Rektumkarzinom Standards und Strategien

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1 Rektumkarzinom Standards und Strategien Ralf Hofheinz Interdisziplinäres Tumorzentrum, Universitätsmedizin Mannheim Universität Heidelberg

2 Qualitätssicherung Niederlande: Rektum-CA hat aufgeholt! Van Gijn et al. EJSO 36 (2010)

3 Schweden 1997 TME senkt Lokalrezidive 25% 10% Radiotherapie auch bei guter Chirurgie Niederlande 2001 Swedish Rectal Cancer Trial NEJM 1997;336:980 Kapiteijn et al NEJM 2001;345: 638

4 Rektumkarzinom Rezidivrisiko nach R0-Resektion (Uniklinik Erlangen) 5J-Rezidiv 5J-ÜL (%) (%) Patienten (n= 776) UICC Stadium I pt1n0 (n=60) pt2n0 (n=145) UICC Stadium II pt3a/bn pt3c N pt3d N pt4 N0(n=20) UICC Stadium III pt1-4 N1(n=183) pt1-4 N2(n=137) T3 a-d Invasionstiefe ins perirektales Fettgewebe: a < 1mm b 1-5mm c 5-15mm d > 15mm Rödel et al. Sem Surg Oncol 2001

5 Mercury Studie T3 Tumor: Korrelation Pathologie und MRI In 273 (92.5%) of the 295 patients, the depth of tumor spread depicted on [...] MR images was within 5 mm of the histopathologic measurement.

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7 Agenda Lokal fortgeschrittenes Rektum-CA was sind perioperative Standards? Focus Lokalrezidiv: Welcher Patient benötigt perioperative Radiatio? Focus Fernmetastasen: Optimierung der perioperativen Chemotherapie? Focus adjuvante Therapie wen behandeln?

8 Adjuvante oder neoadjuvante Radiochemotherapie? CAO/ARO/AIO-94 Studie: Rezidive, Metastasen Postoperative RChT (n=394) Präoperative RChT (n=405) p-wert Metastasen 38% 36% n.s. Rezidive 13% 6% 0,006 Metastasen Rezidive

9 CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Langzeit-Follow-up 134 Monate Weiterhin signifikant weniger Lokalrezidive im neoadjuvanten Arm 002

10 CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Langzeit-Follow-up 134 Monate Weiterhin kein besseres Gesamtüberleben im neoadjuvanten Arm 002

11 CAO/ARO/AIO-94 Langzeitresultate Sauer et al., J Clin Oncol 2012 Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion: Multivariate Cox-Regressions-Analyse bzgl. Lokalrezidiv-Risiko 002

12 EORTC-Studie Präoperative Radiatio versus Radiochemotherapie Randomisation PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA Resektion Resektion Resektion Resektion Schema PreOp-RT = 45 Gy in 5 Wochen 4 x FU/FA 4 x FU/FA Woche 1 und 5: 5 Tage FU/FA: 350/20 mg/m² Bosset, Proc ASCO 2004 und 2005

13 EORTC-Studie Inzidenz Lokalrezidiv und Metastasen RT 17,1% RT-CT 8,7% RT/ adj-ct 9,6% RT-CT / adj CT 7,6% p= 0,002 aber: kein Effekt der Chemotherapie auf Metastasen Bosset, N Engl J Med 2006

14 S Rektumkarzinom Welche Radiotherapie wann? Downstaging gewünscht? Langzeitradiochemotherapie! z.b. bei ct4 Tumoren z.b. Sphinktererhalt fraglich z.b. zirkumferentieller Resektionsrand bedroht Schmiegel et al S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2008

15 5 x 5 Gy oder RChT? Rektumkarzinom (0 12cm) ct3 Nx (MRI oder EUS) Ngan et al., J Clin Oncol 2012 RCT 5-FU ci OP 4 Zyklen Bolus 5-FU versus 5 x5 Gy OP 4 Zyklen Bolus 5-FU Primärer Endpunkt: 3-Jahres-Lokalrezidivrate Power von 80 % um mit Typ I Fehler von 5 % Unterschied zu zeigen ausgehend von 15 % im 5x5 Gy-Arm und von 5 % im RChT Arm 010

16 5 x 5 Gy oder RChT Ergebnisse Ngan et al., J Clin Oncol Jahre Gesamtüberleben 5 x 5 Gy 7,5% 5 x 5 Gy 74% RChT 4,4% RChT 70% HR (RChT:5x5) = 0,75; p=0,66 HR (RChT:5x5) = 1,12; p=0,62 010

