RT) 40 Wochen 20 Wochen < Monate 7.1 Monate Monate 13 Monate Monate 9.2 Monate.017 LAP 07 Hammel 2013 Gestaltung: G Kornek GEM+/-Erlotinib vs. RCT (54 Gy RT GEM+/- Erlotinib) 15.3 Monate 16.5 Monate 5-FU = 5-Fluorouracil; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD = Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM = Gemcitabine; GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group; Gy = Gray; P value = probability value; RT Radiotherapie.83

27 Downstaging durch neoadjuvante Therapie Standardisierte Strahlentherapie Neoadjuvante Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PDAC

28 Neoadjuvante Therapie: Studien PANCREATIC CANCER ABCSG-P02 RANDOMIZED PHASE II TRIAL OF MODIFIED FOLFIRINOX vs. FOLFIRINOX + RCT IN PATIENTS WITH LOCALLY-ADVANCED, non-resectable PANCREATIC CANCER* LAPC (n=68) mod. FOLFOXIRI (6 Mo)* mod. FOLFOXIRI (3 Mo) XRT (50.4 Gy)+Cape OP OP Primärer Endpunkt: R 0 Resektionsrate (CT 10% vs. RCT 40%) Weitere Endpunkte: Gestaltung: G Kornek Ansprechraten PFS Gesamtüberleben Toxizität

29 Task Force Pankreas Adenokarzinom des Pankreas P01 P02 Resektabel Borderline Lokal fortgeschritten nicht metastasiert Minimal Metastasiert P04 Studie: neoadjuvante Kurzzeit Radiatio Studie: Neoadjuvante Chemotherapie vs. Radio-chemotherapie Studie: Neoadjuvante Chemotherapie vs. Radiochemotherapie Studie: neoadjuvante Chemotherapie Resektion P03 Adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie + Radiochemoth.

30 Potential Alternative Treatment Strategies Raising Hope for the Near Future Targeting of tumor desmoplasia Stromal SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein), an albumine-binding protein overexpressed in APC with nab-paclitaxel Hyaluronan with PEGylated human rec. PH20 hyaluronidase Inhibition of the Hedgehog cellular signaling pathway (IPI Gem) Targeting of biomarkers / other signaling pathways CXC receptor 4 Insulin-like growth factor receptor Transforming growth factor ß Potential biomarkers that predict treatment response Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hent1) seems to be a valid predictive biomarker for response to gemcitabine Smad 4 expression status: loss might be predictive for adjuvant chemotherapy benefit Gestaltung: G Kornek Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29(34): Olive KP, et al. Science. 2009;324(5933): Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19): Voutsadakis IA, et al. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(11): Bachet JB et al. Ann Oncol. 2012;23:

31 Standardisierte pathologische Aufarbeitung und Befundung R1 = RR 1mm Lymphovasculäre- infiltration Esposito I. et al. Most pancreatic cancer resections are R 1 resections. Ann Surg Oncol. 2008;15:

32 Zentrumsbildung Systematic review and meta-analysis of the volume outcome relationship in pancreatic surgery Hospital volume and postoperative mortality G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98:

33 Zentrumsbildung Systematic review and meta-analysis of the volume outcome relationship in pancreatic surgery Hospital volume and 5-year survival G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98:

34 Zentrumsbildung Dustin M. Walters et al. Ann Surg Oncol; 2011 Pancreas-Protocol Imaging at a High-Volume Center Leads to Improved Preoperative Staging of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma >50% Änderung des Behandlungskonzepts Management changes based on repeat cross-sectional imaging. RS resectable; BR borderline resectable; UR unresectable

35 Zentrumsbildung Häufigkeit von Pankreaskarzinom Operationen in Österreichischen Krankenhäusern 7% 7% 22% 64% n= 55 Chirurgische Abteilungen in Österreich >20/Jahr 11-20/Jahr 5-10/Jahr <5/Jahr Persönliche Kommunikation

36 Zusammenfassung 1 Up to date Das duktale Pankreaskarzinom stellt eine Herausforderung für Diagnostik und Therapie dar Durch Zentrumsbildung Interdisziplinäres Management Hochauflösende (MDCT, MRT, Endosono) Diagnostik können eine hohe Behandlungsqualität erreicht und unnötige Interventionen verhindert werden

37 Zusammenfassung 2 Up to date Eine Standardisierung folgender Bereiche ist wichtig: Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität Pathologische Aufarbeitung und Befundung Multimodale (neoadjuvante) Behandlungsprotokolle

38 Zusammenfassung 3 Up to date Der Stellenwert neo-/adjuvanter Therapieprotokolle sollte im Rahmen multizentrischer Studien beurteilt werden

39 Task Force Pankreas Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Radiologie Onkologie Chirurgie Gastroenterologie -Hepatologie Pathologie Strahlentherapie Focus: Duktales Pankreaskarzinom

40 Task Force Pankreas Radiologie Onkologie Chirurgie Gastroenterologie -Hepatologie Pathologie Strahlentherapie Focus: Duktales Pankreaskarzinom