Rektumkarzinom Neue Entwicklungen neue mögliche Standards

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1 Rektumkarzinom Neue Entwicklungen neue mögliche Standards R.-D. Hofheinz Onkologisches Zentrum, III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg Die perioperative Radio- bzw. Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms war in den vergangenen Jahren Gegenstand mehrerer wichtiger randomisierter Studien. Die Langzeit-Daten der Holländischen TME -Studie (TME-Chirurgie +/- 5x5 Gy neoadjuvant) wurden Ende 2007 publiziert. Nach einem medianen Follow-up von 6,1 Jahren lag die Lokalrezidivrate im 5x5 Gy-Arm bei 5,6%, im Arm mit alleiniger Chirurgie bei 10,9% (Peeters et al. Ann Surg 2007). Der Unterschied war signifikant. Das 5-Jahresüberleben lag jedoch zwischen 63 und 64% in beiden Armen im gleichen Bereich. Der Effekt der Strahlentherapie zeigte sich insbesondere bei Patienten mit Tumoren im mittleren Rektum-Drittel und bei Patienten mit unauffälligem zirkumferentiellen Resektionsrand. Damit ist die Rolle der Strahlentherapie im multimodalen Konzept erneut bestätigt. Die vergleichsweise schlechten 5-Jahresüberlebensdaten zeigen jedoch, dass der größten Optimierungsbedarf in der perioperativen Systemtherapie liegt. Im Folgenden sollen folgende Punkte insbesondere auch vor dem Hintergrund der neuen Leitlinien diskutiert werden: (i) Neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie im klinischen Stadium II und III? (ii) Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und kurativer Resektion? (iii) Wo steht die neoadjuvante intensivierte Radiochemotherapie? ad (i) Neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie im klinischen Stadium II und III? Im klinischen Stadium I ist beim Rektumkarzinom eine perioperative Therapie nicht indiziert. Rektumkarzinome haben im Stadium I nach alleiniger State of the art - Chirugie eine sehr niedrige Lokalrezidiv- und Fernmetastasierungsrate. Gleichwohl

2 sind z.b. in der Holländischen TME-Studie Patienten im klinischen Stadium I eingeschlossen worden. In der Subgruppe dieser Patienten zeigte sich jedoch kein signifikanter Benefit hinsichtlich der Lokalrezidivrate zwischen den neoadjuvante radiotherapierten und den sofort operierten Patienten im Stadium I. Im Stadium II und III ist die neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie angezeigt. In Metaanalysen wurde für die präoperative Radiotherapie eine im Vergleich mit postoperativer Bestrahlung bessere Effektivität gezeigt. Die Deutsche Rektumkarzinomstudie (CAO/ARO/AIO-94) zur adjuvanten und neoadjuvanten Radiochemotherapie hat für das Stadium II und III die neoadjuvante Radiochemotherapie klar als einen möglichen Standard definiert (Sauer et al. New Engl J Med 2004): Die Lokalrezidivrate, die Akut- und die Langzeittoxizität waren im Arm mit der präoperativen Radiochemotherapie signifikant besser. Allerdings ist das Problem des Overstagings bei etwa 15-20% der Patienten anzusprechen. Für die Beurteilung der Chance auf einen freien zirkumferentiellen Resektionsrand gewinnt die MRT-Diagnostik zunehmen an Boden (vgl. Beitrag von Prof. Rödel im Tagungsband). Die präoperative Radiotherapie für das obere Rektumdrittel wird kontrovers diskutiert. In den neuen Leitlinien werden zwei Behandlungsoptionen für Patienten mit Tumoren im oberen Rektumdrittel (> cm ab Anokutanlinie, gemessen mit einem starren Rektoskop) genannt (Schmiegel et al. im Druck): (i) Primäre Resektion des Primärtumors und adjuvante Therapie wie beim Kolonkarzinom oder (ii) perioperative Radiochemotherapie wie beim Rektumkarzinom. In den amerikanischen Rektumstudien, die die postoperative Radiochemotherapie in den Stadien II und III beim Rektumkarzinom als Standard definierten, waren nur Karzinome bis 12 cm (gemessen ab der Anokutanlinie) eingeschlossen, und in der holländischen TME-Studie wurde bei Tumoren im oberen Drittel keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivrate beobachtet. Auf der anderen Seite fand sich in der britischen MRC-CR07-Studie (bislang nur als Abstrakt vorgestellt; vgl. Sebag-Montefiore et al. ASCO 2006) ein Vorteil der prinzipiellen neoadjuvanten Radiotherapie (5x5 Gy) für alle Patienten und alle Rektumdrittel im Vergleich mit der auf Hochrisikopatienten (Befall des zirkumferentiellen Resektionsrandes) beschränkten postoperativen Radiochemotherapie. Auch in der Subgruppenanalyse der CAO/ARO/AIO-Studie-94 zeigte sich für Patienten mit Tumoren im oberen Drittel a) Rezidivraten, die eher Rektum- als mit Kolonkarzinomen entsprachen und b) ein Benefit der neoadjuvanten

3 Radiochemotherapie. Eine Studie, die die optimierte chirurgische Therapie von Patienten im oberen Drittel untersucht (GAST-05 Studie; partielle versus totale mesorektale Resektion PME versus TME) ist in Deutschalnd in diesem Jahr angelaufen (Kontakt: Prof. Becker und Dr. Liersch, Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Göttingen). Die Frage, ob eine 5x5Gy Kurzzeittherapie oder eine Langzeitradiatio (bzw. Radiochemotherapie) erfolgen sollte, kann abschließend beantwortet werden. Der Text der neuen Leitlinie ist für die Differentialtherapie in diesem Punkte hilfreich: In Situationen, in denen ein Downsizing angestrebt wird (T4-Tumore, nicht ausreichender Sicherheitsabstand im Dünnschicht-MRT zur mesorektalen Faszie Abstand 1mm oder weniger oder erwünschter Sphinkterhalt bei Tumoren im unteren Drittel), soll der präoperativen Radiochemotherapie der Vorzug vor einer Kurzzeit-Radiotherapie gegeben werden. Bei ct3-tumoren oder cn+ Tumoren, bei denen kein Downsizing angestrebt wird, kann die präoperative Therapie entweder als Radiochemotherapie oder als Kurzzeitbestrahlung erfolgen. Die Frage 5x5 versus Langzeitradiochemotherapie wird in einer großen Studie im Berliner Raum beantwortet. Ergebnisse hierzu liegen allerdings noch nicht vor. Die einzige zu dieser Fragestellung publizierte Studie stammt aus Polen und bezieht sich lediglich auf tastbare Tumoren im unteren Rektumdrittel. Primäres Zielkriterium war hier die Rate an Sphinktererhalt. Die Studie weist etliche Schwächen auf (Staging, Applikation der Chemotherapie etc.) und ist daher nur eingeschränkt beurteilbar. In dieser Studie hatte die neoadjuvante konventionell fraktionierte Radiochemotherapie ein signifikant überlegenes Ergebnis hinsichtlich Downsizing und Downstaging und eine niedrigere R1-Resektionsrate im Vergleich mit der 5x5 Gy Radiatio gezeigt (Bujko et al. Br J Surg 2006 und Radiother Oncol 2004). Die Rate an Sphinktererhalt war jedoch in beiden Armen gleich und die Überlebensraten waren identisch. Falls eine neoadjuvante Radiochemotherapie erwogen wird, sollte eine 5- Fluorouracil-(5-FU) Monotherapie (+/- Folinsäure) erfolgen. Die Frage, ob zu einer konventionell fraktionierten Radiotherapie die Addition von 5-FU Sinn macht, haben zwei ähnlich konzipierte Studien der FFCD und der EORTC mit ja beantwortet (EORTC und FFCD 9203; vgl. Bosset et al. N Engl J Med 2006; Gerard et al. J Clin Oncol 2006). In beiden Studien zeigte die Addition von 5-FU /Folinsäure eine Verbesserung der Lokalrezidivrate, allerdings auch eine Steigerung der Toxizität). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens war jedoch durch die Addition von