17 5 x 5 Gy oder RChT Lokalrezidive Ngan et al., J Clin Oncol x 5 Gy RChT Lokalrezidiv 3y (n=323) Distale Tumoren (n=79) 7,5 % 4,4 % 12,5 % 0 % P = 0,21 010

18 5 x 5 Gy oder RChT Spättoxizität Ngan et al., J Clin Oncol 2012 Grad 3-4 Spättoxizität nach RTOG 5 x 5 Gy: 5,8 % RChT: 8,2% 010

19 5 x 5 Gy oder RChT Conclusio Ngan et al., J Clin Oncol 2012 Kritikpunkte: Geringe Fallzahl (n=326) und bzgl. Lokalrezidive kurzes Follow-up (5,9 Jahre) Lokalrezidive: Numerischer Benefit für RChT (bes. unteres 1/3): Überleben: kein Unterschied Conclusio der Autoren: [ ] the data are consistent with either no difference or an important clinical difference in favor of LC [long course]; it's unlikely that there is an important difference favoring SC [short course]. 000

20 Agenda Lokal fortgeschrittenes Rektum-CA was sind perioperative Standards? Focus Lokalrezidiv: Welcher Patient benötigt perioperative Radiatio? Focus Fernmetastasen: Optimierung der perioperativen Chemotherapie? Focus adjuvante Therapie wen behandeln?

21 Kurzzeit (5x5 Gy) Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie - Übersicht Rektum-CA <15cm ab ano, operabel, keine Filiae Randomisation PRE versus POST 5x5Gy Resektion Pathologie CRM -ive Resektion Pathologie CRM +ive Keine RT RT 45Gy + simult. ChT 5-FU Adjuvante Chemotherapie nach lokalem Standard

22 Short-course Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie Ergebnisse Lokalrezidive Lokalrezidivraten nach 3 Jahren PRE POST HR CRM ive 3,3% 13,8% 0,36 CRM +ive 13,3% 20,7% 0,64 Sebag-Montefiore et al. Lancet 2009

23 Short-course Radiatio oder adjuvante RChT? MRC CR07-Studie Ergebnisse Lokalrezidive & DFS Quirke et al. Lancet 2009

24 12-year Follow-up der Holländischen Rektumstudie Qualitätsgesicherte Chirurgie +/- 5 x 5 Gy Lokalrezidive Überleben Van Gijn et al. Lancet Oncol 2011

25 12-year Follow-up der Holländischen Rektumstudie Subgruppenanalyse des Überlebens CRM negativer Patienten Van Gijn et al. Lancet Oncol 2011

26 Agenda Lokal fortgeschrittenes Rektum-CA was sind perioperative Standards? Focus Lokalrezidiv: Welcher Patient benötigt perioperative Radiatio? Focus Fernmetastasen: Optimierung der perioperativen Chemotherapie? Focus adjuvante Therapie wen behandeln?

27 Rektumkarzinom Strategien zur Optimierung perioperativer Therapie & Verbesserung des Überlebens Strategie (i) Intensivierung / Optimierung perioperativer Therapie Strategie (ii) Optimierung der completeness of chemotherapy Strategie (iii) Deeskalation der Therapie Verzicht auf einzelne Modalitäten ohne Überleben zu kompromittieren?

28 Cape versus 5-FU Studiendesign Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 Rektumkarzinom (0 16cm) T3/4 Nx oder Tx N+ Start in 2002 als adjuvante Studie Primärer Endpunkt: Non-inferiority 5-Jahresüberleben Ausgehend von 57,5% 5-JÜR im Standardarm mit Non-inferiority margin 12,5% Follow-up von 48 Monaten, 5% Typ I Fehler und 80% Power n= 372 Patienten 003

29 Cape versus 5-FU Studiendesign Hofheinz et al., Lancet Oncol

30 Rektumkarzinom Capecitabin vs 5-FU in der perioperativen Therapie: Disease-related events Localization of recurrence and death, n (%) Capecitabine n = FU n = 195 p-value ² test Local recurrence 12 (6.1) 14 (7.2) p = Distant metastases 37 (18.8) 54 (27.7) p = Deaths 38 (19.3) 55 (28.2) p = Disease related 26 (13.2) 37 (19.0) Other causes 12 (6.1) 15 (7.7) Unknown 0 3 (1.5) Hofheinz et al. Lancet Oncol 2012

31 Cape versus 5-FU Ergebnisse Hofheinz et al., Lancet Oncol Jahres-Überleben Cape 76% 5-FU 67% 3-Jahres-DFS Cape 75% 5-FU 67% 003

32 Cape versus 5-FU Ergebnisse Hofheinz et al., Lancet Oncol 2012 Forest-plot Analyse bzgl. Subgruppen Capecitabin in allen relevanten Subgruppen nicht-unterlegen 003

33 Cape +/- Oxaliplatin Studiendesign Gerard et al., J Clin Oncol 2012 Rektumkarzinom (tastbar) T3/4 Nx ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 (n=598) 005

34 Cape +/- Oxaliplatin Ergebnisse Gerard et al., J Clin Oncol Jahres-Lokalrezidivraten 3-Jahres DFS Cap 45 6,1% Cap45 67,9% CapOx 50 4,4% (n.s.) CapOx 50 72,7% (n.s.) 005

35 5-FU +/- Oxaliplatin Studiendesign Rödel et al., Lancet Oncol 2012 Rektumkarzinom (0 12cm) T3/4 Nx oder Tx N+ CAO/ARO/AIO-04 (n=1.236) 008

36 5-FU +/- Oxaliplatin Erste Daten Rödel et al., Lancet Oncol 2012 Oxaliplatin ja oder nein? 5-FU 5-FU + Oxaliplatin p-wert Tox. Grade 3-4 (%) n.s. RT volle Dosis (%) n.s. Chemo volle Dosis (%) n.s. Sphinktererhalt (%) n.s. RO Resektion n.s. LK untersucht (Range) 15 (0-81) 14 (0-79) n.s ypn0 (%) n.s pcr (%) 12,8 16,5 0,045 TME mesorectal plane (%) n.s 008

37 5-FU/Cape +/- Oxaliplatin Studien im Vergleich Aschele STAR-01 Gerard ACCORD Roh NSABP R04 Rödel CAO/ARO/AIO 04 N Endpunkt OS pcr Lokalrezidiv DFS Prä-Op Chemo 5-Fu ci +/- Oxa Cape +/- Oxa 5-Fu ci +/- Oxa Cape +/- Oxa 5-Fu ci +/- Oxa Oxaliplatin Ziel 360 mg/m² 250 mg/m² 250 mg/m² 200 mg/m² Compliance Oxali 66 % erhielten alle 6 Zyklen Dosismodifi-kation bei 59% Nicht berichtet 85% full dose vs 80% 5-FU Compliance RT 97 % vs 90 % 100 % vs 87 % Nicht berichtet 95 % vs 94 % Tox Grade 3-4 ca. x 3 mit Oxali ca. x 3 mit Oxali ca. x 2 mit Oxali 23 % vs 22 % pcr Raten 16 vs 16 % (n.s.) 19 vs 14 % (n.s.) 20,9 vs 19,1 % (n.s.) 16,5 vs 12,8 % (sign.)

38 RChT +/- Cetuximab Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 MRI- high risk Rektumkarzinom ct3/4 oder EMVI (n=163) 4 Zyklen XelOx RCT Cape OP weekly Cetuximab versus 4 Zyklen XelOx RCT Cape OP 009

39 RChT +/- Cetuximab Ergebnisse Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 Prim. Endpunkt CR Rate 9 vs 11% (n.s.) (pcr + ccr falls keine OP) 009

40 RChT +/- Cetuximab Ergebnisse KRAS WT Progression-free & Overall survival Dewdeney et al., J Clin Oncol 2012 Progression-free survival Gesamtüberleben HR 0,65 (95%-KI, 0,3 2,16) HR 0,27 (95% KI, 0,07 0,99) p=0,363 p=0,

41 Rektumkarzinom Strategien zur Optimierung perioperativer Therapie & Verbesserung des Überlebens Strategie (i) Intensivierung / Optimierung perioperativer Therapie Strategie (ii) Optimierung der completeness of chemotherapy Strategie (iii) Deeskalation der Therapie Verzicht auf einzelne Modalitäten ohne Überleben zu kompromittieren?

42 Rektumkarzinom Postoperative Chemotherapie wird zu wenig verabreicht Hofheinz et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3504)

43 Rektumkarzinom Induktionstherapie Chemotherapy first Oxaliplatin Capecitabin OP Radiotherapie 50,4 Gy R OP Radiotherapie 50,4 Gy Primärer Endpunkt: pcr Rate Fernandez Martos et al. J Clin Oncol 2010

44 Rektumkarzinom: Induktionstherapie Ergebnisse Postoperative Therapie (n = 52) Induktionstherapie (n = 56) Completion of study tretment 54 % 91 % < Postoperative Therapie (n = 52) Induktionstherapie (n = 56) pcr Rate 13 % 14 % n.s R0-Resektion 87 % 86 % n.s. Chirurgische Komplikationen 46 % 51 % n.s. Fernandez Martos et al. J Clin Oncol 2010

45 Rektumkarzinom Strategien zur Optimierung perioperativer Therapie & Verbesserung des Überlebens Strategie (i) Intensivierung / Optimierung perioperativer Therapie Strategie (ii) Optimierung der completeness of chemotherapy Strategie (iii) Deeskalation der Therapie Verzicht auf einzelne Modalitäten ohne Überleben zu kompromittieren?