4 Chemotherapie nicht erreicht worden. Ob die intravenöse Therapie im perioperativen Setting durch orale 5-FU Derivate wie z.b. Capecitabin ersetzt werden, ist Gegenstand von Studien (wie z.b. die AIO/ARO/CGT-Studie 5-FU versus Capecitabin). ad (ii) Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie + kurativer Resektion? Nach der Resektion eines Rektumkarzinoms im Stadium I (ohne Vorbehandlung) ist keine adjuvante Therapie indiziert. Bei Patienten im Stadium II und III, die keine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erhalten haben, soll eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Diese adjuvante Therapie sollte 4-6 Wochen postoperativ eingeleitet werden. Die Strahlentherapie kann zeitgleich mit dem 1. und 2. oder mit dem 3. und 4. Chemotherapiezyklus verabreicht werden. Der Nutzen einer früheren Radiatio konnte in einer bislang nur als Abstrakt publizierten koreanischen Phase-III Studie (frühe versus späte Radiatio) nicht belegt werden (Kim et al. ASCO 2007). Die Chemotherapie sollte mit einer 5-FU Monotherapie durchgeführt werden. Die ursprünglich 1994 von O Connell als überlegen publizierte 5-FU Dauerinfusion während der Radiatio wurde in einer jüngeren Studie (Intergroup Studie) nicht bestätigt. In der INT-0144 war 5-FU (mit Folinsäure/Levamisol kombiniert) der aufwändigeren 5-FU Dauerinfusion nicht unterlegen (Smalley et al. J Clin Oncol 2006). Die Kombination von 5-FU mit Irinotecan war in einer griechischen Studie (die bislang nur als Abstrakt vorliegt) ebenfalls einer 5-FU Monotherapie nicht überlegen (Kalofonos et al. ESMO 2006). Eine weitere Studie (French Intergroup R98) zur adjuvanten Radiochemotherapie mit der Fragstellung Bolus 5-FU versus 5- FU/Irinotecan (n=341 Patienten) hat bislang nur Sicherheitsdaten auf dem diesjährigen ASCO vorgelegt (Piedbois et al. ASCO 2008). Effektivitätsdaten werden für Ende 2008 erwartet. Die Frage nach einer adjuvanten Chemotherapie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie ist komplexer: Nach Empfehlungen der neuen S3-Leitlinie sollte nach neoadjuvanter Radiochemotherapie eine adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei gutem Ansprechen, z.b. bei kompletter Remission) erfolgen. Diese Empfehlung stützt sich im Wesentlichen auf die oben bereits diskutierte EORTC-Studie Sie randomisierte in einer vierarmigen Studie und nach einem 2x2 factorial Design 1. den neoadjuvanten Part,

5 d.h. Langzeitradiatio +/- Chemotherapie und 2. postoperative keine Therapie versus Bolus 5-FU Die postoperative Chemotherapie führte dabei zwar nicht zu einer statistisch signifikanten Überlebensverbesserung. Der Überlebensbenefit betrug jedoch 6 % absolut für das PFS und 4% für das Gesamtüberleben. Kürzlich wurde eine Subgruppenanalyse dieser Studie publiziert (Collette et al. J Clin Oncol 2007). Sie zeigte, dass Patienten, welche ein T-Downsizing zeigten, von der Fortsetzung der 5-FU Therapie profitierten, während Patienten, deren Tumoren als ypt3 oder 4 klassifiziert wurden, von einer Fortsetzung der 5-FU Therapie keinen Benefit haben. Diese Ergebnisse sind Gegenstand von Diskussionen, und einige Autoren vertreten die Ansicht, dass Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit fehlendem Nodalbefall in der pathohistologischen Aufarbeitung keiner weiteren Therapie bedürfen. In der Tat zeigte sich in einer weiteren