46 Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Patienten mit pcr exzellente Prognose Brasilianische Arbeitsgruppe um Habr-Gamma berichtet seit langem über Wait-and-See Policy mit guten Daten Erste Publikation zu einer solchen Strategie aus europäischem Kulturraum 012

47 Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Maastricht University Medical Center: n = 192 Rektum-CA ct3-4 RChT (5-FU & 50 Gy) 6 Wochen n=21 (11%) yct0n0 (MRI, EUS) 20/21 krankheitsfrei nach 25 Monaten 012

48 Wait-and-See Policy bei ccr Maas et al., J Clin Oncol 2011 Funktionelle Ergebnisse (MSKCC bowel function questionnaire & Wexner score) * = signifikant pcr: Bei pcr reseziert Wait & see 012

49 Rektumkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie bei T3-Tumoren 4 x FOLFOX-Bevacizumab 2 x FOLFOX OP Lokales Staging --- Falls PD RChT oder Operation Primärer Endpunkt: R0-Resektionsrate --- n = 31 Patienten Schrag et al. ASCO GI 2010

50 Rektumkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie bei T3-Tumoren Patienten (n = 27) R0-Resektionen (primärer Endpunkt) n = 27 (100%) pcr 7 / 27 (26%) 30-Tagesmortalität unkwown reason 1 / 27 Follow-up alive and disease-free 25 / 27 Schrag et al. ASCO GI 2010

51 Wer benötigt eine präoperative Radiatio? Konzepte in Diskussion Studien für High risk Patientengruppe Oxaliplatin 5-FU / FA OP Radiotherapie 50,4 Gy R Strata OP MRT Stratifikation CRM? T3 Invasion > 5 mm? Studien für Low risk Patientengruppe Verzicht auf Radiatio? (... auf Chemo?) Organerhalt? Etc.

52 Agenda Lokal fortgeschrittenes Rektum-CA was sind perioperative Standards? Focus Lokalrezidiv: Welcher Patient benötigt perioperative Radiatio? Focus Fernmetastasen: Optimierung der perioperativen Chemotherapie? Focus adjuvante Therapie wen behandeln?

53 Rektumkarzinom Was tun postoperativ Bujko et al. Ann Oncol 2010 Studie n Chemo Benefit DFS EORTC Quasar 2007 Cionini 2001 Li Bolus 5-FU + 6 % (p=0.13) Benefit OS + 4 % (p=0.12) 948 Bolus 5-FU n.a. + 4 % (p=0.05) 635 Bolus 5-FU n.a. + 4 % (n.s.) 423 Bolus 5-FU n.a % (p-wert?) Kommentar Rekrutierung Subgruppe neoadjuvante Radiatio [n=203]: HR für Tod (0.44 [n.s.] HR für Rezidiv 0.55 [n.s] Interimanalyse Keine Vollpublikation Artikel Chinesisch Rekrutierung Arme mit dtl. Imbalance bzgl. Frage n=223

54 PreOp-RT PreOp-RT+ 2 x FU/FA Randomisation PreOp-RT EORTC-Studie Präoperative Radiatio versus Radiochemotherapie PreOp-RT+ 2 x FU/FA EORTC-Studie Überleben und adjuvante Chemotherapie Resektion Resektion Resektion Resektion Schema PreOp-RT = 45 Gy in 5 Wochen 4 x FU/FA 4 x FU/FA Woche 1 und 5: 5 Tage FU/FA: 350/20 mg/m² Bosset, Proc ASCO 2004 und 2005 Überleben & adjuvante Chemotherapie Bosset, N Engl J Med 2006

55 Schmoll HJ et al ESMO consensus Ann Oncol 2012

56 Schmoll HJ et al ESMO consensus Ann Oncol 2012

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59 Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom (ct3-4 jedes N) Standard 5x5 Gy oder Chemoradiotherapie mit 5-FU oder Cape Prospektive Studien müssen zeigen, bei welcher Gruppe Verzicht möglich (MRT?) Keine Evidenz für Oxaliplatin perioperativ (max. 5% mehr pcr) Wen adjuvant behandeln und wie? Standard: 5-FU / Cape