Analyse die in einem Leserbrief angemahnt worden war (Klautke und Fietkau J Clin Oncol 2008) dass sich der Benefit auf Patienten bezog, die neoadjuvant nicht chemotherapiert worden waren, und dass Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie bei Vorliegen eines pn0 Status von der Fortsetzung der Chemotherapie nicht profitierten (Collette et al. J Clin Oncol 2008). Die Frage ist im Endeffekt mit Subgruppenanalysen nicht beantwortbar, und die S3-Leitlinienkommission hat sich zu der o.g. Empfehlung entschlossen. ad (iii) Wo steht die (neo)adjuvante intensivierte Radiochemotherapie? Die ausgezeichneten Ergebnisse von Patienten, die nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie eine komplette pathologische Remission (pcr) zeigen, haben Studien angeregt, welche die Intensivierung der Radiochemotherapie mit 2-er bzw. 3- er Kombinationen untersuchen. Jüngst wurden Langzeitergebnisse von 566 Patienten publiziert, die eine pcr erreicht hatten (Capirci et al. Int J Radiat Oncol 2008). Bei einem medianen Follow-up von etwa 47 Monaten zeigten diese Patienten 5-Jahre DFS und Gesamtüberlebensraten von 85% bzw. 90%. Das Krankheitsspezifische Überleben lag bei etwa 95%, und bei lediglich 1,6% der Patienten wurden Lokalrezidive beobachtet, Die neoadjuvante Radiochemotherapie mit 2-er Chemotherapie-Kombinationen (z.b. Capecitabin + Oxaliplatin oder Capecitabin + Irinotecan) zeigte in einer Vielzahl von Phase II-Studien pcr-raten in der Grössenordnung von 20-25%. Die Frage, ob sich diese Steigerung der Ansprechraten auch in eine Verbesserung des Langzeitüberlebens übertragen

6 werden, kann freilich erst in den laufenden Studien (z.b. CAO/AIO/ARO-05- Studie 5- FU +/- Oxaliplatin oder PETACC-6 Capecitabin +/- Oxaliplatin) beantwortet werden. Beide genannten Studien setzen die Theapieintensivierung sowohl neoadjuvant als auch in der postoperativen adjuvanten Chemotherapie ein. Die erste Arbeit zu einer 3-er Radiochemotherapie-Kombination (Capecitabin + Oxaliplatin + Irintoecan) wurde wegen zu hoher Toxizität abgebrochen (Lyon R-02-01; vgl. Heudel et al. Clin Coll Radiol 2008). Inteessanter sind sicherlich die Daten zu 3-er Kombination von zwei Zytostatika und einer molekular gezielten Therapie. Die meisten Daten liegen hierzu für Cetuximab- Kombinationen vor. Die bisher publizierten pcr Ergebnisse wenn auch in Phase-II lagen allerdings lediglich in der Grössenordnung von 10% und damit niedriger als die Ergebnisse identischer Regime ohne Cetuximab (vgl. Slide). Dies wirft die Frage nach der Validität der pcr als primären Endpunkt oder Surrogatparameter auf. Auf der anderen Seite kann ein bislang nicht erklärter antagonistischer Effekt der wenn man so will der Radio-Chemo-Immuntherapie diskutiert werden. Hier sind weitere Studien mit translationellem Begleitforschungsprogramm notwendig. Sollen 2-er Kombinationen außerhalb von Studien routinemäßig bereits eingesetzt werden? Hierzu fehlen bislang randomisierte Daten! Im Regelfall sollte die neoadjuvante Radiochemotherapie daher mit 5-FU durchgeführt werden. Ein denkbarer Einsatz einer primären intensivierten Radiochemotherapie ist das synchron metastasierte Rektumkarzinom. Bei irresektablen Fernmetastasen sollte daher primär eine Chemotherapie erfolgen. da die Prognose der Erkrankung im Regelfall durch die Metastasierung bestimmt wird. Sollten jedoch Symptome des Primarius im Rektum zu einer Radiatio zwingen, so sieht die S3-Leitlinienkommission schon jetzt eine intensivierte primäre Radiochemotherapie für sinnvoll an.